復(fù)發(fā)難治性小細(xì)胞肺癌的藥物治療進(jìn)展△

康巖，李薇

首都醫(yī)科大學(xué)良鄉(xiāng)教學(xué)醫(yī)院/北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 102400

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占所有類型肺癌的10%～15%，與吸煙關(guān)系密切，目前認(rèn)為其來源于肺上皮的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞[1]。SCLC惡性程度極高，60%～70%的患者確診時(shí)即為廣泛期，中位生存時(shí)間僅為9～10個(gè)月，2年生存率＜10%[2]。雖然SCLC患者對(duì)于放化療敏感，但大多數(shù)患者仍會(huì)復(fù)發(fā)進(jìn)展。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南根據(jù)SCLC化療結(jié)束至復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔是否超過90天，將患者分為化療耐藥和化療敏感兩類，前者再治療的有效率＜10%，后者約為25%[3]。NCCN指南推薦化療結(jié)束至復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間＞6個(gè)月的SCLC患者可采用原方案化療，但針對(duì)間隔時(shí)間≤6個(gè)月的復(fù)發(fā)難治性SCLC，近年來仍無標(biāo)準(zhǔn)方案。本文通過回顧SCLC藥物治療的相關(guān)文獻(xiàn)，針對(duì)復(fù)發(fā)難治性SCLC的藥物治療進(jìn)展進(jìn)行分析和探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 細(xì)胞毒性藥物

近年來對(duì)于復(fù)發(fā)難治性SCLC的化學(xué)藥物治療乏善可陳，NCCN指南基于多項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)推薦多種單藥方案以及部分多藥聯(lián)合方案。而目前研究熱點(diǎn)多集中于拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑和一種新型的海洋生物提取物L(fēng)urbinectedin（PM01183）。

1.1 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑

拓?fù)涮婵凳峭負(fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的抑制劑，可通過誘導(dǎo)DNA單鏈可逆性斷裂，殺傷細(xì)胞周期S期的腫瘤細(xì)胞。O'Brien等[4]研究探討了復(fù)發(fā)SCLC患者口服拓?fù)涮婵岛徒邮茏罴阎С种委熀蟮呐R床獲益，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受口服拓?fù)涮婵祷颊叩闹形簧鏁r(shí)間為25.9周，長于接受最佳支持治療患者的13.9周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而且接受口服拓?fù)涮婵祷颊叩纳钯|(zhì)量更好，癥狀惡化更緩慢。

氨柔比星是一種嵌入型拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑，可導(dǎo)致DNA斷裂，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。Jotte等[5]的Ⅱ期臨床試驗(yàn)應(yīng)用氨柔比星或拓?fù)涮婵奠o脈滴注作為SCLC的二線化療方案。治療方法：氨柔比星40 mg/（m2·d），靜脈滴注5 min，第1～3天，21天為1個(gè)周期；拓?fù)涮婵?.5 mg/（m2·d），靜脈滴注30 min，第1～5天，21天為1個(gè)周期。主要研究終點(diǎn)為總有效率，接受氨柔比星治療的患者總有效率為44%，高于接受拓?fù)涮婵抵委熁颊叩?5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.021）；接受氨柔比星治療的患者中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）分別為4.5個(gè)月和9.2個(gè)月，接受拓?fù)涮婵抵委煹幕颊咧形籔FS和OS分別為3.3個(gè)月和7.6個(gè)月，而且接受氨柔比星治療的患者不良反應(yīng)輕于接受拓?fù)涮婵抵委煹幕颊?。von Pawel等[6]的Ⅲ期臨床試驗(yàn)共納入了637例SCLC患者，按照2∶1分為氨柔比星組和拓?fù)涮婵到M。主要研究終點(diǎn)為OS，氨柔比星組和拓?fù)涮婵到M患者的中位OS分別為7.5個(gè)月和7.8個(gè)月（HR=0.880，P=0.17）；次要研究終點(diǎn)為PFS，氨柔比星組和拓?fù)涮婵到M患者的中位PFS分別為4.1個(gè)月和3.5個(gè)月（HR=0.802，P=0.018）。氨柔比星組和拓?fù)涮婵到M患者的總緩解率分別為31.1%和16.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），氨柔比星組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率低于拓?fù)涮婵到M，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。亞組分析結(jié)果顯示，氨柔比星組和拓?fù)涮婵到M化療耐藥患者的中位OS分別為6.2個(gè)月和5.7個(gè)月（HR=0.77，P=0.047）。

