黃芪注射液治療兒童肺炎的Meta分析

遠(yuǎn)穎

摘要：目的? 運(yùn)用Meta分析方法評(píng)價(jià)黃芪注射液治療兒童肺炎的臨床療效。方法? 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)維普（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、萬(wàn)方數(shù)字化期刊全文庫(kù)、美國(guó)醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(kù)（Medline）等數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，并采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)局指標(biāo)為治愈率、顯效率、有效率、總有效率、影像消失時(shí)間。結(jié)果? 共檢索到黃芪注射液治療兒童肺炎的臨床研究75篇，合格文獻(xiàn)20篇，共納入患者1988例，Meta分析結(jié)果顯示，常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合黃芪注射液治療肺炎治愈率及總有效率均優(yōu)于常規(guī)治療組（P<0.05）;兩組顯效率、有效率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組藥物不良反應(yīng)均以胃腸道癥狀為主，包括惡心、嘔吐、腹部不適等癥。結(jié)論? 黃芪注射液能提高臨床治愈率、總有效率，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，但本研究納入研究數(shù)量偏少，證據(jù)強(qiáng)度不高，仍需深入研究。

關(guān)鍵詞：黃芪注射液;兒童;肺炎;治愈率;總有效率

中圖分類(lèi)號(hào)：R272? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.02.027

文章編號(hào)：1006-1959（2019）02-0095-03

兒童肺炎（children pneumonia）屬于社區(qū)獲得性肺炎范疇。社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia， CAP）是指在院外發(fā)生的感染性肺實(shí)質(zhì)（含肺泡壁，即廣義上肺間質(zhì)）炎癥，包括有明確潛伏期的病原體感染在入院后潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎。2011 PIDS/IDSA 美國(guó)嬰兒及>3個(gè)月兒童的社區(qū)獲得性肺炎（CAP）處理指南[1]明確指出：大部分CAP系病毒感染所致，學(xué)齡前患兒無(wú)須常規(guī)接受抗生素治療。早期出現(xiàn)并持續(xù)存在的免疫功能低下越來(lái)越多收到人們的關(guān)注，其與中醫(yī)“本虛”有相似之處[2]。選擇安全有效的手段進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)輔助治療成為研究熱點(diǎn)。黃芪注射液是臨床上廣泛使用的具有“扶正”功效的中成藥制劑，其有效成分是黃芪。具有益氣養(yǎng)元，扶正祛邪，養(yǎng)心通脈，健脾利濕的功效。常用于病毒性心肌炎、心功能不全及肝炎的治療。近年來(lái)有學(xué)者將其用于兒童社區(qū)獲得性肺炎的輔助治療，取得一定臨床療效。檢索公開(kāi)發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，應(yīng)用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)黃芪注射液治療兒童肺炎的臨床療效和安全性。

