治療轉(zhuǎn)移性腎癌的靶向藥物對甲狀腺功能的影響及超聲對甲狀腺形態(tài)和功能的檢測價值

劉琛，曹嚴嚴，陳宇

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院超聲科，北京1000210

腎癌是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一。靶向治療目前是轉(zhuǎn)移性腎癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）的主要治療方法，該方法利用腎癌組織與正常組織在某些基因、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等分子生物學上的差異，通過靶向藥物作用于特定的靶點、信號通路，抑制腫瘤細胞的生長和增殖，進而發(fā)揮抗腫瘤作用，在治療過程中會出現(xiàn)一系列并發(fā)癥，其中甲狀腺功能減退是常見并發(fā)癥。本文圍繞治療mRCC的靶向藥物的作用機制、靶向藥物對甲狀腺功能的影響、超聲對甲狀腺形態(tài)和功能的檢測價值作一綜述。

1 腎癌發(fā)生的分子機制

研究表明，導(dǎo)致遺傳性腎癌的根本原因是Von Hippel-Lindau（VHL）基因失活，包括突變、甲基化及雜合性丟失[1]。VHL基因表達腫瘤抑制蛋白VHL（Von Hippel-Lindau tumor suppressor protein，pVHL），調(diào)節(jié)生長因子的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，在正常氧條件下參與缺氧誘導(dǎo)因子亞單位（hypoxia-inducible factor α，HIFα）的降解。當VHL基因失活，HIFα降解減少時，其下游基因過表達，同時激活磷脂酰肌醇 3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，MTOR）信號通路[2]，生成大量的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-α（transforming growth factor-α，TGF-α）等，促進腫瘤血管生成及腫瘤細胞增殖[3]。

研究發(fā)現(xiàn)，小分子單鏈RNA——微小RNA（microRNA，miRNA）在各種疾病中的表達不同[4-5]。研究發(fā)現(xiàn)，mRCC患者中可檢測到明顯高表達的miRNA-942，其可激活miRNA-942/基質(zhì)金屬蛋白酶9/VEGF軸活性，產(chǎn)生拮抗酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的作用[6-8]。

2 治療mRCC的靶向藥物分類及作用機制

2.1 TKI類藥物

2.1.1 舒尼替尼（Sunitinib） 主要作用靶點是血管內(nèi)皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（platele derived growth factor receptor，PDGFR）、FLT3、C-Kit等[9]。自2007年起，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）腎癌診療指南就以Ⅰ類證據(jù)推薦Sunitinib作為轉(zhuǎn)移性腎透明細胞癌的一線治療藥物。

2.1.2 索拉非尼（Sorafenib） 其與Sunitinib相似，也是一種多靶點的TKI，不僅能夠抑制與腫瘤血管生成相關(guān)的VEGFR2、VEGFR3、PDGFR、FLT3、C-Kit等多種受體的酪氨酸激酶活性，還能夠通過阻斷因Ras基因突變所激活的RAF/MEK/ERK信號通路，從而直接抑制腫瘤細胞的增殖[10]。NCCN推薦其作為mRCC的二線治療藥物。

2.1.3 帕唑帕尼（Pazopanib）Pazopanib是一種口服的多靶點TKI，主要抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRA、PDGFRB和C-Kit[11-12]。2009年10月美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）正式批準Pazopanib成為mRCC的一線治療藥物。

2.1.4 阿西替尼（Axitinib）Axitinib是強效的高選擇性TKI，具有較強的VEGF通路抑制作用。其作用機制是阻斷VEGFR介導(dǎo)的內(nèi)皮細胞在細胞外基質(zhì)蛋白上的黏附和遷移，并誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡。同時其在VEGFR有效的濃度下，可以快速抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶、AKT和ERK1/2的磷酸化[13]。2012年美國FDA批準其作為mRCC的二線治療藥物。

2.2 MTOR抑制劑類藥物

PI3K/AKT/MTOR信號通路的作用主要是維持細胞增殖活化，使MTOR磷酸化并激活p70S6激酶，促使缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor，HIF）等特定蛋白質(zhì)的翻譯，MTOR抑制劑首先與FK506結(jié)合蛋白形成復(fù)合物，然后與MTOR結(jié)合后抑制其活化，使細胞周期停滯在G1期，從而阻止腫瘤細胞的異常增殖[12]。NCCN以Ⅰ類證據(jù)推薦依維莫司（Everolimus）作為mRCC的標準二線治療藥物。

2.3 VEGF抑制劑

貝伐珠單抗（Bevacizumab）是一種重組人源化IgG1型VEGFR單克隆抗體，通過與VEGFR結(jié)合，抑制VEGF的生物學活性，減少腫瘤新生血管形成，進而抑制腫瘤生長[11,13-14]。美國FDA批準Bevacizumab聯(lián)合干擾素-α（interferon-α，IFN-α）作為mRCC的一線治療方案。

3 治療mRCC的靶向藥物對甲狀腺形態(tài)及功能的影響

正常甲狀腺濾泡細胞表達VEGF和VEGFR相關(guān)的mRNA，調(diào)控腺體內(nèi)血管生成[14]。例如，在Graves病患者中可以檢測到VEGF mRNA水平明顯增加[15]。