雖然氨柔比星的療效可能優(yōu)于拓?fù)涮婵?，但其?yīng)用仍有很多爭議，且日本患者可能更加獲益，因此該藥僅在日本獲批。Horita等[7]對(duì)拓?fù)涮婵抵委煆?fù)發(fā)SCLC患者的臨床研究進(jìn)行薈萃分析，共入組14個(gè)臨床試驗(yàn)的1347例患者，其6個(gè)月、12個(gè)月生存率分別為37%（95%CI：28%～46%）和9%（95%CI：5%～13%）。該作者再次針對(duì)氨柔比星進(jìn)行了薈萃分析，共入組9個(gè)臨床試驗(yàn)的803例患者，其6個(gè)月、12個(gè)月生存率分別為69%（95%CI：61%～78%）和36%（95%CI：28%～44%）；間接認(rèn)為氨柔比星可使日本和歐美人群獲益[8]。Luo等[9]研究納入了6個(gè)臨床試驗(yàn)中1369例復(fù)發(fā)難治性SCLC患者，比較了拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵?、氨柔比星、依托泊苷等單藥二線方案的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氨柔比星無論在有效率還是藥物毒性方面均優(yōu)于拓?fù)涮婵?，而其他單藥方案并不?yōu)于拓?fù)涮婵怠?/p>

1.2 RNA聚合酶抑制劑

Lurbinectedin能夠選擇性地抑制反式激活的RNA聚合酶Ⅱ媒介的轉(zhuǎn)錄過程。它對(duì)RNA聚合酶Ⅰ和線粒體RNA聚合酶的活性無影響，也不影響mRNA的正常轉(zhuǎn)錄過程。SCLC細(xì)胞可能依靠高速運(yùn)轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)錄過程支持其增殖，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中該藥可抑制腫瘤生長。Calvo等[10]在Ⅰ期臨床研究中應(yīng)用多柔比星聯(lián)合Lurbinectedin的3周方案治療27例復(fù)發(fā)SCLC患者，其中12例患者為敏感復(fù)發(fā)，15例患者為耐藥復(fù)發(fā)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，完全緩解患者2例，部分緩解患者13例。作為二線方案治療時(shí)，敏感復(fù)發(fā)患者的有效率為91.7%，中位PFS達(dá)到5.8個(gè)月；耐藥復(fù)發(fā)患者的有效率為33.3%，中位PFS為3.5個(gè)月；作為三線方案治療時(shí)，均為耐藥復(fù)發(fā)患者，有效率為20.0%，中位PFS為1.2個(gè)月。而在推薦劑量4.0 mg/m2的情況下，主要的不良反應(yīng)為可控可逆的血液學(xué)毒性、乏力以及消化道反應(yīng)等。目前，一項(xiàng)隨機(jī)、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)ATLANTIS正在進(jìn)行中，其目的是評(píng)價(jià)Lurbinectedin聯(lián)合多柔比星和環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿（CAV）方案或拓?fù)涮婵捣桨付€治療SCLC患者的OS、PFS和客觀緩解率（objective response rate，ORR）[11]。因此，隨著新型化療藥物以及免疫藥物的涌現(xiàn)，新的聯(lián)合方式可能會(huì)改善SCLC的治療現(xiàn)狀。