1方法

1.1 檢索策略? 計(jì)算機(jī)檢索中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)（China National Knowledge Internet，CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（Chinese biomedicine，CBM）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP），MEDLINE，檢索年限為建庫(kù)至2018年3月。中文檢索詞包括“黃芪”“肺炎”“肺炎喘嗽”“兒童”等，英文檢索詞包括“astragali”“Huangqi”“pneumonia”等。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)? 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），凡文中提及“隨機(jī)”的均納入。②研究對(duì)象（P）：臨床診斷為“肺炎”的兒童。③干預(yù)措施（I）：干預(yù)組在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用黃芪注射液（常規(guī)劑量、療程），兒童按照公斤體重計(jì)算。④對(duì)照設(shè)置（C）：對(duì)照組給予西藥常規(guī)治療。⑤結(jié)局指標(biāo)（O）：治愈率、顯效率、有效率、總有效率。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：○a治愈： 臨床癥狀基本消失，血常規(guī)及X線胸片檢查正常;○b顯效： 臨床癥狀消退率≥60%，血常規(guī)正常、X 線胸片好轉(zhuǎn);○c有效： 癥狀消退率為30%～60%，體溫下降或恢復(fù)正常，血常規(guī)X線胸片檢查改善;○d無(wú)效： 癥狀消退率≤30%，發(fā)熱、咳嗽、咳痰及肺部聽(tīng)診音等改善不明顯，血常規(guī)、X 線胸片檢查無(wú)好轉(zhuǎn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);②肺炎伴心衰或多臟器衰竭患者;③干預(yù)組非單純黃芪注射液;④資料無(wú)法提取的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)資料提取? 將檢索到的題錄導(dǎo)入到文獻(xiàn)管理軟件“參考文獻(xiàn)管理系統(tǒng)（ENDNOTE）”，建立題錄數(shù)據(jù)庫(kù)。對(duì)初檢文獻(xiàn)進(jìn)行分類(lèi)、整理，利用自動(dòng)查重功能去除重復(fù)收錄的文獻(xiàn)。未能導(dǎo)入的文獻(xiàn)手工去重。由兩位研究者獨(dú)立地進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。通過(guò)閱讀每篇研究的題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。閱讀全文，結(jié)合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)確定是否納入研究。所有排除的文獻(xiàn)均需記錄排除的原因。共得到文獻(xiàn)20篇，全部為中文文獻(xiàn)。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估? 根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具分別從選擇性偏倚（隨機(jī)序列產(chǎn)生）選擇性偏倚（分配隱藏）、實(shí)施偏倚（對(duì)受試者和試驗(yàn)人員實(shí)施盲法）、測(cè)量偏倚（對(duì)結(jié)局評(píng)估員實(shí)施盲法）、隨訪偏倚（結(jié)果數(shù)據(jù)不完整）、報(bào)告偏倚（選擇性報(bào)告結(jié)果）、其他偏倚這7個(gè)方面對(duì)納入研究的證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。根據(jù)Cochrane handbook中的判斷標(biāo)準(zhǔn)，采用“high risk""low risk”“unclear”來(lái)表示評(píng)價(jià)結(jié)果。評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量時(shí)，兩位研究者各自獨(dú)立進(jìn)行，互相復(fù)核評(píng)價(jià)結(jié)果。如有意見(jiàn)分歧時(shí)，與第3方協(xié)商解決，使用Revman 5.3軟件實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖的繪制。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析? 采用Review Manager 5.3軟件對(duì)資料進(jìn)行Meta分析。首先通過(guò)？字2檢驗(yàn)確認(rèn)各臨床試驗(yàn)是否存在異質(zhì)性。如果P>0.1，I2<50%，可認(rèn)為多個(gè)同類(lèi)研究具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;如果P<0.1，I2>50%，但臨床上判斷各組間具有一致性需要進(jìn)行合并時(shí)，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)量，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）， 各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（CI）。

2結(jié)果

2.1納入研究的基本情況? 共檢索到黃芪注射液治療兒童肺炎的臨床研究75篇，合格文獻(xiàn)20篇，共納入患者1988例，各納入研究基本情況，見(jiàn)表1。

2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)? ①隨機(jī)方法：20個(gè)研究中僅1個(gè)提及使用隨機(jī)數(shù)字表法，為L(zhǎng)ow risk;余19個(gè)僅提及“隨機(jī)”，為Unclear risk。②分配隱藏：20個(gè)研究均為提及分配隱藏，為Unclear risk。③受試者盲法：20個(gè)研究均未提及受試者盲法，為Unclear risk。④結(jié)果評(píng)價(jià)者盲法：20個(gè)研究均未提及結(jié)果評(píng)價(jià)者盲法，為Unclear risk。⑤數(shù)據(jù)完整性評(píng)估：20個(gè)研究均未提及“脫落”，數(shù)據(jù)完整，為L(zhǎng)ow risk;⑥選擇偏倚：20個(gè)研究均不存在選擇偏倚，為L(zhǎng)ow risk;其他偏倚：無(wú)法判斷選擇偏倚，為Unclear risk，見(jiàn)圖1。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1兩組治愈率比較? 治愈率20篇文獻(xiàn)臨床療效的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P<0.00001，I2=90%，納入文獻(xiàn)具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算其合并統(tǒng)計(jì)量。Meta分析結(jié)果顯示，治療組1030例中495例治愈;對(duì)照組958例中341例有效?？傂?yīng)Z=2.87（P=0.004），RR值及其95%可信區(qū)間為1.40[1.11，1.76]，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖2。提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合黃芪注射液治療肺炎治愈率優(yōu)于常規(guī)治療組。

2.3.2兩組顯效率比較? 顯效率20篇文獻(xiàn)臨床療效的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=0.002，I2=67%，納入文獻(xiàn)具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算其合并統(tǒng)計(jì)量。Meta分析結(jié)果顯示，治療組1030例中245例顯效;對(duì)照組958例中177例顯效?？傂?yīng)Z=1.72（P=0.09），RR值及其95%可信區(qū)間為1.28[0.97，1.69]，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖3。

2.3.3兩組有效率比較? 有效率20篇文獻(xiàn)臨床療效的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=0.005，I2=54%，納入文獻(xiàn)具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算其合并統(tǒng)計(jì)量。Meta分析結(jié)果顯示，治療組1030例中249例有效;對(duì)照組958例中268例有效?？傂?yīng)Z=1.60（P=0.11），RR值及其95%可信區(qū)間為0.84 [0.67，1.04]，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖4。提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合黃芪注射液治療肺炎有效率與常規(guī)治療組無(wú)顯著差異。