Bogazzi等[16]研究表明，在上述靶向藥物的用藥過程中，影響甲狀腺功能的主要是以Sunitinib為主的TKI，36%～71%的患者在使用TKI的過程中會不同程度地出現(xiàn)甲狀腺功能減退及腺體體積萎縮。甲狀腺功能減退的發(fā)生機制目前尚存爭議，有學者認為，甲狀腺功能減退的早期階段首先表現(xiàn)為一過性甲狀腺功能亢進，進而發(fā)展為甲狀腺功能減退，其一過性甲狀腺功能亢進主要是由于藥物原因造成的甲狀腺濾泡細胞損傷并釋放有功能的甲狀腺素入血導(dǎo)致的，其機制與破壞性甲狀腺炎（destructive thyroiditis）類似，早期甲狀腺功能在停藥之后有可能恢復(fù)正常，但隨著用藥時間的延長，治療mRCC的靶向藥物在拮抗VEGFR的同時，也進一步破壞了甲狀腺內(nèi)毛細血管網(wǎng)的完整性，甲狀腺會出現(xiàn)不同程度的缺血、壞死，進而導(dǎo)致甲狀腺功能減退、腺體萎縮[17-19]。研究認為，服用治療mRCC靶向藥物的患者發(fā)生甲狀腺功能減退的時間在服藥后的1～5個月[19-22]。

4 超聲對甲狀腺和功能的檢測價值

4.1 功能正常甲狀腺的超聲圖像特征

正常甲狀腺包膜為一薄而規(guī)則的高回聲帶，實質(zhì)為分布均勻的細而密集的中等回聲。彩色多普勒血流成像（color Doppler flow imaging，CDFI）特征為腺體內(nèi)彌漫性分布較為豐富的點狀、條狀血流信號。甲狀腺上動脈（superior thyroid artery，STA）正常流速的收縮期峰值血流速度（peak systolic velocity，PSV）為30～50 cm/s[23]。

4.2 功能異常甲狀腺的超聲圖像特征

根據(jù)甲狀腺功能的異常情況，可分為甲狀腺功能亢進和甲狀腺功能減退。甲狀腺功能亢進的病因以Grave病最為常見[23-25]，二維超聲表現(xiàn)為甲狀腺呈對稱性、均勻性腫大，未經(jīng)治療者腺體回聲明顯減低不均，反復(fù)發(fā)作、病程較長者腺體呈等或略強回聲，但腺體內(nèi)不見細線樣強回聲，腺體彈性好[23,26]。CDFI特征：整個腺體內(nèi)布滿搏動性的彩色血流信號，密集如一片火的海洋，即“火海征”，STA-PSV明顯升高，往往大于100 cm/s[26]。橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）是引起碘充足地區(qū)甲狀腺功能減退最常見的病因[27]，二維超聲圖像顯示甲狀腺側(cè)葉前后徑及峽部增大，HT合并亞臨床甲狀腺功能減退的超聲聲像圖以彌漫網(wǎng)格型密集分布為主，腺體后方可見花邊樣分葉，HT合并臨床型甲狀腺功能減退以甲狀腺彌漫回聲減低、間有細線狀高回聲為主，后期整個甲狀腺形態(tài)萎縮[27]。HT的CDFI特征：均不同程度地較正常甲狀腺豐富，但不能反映甲狀腺功能的改變，在HT病程后期，血流信號明顯減少可提示疾病的發(fā)展程度[27]。Schulz等[20]認為，未經(jīng)治療的HT患者的甲狀腺腺體血流一般是增加的，主要是由于腺泡破壞、腺體增生及血管新生引起，而長期慢性病變使間質(zhì)彌漫性纖維化，血管部分被破壞，超聲表現(xiàn)為輕微增加的血流信號。HT患者的STA-PSV介于甲狀腺功能亢進患者及甲狀腺功能正常人群之間，至疾病后期，大部分甲狀腺組織纖維化更加嚴重，腺體內(nèi)血流信號逐漸減少，PSV值亦呈下降趨勢[21,27]。

4.3 使用治療mRCC靶向藥物患者的甲狀腺超聲圖像特征

使用治療mRCC靶向藥物的患者甲狀腺二維超聲圖像表現(xiàn)為腺體隨著用藥時間的增加而逐漸萎縮，部分患者在停藥之后腺體體積恢復(fù)正常[28-29]。CDFI特征：由于靶向藥物拮抗VEGFR，引起甲狀腺內(nèi)血管網(wǎng)破壞，甲狀腺內(nèi)血流信號稀疏。STAPSV在用藥早期明顯下降，停藥之后回升甚至超過用藥之前的STA-PSV，但甲狀腺腺體被嚴重破壞后，STA-PSV則停留在較低水平[30-31]。

Makita等[18]研究指出，服用Sunitinib的患者在服藥期間甲狀腺體積萎縮，腺體內(nèi)血流信號明顯減少，STA-PSV為8.4 cm/s，此時血清學檢查促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）為 16.9 μU/ml，甲狀腺功能減退。停藥之后，甲狀腺體積恢復(fù)，腺體內(nèi)血流信號增加，此時STA-PSV為44.2 cm/s，再次進行血清學檢查TSH為0.26 μU/ml，甲狀腺形態(tài)和功能已恢復(fù)正常。

5 小結(jié)及展望

在mRCC的靶向治療過程中，治療mRCC的靶向藥物對患者甲狀腺功能和形態(tài)的影響已經(jīng)受到越來越多學者的重視。采用CDFI測量甲狀腺STA-PSV，觀察服用治療mRCC靶向藥物患者的甲狀腺STA-PSV在服藥期和停藥期的變化，記錄甲狀腺體積的變化及甲狀腺腺體內(nèi)血流信號的分布，了解患者的甲狀腺形態(tài)學及功能學變化，可以為臨床治療提供更多信息。