1.3 單藥或者聯(lián)合化療

目前復(fù)發(fā)難治性SCLC的二線以上化療，臨床以單藥治療為主。關(guān)于患者是否能夠耐受更強(qiáng)的聯(lián)合化療，以及聯(lián)合或者單藥化療的療效是否存在差異，也有臨床試驗(yàn)進(jìn)行了探討。法國的GFPC 0501臨床試驗(yàn)比較了口服環(huán)己亞硝脲+環(huán)磷酰胺+依托泊苷方案和CAV方案二線治療SCLC的臨床療效，主要研究終點(diǎn)是OS，次要終點(diǎn)是PFS、緩解率（response rate，RR）和不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，接受環(huán)己亞硝脲+環(huán)磷酰胺+依托泊苷方案治療的患者中位OS和PFS分別為6.1個(gè)月和3.0個(gè)月，接受CAV方案治療的患者中位OS和PFS分別為5.8個(gè)月和3.1個(gè)月。兩種方案的有效率分別為61.6%和45.5%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。因此該試驗(yàn)認(rèn)為兩種方案皆可作為復(fù)發(fā)難治性SCLC的二線方案[12]。日本的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究比較了順鉑/依托泊苷/伊立替康聯(lián)合化療（聯(lián)合化療組）和拓?fù)涮婵祮嗡幓煟▎嗡幓熃M）二線治療SCLC的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合化療組和單藥化療組患者的中位OS分別為18.2個(gè)月和12.5個(gè)月（HR=0.67，90%CI：0.51～0.88，P=0.0079）。聯(lián)合化療組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率雖然高，但僅有1例患者為治療相關(guān)死亡，而單純化療組中有2例患者為治療相關(guān)死亡[13]。一項(xiàng)將紫杉醇聯(lián)合吉西他濱作為二線方案的Ⅱ期臨床試驗(yàn)共入組33例SCLC患者，其中16例患者為難治性SCLC患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，總有效率為30.3%，其中化療敏感患者的有效率為29.4%，難治性患者的有效為31.3%；中位OS為31周，1年生存率為30.3%；不良反應(yīng)均可耐受及可控，4級(jí)粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為18.2%，3級(jí)血小板減少的發(fā)生率為24.3%，3級(jí)感覺異常的發(fā)生率為6.1%，3級(jí)貧血的發(fā)生率為3%[14]。基于上述試驗(yàn)，選擇合適的患者接受聯(lián)合化療可能能夠提高SCLC患者治療的有效率和生存時(shí)間。

2 靶向藥物治療

靶向治療在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中已經(jīng)得到了廣泛應(yīng)用，如針對(duì)表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）的靶向藥物紛紛問世，可以顯著改善NSCLC患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。但EGFR在SCLC患者中的表達(dá)水平較低甚至不表達(dá)，而其他靶向藥物，如抗血管生成藥物中的貝伐珠單抗、西地尼布、阿柏西普，組蛋白脫乙酰酶抑制劑帕比司他，以及胰島素樣生長因子受體Cixutumumab等，在針對(duì)SCLC患者治療的臨床試驗(yàn)中均未達(dá)到主要研究終點(diǎn)[15-20]。但隨著腫瘤分子生物學(xué)機(jī)制研究的不斷深入以及用藥模式的探索，靶向藥物治療在SCLC中的應(yīng)用現(xiàn)狀可能改善。

2.1 酪氨酸激酶受體拮抗劑

舒尼替尼（Sunitinib）是一種多靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶受體拮抗劑，可抑制血小板衍生因子受 體 α（platelet-derived growth factor receptor α，PDGFRα）、血小板衍生因子受體β（platelet-derived growth factor receptor β，PDGFRβ）、血管內(nèi)皮生長因子受體1（vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR1）、血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）、血管內(nèi)皮生長因子受體3（vascular endothelial growth factor receptor 3，VEGFR3）、干細(xì)胞因子受體等的表達(dá)。Schneider等[21]開展的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)探討了廣泛期小細(xì)胞肺癌（extensive-stage small cell lung cancer，ES-SCLC）維持治療的有效性和安全性，具體方案為依托泊苷聯(lián)合鉑類化療后舒尼替尼50 mg/d維持治療，連續(xù)口服4周，休息2周，直至進(jìn)展或不能耐受毒性后停藥。該試驗(yàn)因停藥過多未能達(dá)到PFS而提前終止。因此研究者認(rèn)為其藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高，不能耐受維持治療。Spigel等[22]進(jìn)行的Ⅱ期單臂試驗(yàn)應(yīng)用舒尼替尼25 mg/d作為ES-SCLC患者一線化療后的維持治療，入組34例患者，均無腦轉(zhuǎn)移，1年生存率為54%，中位進(jìn)展時(shí)間為7.6個(gè)月，ORR為59%，20%的患者疾病穩(wěn)定。該研究認(rèn)為舒尼替尼可能成為SCLC患者化療后的維持治療藥物。上述臨床試驗(yàn)納入的均為化療后評(píng)估有效或穩(wěn)定的ES-SCLC患者。Han等[23]開展的Ⅱ期臨床試驗(yàn)探討了復(fù)發(fā)難治性SCLC患者接受舒尼替尼治療的有效性，24例患者接受了舒尼替尼治療，總有效率為9%，中位PFS和OS分別為1.4個(gè)月和5.6個(gè)月，63%和29%的患者發(fā)生3～4級(jí)血小板減少和乏力。該研究認(rèn)為舒尼替尼的有效率較低，不良反應(yīng)較大，不適合復(fù)發(fā)難治性SCLC患者的治療。因此舒尼替尼作為復(fù)發(fā)難治性SCLC患者的潛在治療藥物，仍需要探索合適的治療劑量或應(yīng)用方案。