2.3.4兩組總有效率比較? 總有效率20篇文獻(xiàn)臨床療效的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P<0.00001，I2=86%，納入文獻(xiàn)具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算其合并統(tǒng)計(jì)量。Meta分析結(jié)果顯示，治療組1030例中989例有治療效果;對(duì)照組958例中786例有治療效果?？傂?yīng)Z=4.51（P<0.00001），RR值及其95%可信區(qū)間為1.16[1.09，1.24]，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖5。提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合黃芪注射液治療肺炎總有效率優(yōu)于常規(guī)治療組。

2.3.5兩組安全性比較? 安全性分析4篇文獻(xiàn)有不良反應(yīng)描述：孫瑾等[4]研究發(fā)現(xiàn)：治療組未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，對(duì)照組出現(xiàn)4例消化道癥狀，2例皮疹。段云梅等[10]研究發(fā)現(xiàn)：兩組藥物不良反應(yīng)均以胃腸道癥狀為主，包括：惡心、嘔吐、腹部不適等癥狀。對(duì)照組有 9 例、治療組有 3 例出現(xiàn)了明顯胃腸道反應(yīng)。其他患兒未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。趙超等[15]研究發(fā)現(xiàn)：惡心、嘔吐，實(shí)驗(yàn)組2例;對(duì)照組4例。其他： 實(shí)驗(yàn)組0例;對(duì)照組1例，文中僅提及“其他”，并未具體描述。郭紅云等[19]研究發(fā)現(xiàn)：惡心、嘔吐，實(shí)驗(yàn)組2例;對(duì)照組5例。

2.3.6發(fā)表偏倚評(píng)估? 以總有效率試驗(yàn)進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，即陰性結(jié)果可能未發(fā)表，見(jiàn)圖6。

3討論

兒童社區(qū)獲得性肺炎屬于中醫(yī)“風(fēng)溫肺熱”“咳嗽”“喘證”“肺炎喘嗽”范疇。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、喘息等，為外感性疾病?！秲?nèi)經(jīng)》認(rèn)為外感疾病的發(fā)病機(jī)制主要是“外內(nèi)合邪”，即單純“邪氣外感”不致發(fā)病，需與“正氣虧虛”相合方可發(fā)病。正所謂“正氣內(nèi)存，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”。人體正氣消長(zhǎng)存在漸變規(guī)律，隨年齡的增長(zhǎng)而逐步完善，兒童“稚陰稚陽(yáng)”“行氣未充”，該群體在感染期間進(jìn)行良好的“扶正”干預(yù)，在理論上嚴(yán)謹(jǐn)可行。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，已有許多學(xué)者強(qiáng)調(diào)“扶正”“補(bǔ)氣”角度在感染早期干預(yù)的重要性。鐘新春等[23]調(diào)研了120 例社區(qū)獲得性肺炎患者，證候分布調(diào)查發(fā)現(xiàn)肺氣虛及氣陰兩虛比例在入院首診中即達(dá) 27.5%;入院第10天比例攀升至 66.2%。故認(rèn)為該病的病機(jī)“不在邪多，而在正虛”。黃芪注射液成分為中藥黃芪提取物。黃耆，《本草綱目》稱黃芪，《神農(nóng)本草經(jīng)》稱戴糝，《名醫(yī)別錄》稱戴椹，獨(dú)椹，蜀脂，百本，《藥性論》稱王孫。李時(shí)珍認(rèn)為“耆”是長(zhǎng)的意思，黃耆色黃為補(bǔ)藥之長(zhǎng)，故名，今俗稱黃芪。黃芪具有補(bǔ)氣固表，利尿托毒，排膿，斂瘡生肌的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)黃芪能顯著增加血液中的白細(xì)胞總數(shù)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的吞噬功能和殺菌能力，能明顯增強(qiáng)細(xì)胞免疫，促進(jìn)PHA、COnA、PWM（美洲商陸）引起的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，通過(guò)中醫(yī)特有的“扶正”“補(bǔ)氣”的思路起到促進(jìn)免疫應(yīng)答的作用。Meta分析結(jié)果顯示黃芪注射液能提高臨床治愈率、總有效率。20個(gè)研究?jī)H4個(gè)研究描述消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，未見(jiàn)肝腎功能損傷。提示黃芪注射液安全性尚可。