2.2 Aurora激酶抑制劑

MYC基因是一種癌基因，在人類SCLC中具有較高頻率的擴(kuò)增。Mollaoglu等[24]通過建立SCLC小鼠模型，發(fā)現(xiàn)抑癌基因Rb1和TP53的缺失可導(dǎo)致MYC基因擴(kuò)增，從而造成小鼠形成類似于人類SCLC的侵襲性強(qiáng)、轉(zhuǎn)移率高的肺腫瘤，且對(duì)化療敏感，但極易復(fù)發(fā)。進(jìn)行靶向藥物篩查后發(fā)現(xiàn)，Aurora激酶抑制劑Alisertib聯(lián)合化療可以有效抑制腫瘤生長，提高動(dòng)物生存率。Melichar等[25]開展了一項(xiàng)多中心五臂Ⅱ期臨床研究，應(yīng)用Aurora激酶抑制劑Alisertib治療耐藥或復(fù)發(fā)的乳腺癌、SCLC、NSCLC、頭頸部鱗癌以及胃食管結(jié)合部腺癌，其中48例SCLC患者，總有效率和疾病控制率分別為21%和45%，但治療進(jìn)展時(shí)間僅為2.6個(gè)月。雖然有效率較高，但未能轉(zhuǎn)化成PFS獲益。鑒于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中Alisertib與化療聯(lián)合的抗腫瘤作用更強(qiáng)，一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)應(yīng)用Alisertib聯(lián)合紫杉醇周療（聯(lián)合組）和紫杉醇單藥周療（單藥組）治療復(fù)發(fā)SCLC，結(jié)果顯示，聯(lián)合組和單藥組患者的中位PFS分別為3.3個(gè)月和 2.2個(gè)月（HR=0.71，P=0.038），兩組患者的OS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但聯(lián)合組患者有獲益趨勢(shì)[26]。因此，期待更多以MYC基因?yàn)闈撛诎谢虻南嚓P(guān)藥物的研究。

2.3 抗體偶聯(lián)藥物

Delta樣配體 3（delta-like ligand 3，DLL3）廣泛表達(dá)于多種腫瘤干細(xì)胞表面，而正常細(xì)胞中無表達(dá)，約80%的SCLC中表達(dá)DLL3蛋白[27-28]。Saunders等[28]在體外實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物模型中證實(shí)應(yīng)用抗DLL3蛋白抗體和抗生素Pyrrolobenzodiazepines的抗體偶聯(lián)藥物SC16LD6.5可以抑制腫瘤生長和復(fù)發(fā)。Rova-T是抗DLL3蛋白抗體Rovalpituzumab與細(xì)胞毒素Tesirine的偶聯(lián)藥物。Rudin等[27]開展的Ⅰ期臨床研究評(píng)估了既往接受化療的SCLC患者應(yīng)用Rova-T的安全性和有效性，該研究共納入74例SCLC患者。結(jié)果提示Rova-T最大耐受劑量為0.4 mg/kg（每3周用藥1次），推薦劑量為0.3 mg/kg（每6周用藥1次）；主要不良反應(yīng)是3級(jí)血小板減少（11%）、胸腔積液（8%）和脂肪酶升高（7%）。在有效劑量范圍內(nèi)（0.2 mg/kg或0.4 mg/kg，每3周用藥1次；0.3 mg/kg或0.4 mg/kg，每6周用藥1次），ORR達(dá)18%；而亞組分析中，26例DLL3高表達(dá)（≥50%）腫瘤患者的ORR達(dá)38%，中位PFS為4.6個(gè)月。因此Rova-T受到了廣泛關(guān)注，可能成為SCLC治療的新選擇。

3 免疫治療

一直以來SCLC被認(rèn)為是免疫原性腫瘤，極易合并多種副腫瘤綜合征，而且越來越多的證據(jù)提示這種免疫原性與疾病預(yù)后有關(guān)，例如效應(yīng)T細(xì)胞在局限期SCLC中的比例更高，更高的效應(yīng)T細(xì)胞與調(diào)節(jié)T細(xì)胞比例預(yù)示了更長的生存時(shí)間[29]。目前很多研究提示免疫檢查點(diǎn)抑制劑如程序性死亡受體 1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）抗體治療的有效性與腫瘤突變負(fù)荷有關(guān)，如針對(duì)NSCLC的臨床研究證實(shí)，接受納武單抗（Nivolumab）聯(lián)合伊匹單抗（Ipilimumab）治療的高腫瘤突變負(fù)荷患者的PFS長于接受單純化療的患者[30]。SCLC的發(fā)生與吸煙密切相關(guān)，長期暴露于致癌物，可能會(huì)導(dǎo)致患者具有較高的腫瘤突變負(fù)荷，因此提示SCLC可能在PD-1/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱 PD-L1）的治療中獲益[31]。Hellmann 等[32]對(duì)CheckMate 032臨床試驗(yàn)中的SCLC患者進(jìn)行全外顯子測(cè)序，分析體細(xì)胞突變數(shù)量，＜143為低負(fù)荷，143～247為中負(fù)荷，≥248為高負(fù)荷。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高負(fù)荷組兩藥聯(lián)合（納武單抗和伊匹單抗）治療后患者的ORR達(dá)46.2%，低負(fù)荷組兩藥聯(lián)合（納武單抗和伊匹單抗）治療后患者的ORR為22.2%；高負(fù)荷組納武單抗單藥治療后患者的ORR為21.3%，低負(fù)荷組納武單抗單藥治療后患者的ORR為6.8%。無論是聯(lián)合用藥還是單獨(dú)用藥，達(dá)到完全緩解或部分緩解的患者中位腫瘤突變負(fù)荷均約為300。因此，免疫治療可能是SCLC治療的新希望。

伊匹單抗是抗細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4,CTLA4）的人源性免疫球蛋白G1（immune globulin G1，IgG1）單克隆抗體，最早被美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于不能切除或轉(zhuǎn)移的黑色素瘤。Reck等[33]開展的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究將納入的130例初治ES-SCLC患者分為3組，分別接受單純化療、伊匹單抗同步聯(lián)合化療、階段性伊匹單抗聯(lián)合化療，結(jié)果提示階段性伊匹單抗聯(lián)合化療患者的免疫相關(guān)PFS（immune-related PFS，irPFS）達(dá)到6.4個(gè)月，優(yōu)于單純化療患者的5.3個(gè)月（HR=0.64，P=0.03）；而接受階段性伊匹單抗聯(lián)合化療和單純化療患者的中位PFS均為5.2個(gè)月，中位OS分別為12.9個(gè)月和9.9個(gè)月，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。后來Reck等[34]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床研究，共納入1132例ESSCLC患者，接受4個(gè)周期依托泊苷聯(lián)合卡鉑方案聯(lián)合或不聯(lián)合伊匹單抗，結(jié)果顯示，聯(lián)合化療組和單純化療組患者的中位OS分別為11.0個(gè)月和10.9個(gè)月（HR=0.94，95%CI：0.81～1.09，P=0.3775），伊匹單抗聯(lián)合化療治療SCLC未能延長其生存時(shí)間。

納武單抗是拮抗T淋巴細(xì)胞表面PD-1受體的人源性免疫球蛋白G4（immune globulin G4，IgG4）單克隆抗體，可以抑制PD-L1和程序性死亡受體配體 2（programmed cell death 1 ligand 2，PDCD1LG2，也稱PD-L2）的作用[35]。美國和歐洲多項(xiàng)臨床研究提示納武單抗聯(lián)合伊匹單抗可用于治療多種腫瘤。CheckMate 032是一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，旨在探討不同劑量納武單抗聯(lián)合伊匹單抗治療化療進(jìn)展后SCLC的療效和安全性，主要研究終點(diǎn)為ORR。該研究將入組的216例患者分為4組，納武單抗單藥組（3 mg/kg，q2w）以及納武單抗聯(lián)合伊匹單抗聯(lián)合用藥組（1 mg/kg納武單抗+1 mg/kg伊匹單抗，1 mg/kg納武單抗+3 mg/kg伊匹單抗，3 mg/kg納武單抗+1 mg/kg伊匹單抗）。納武單抗單藥組患者（n=98）的ORR為10%，1 mg/kg納武單抗+1 mg/kg伊匹單抗聯(lián)合用藥組患者（n=3）的ORR為33%，1 mg/kg納武單抗+3 mg/kg伊匹單抗聯(lián)合用藥組患者（n=61）的ORR為23%，3 mg/kg納武單抗+1 mg/kg伊匹單抗聯(lián)合用藥組患者（n=54）的ORR為19%；而納武單抗單藥組、1 mg/kg納武單抗+3 mg/kg伊匹單抗聯(lián)合用藥組和3 mg/kg納武單抗+1 mg/kg伊匹單抗聯(lián)合用藥組患者的中位OS分別為4.4、7.7、6.0個(gè)月[36]。2018年8月16日美國FDA批準(zhǔn)納武單抗用于含鉑類化療和至少一種其他治療方案后進(jìn)展的SCLC患者。

帕博利珠單抗（Pembrolizumab）是另外一種人源性抗PD-1受體的IgG4單克隆抗體，目前被美國FDA批準(zhǔn)用于一線治療PD-L1高表達(dá)的NSCLC患者。KEYNOTE-028是一項(xiàng)Ⅰb期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估派姆單抗治療實(shí)體瘤的安全性和有效性，其中評(píng)估了24例PD-1陽性（膜表面≥1%）的既往治療后進(jìn)展的SCLC患者，主要研究終點(diǎn)是安全性、耐受性和客觀反應(yīng)率。24例患者均發(fā)生了不良反應(yīng)，7例患者肌無力，7例患者乏力，6例患者咳嗽，僅2例患者發(fā)生3～5級(jí)不良反應(yīng)，其中1例患者發(fā)生5級(jí)結(jié)腸炎。療效方面，1例患者達(dá)到完全緩解，7例患者達(dá)到部分緩解，中位持續(xù)緩解時(shí)間為19.4個(gè)月[37]。Gadgeel等[38]研究評(píng)估了帕博利珠單抗用于ES-SCLC患者化療后的維持治療，入組45例患者，均接受了依托泊苷聯(lián)合卡鉑或順鉑方案化療，化療結(jié)束8周內(nèi)接受帕博利珠單抗200 mg、q21d的維持治療。結(jié)果顯示，患者的中位PFS為1.4個(gè)月，1年無進(jìn)展生存率為13%；中位OS為9.6個(gè)月，1年生存率為37%，與歷史數(shù)據(jù)（中位OS為9～10個(gè)月）相比無治療優(yōu)勢(shì)[39]。但亞組分析結(jié)果顯示，20例可進(jìn)行腫瘤基質(zhì)PD-L1評(píng)估的患者中，PD-L1陽性表達(dá)（≥1%）患者為8例，中位PFS為6.5個(gè)月，而其他12例患者的中位PFS僅為1.3個(gè)月。

4 小結(jié)與展望

復(fù)發(fā)難治性SCLC的治療目前仍是腫瘤治療的難點(diǎn)，過去數(shù)十年來缺乏新的有效手段或藥物提高其治療的有效率和生存時(shí)間。目前的數(shù)據(jù)顯示，免疫治療和抗體偶聯(lián)藥物Rova-T可能會(huì)成為未來治療SCLC的突破點(diǎn)，特別是免疫治療后緩解的患者有著較長的持續(xù)緩解時(shí)間?？傊S著對(duì)分子生物學(xué)及腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制的不斷深入研究，SCLC的治療可能結(jié)合液態(tài)活檢、二代測(cè)序等新的分子生物學(xué)檢測(cè)手段，為SCLC患者選擇最佳的個(gè)體化臨床治療方案提供依據(jù)。