本次Meta分析所納入文獻(xiàn)的試驗(yàn)質(zhì)量均較低，原因如下：①各研究設(shè)計(jì)入組病例較少，分組方法采用隨機(jī)，而大多未報(bào)告隨機(jī)類(lèi)型或采用不合理隨機(jī)。多數(shù)研究沒(méi)有采用盲法或即使采用了單盲法，也無(wú)詳細(xì)描述，其統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法交代不清，研究方案設(shè)計(jì)欠科學(xué)，存在實(shí)施偏倚的可能;②盡管部分漏斗圖形狀對(duì)稱，但因?yàn)殛幮越Y(jié)果發(fā)表的難度普遍大于陽(yáng)性結(jié)果，故可能存在發(fā)表性偏倚，造成Meta分析過(guò)高評(píng)價(jià)治療效果。③黃芪注射液在治療兒童肺炎的研究上更應(yīng)明確分組，對(duì)于此次研究在年齡的界限上比較模糊，混淆了黃芪在治療不同年齡、體重患兒肺炎不同的療效;④納入的研究很多沒(méi)有根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度分級(jí)，亦是一個(gè)混雜因素。

綜上所述，對(duì)既往發(fā)表的黃芪注射液輔助治療兒童肺炎的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)后，證實(shí)其用于輔助治療肺炎有一定臨床療效，但仍需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖?、多中心、隨機(jī)、對(duì)照的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步提供證據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Bradley JS，Byington CL，Shah SS，et al.The Management of Community-Acquired Pneumonia in Infants and Children Older Than 3 Months of Age：Clinical Practice Guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis，2011，53（7）：e25-76.

[2]王冰冰，高永翔.免疫學(xué)理論與中醫(yī)學(xué)理論的相關(guān)性[J].四川中醫(yī)，2015，33（2）：34-36.

[3]司凱英，姚曉穎，劉志寶，等.探討黃芪注射液在小兒支原體肺炎中的療效及安全性[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2017，11（15）：84-85.

[4]孫瑾.探討黃芪注射液輔助治療小兒肺炎支原體肺炎療效觀察[J].中國(guó)保健營(yíng)養(yǎng)，2013，23（7）：1947- 1948.

[5]孫艷，孫豐盛，宋本勝.黃芪佐治支氣管肺炎73例[J].中國(guó)民間療法，2004，12（4）：33-34.

[6]莊良鵬.黃芪注射液輔助治療小兒肺炎的療效觀察[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2001，21（5）：385.

[7]張惠生.黃芪注射液輔助治療小兒肺炎療效觀察[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2012，12（22）：166.

[8]張金波.黃芪注射液輔助治療小兒肺炎41例臨床觀察[J].臨床醫(yī)學(xué)工程，2010，17（12）：123-124.

[9]李旭，王吉花.黃芪注射液輔助治療小兒肺炎40例效果觀察[J].中國(guó)民康醫(yī)學(xué)，2009，21（7）：790.

[10]段云梅.黃芪注射液輔助治療小兒肺炎支原體肺炎療效觀察[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2010，17（30）：31-32.

[11]潘立軍.黃芪與頭孢拉啶合用治療小兒肺炎54例療效觀察[J].山東醫(yī)藥，2004，44（4）：68.

[12]王麗華.中西醫(yī)結(jié)合治療小兒肺炎54例[J].中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2011，9（12）：120-121.

[13]董澤啟.黃芪注射液佐治小兒麻疹合并肺炎50例臨床觀察[J].河南中醫(yī)，2005，25（8）：73-74.

[14]趙國(guó)平.黃芪注射液聯(lián)合鹽酸氨溴索輔助治療小兒肺炎的療效[J].中外醫(yī)療，2011（27）：9-11.

[15]趙超.黃芪注射液在小兒支原體肺炎中的效果及安全性研究[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2012，10（27）： 602-603.

[16]逯艷梅.阿奇霉素聯(lián)合黃芪治療肺炎支原體肺炎183例臨床觀察[J].中外健康文摘，2009，6（19）： 114-115.

[17]鄧靜，趙明，張巖偉.黃芪治療小兒肺炎40例臨床分析[J].醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)資訊，2006，3（5）：36-37.

[18]鄭紅玲.黃芪注射液治療小兒難治性肺炎58例療效觀察[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2013，11（22）：26-27.

[19]郭紅云.黃芪注射液在小兒支原體肺炎中的療效及安全性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)實(shí)用藥，2013，8（24）：178-179.

[20]陳文林.黃芪注射液佐治小兒肺炎82例臨床觀察[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2005，21（15）：37.

[21]陳金安.黃芪注射液聯(lián)合布地奈德輔助治療支原體肺炎的療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，20 （14）：1722-1723.

[22]麥海珊.黃芪注射液在小兒喘息型支氣管肺炎中的應(yīng)用[J].現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)生物工程學(xué)雜志，2000， 6（1）：49.

[23]鐘新春.120例社區(qū)獲得性肺炎的中醫(yī)證候分布研究[D].天津中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

收稿日期：2018-9-18;修回日期：2018-9-28

編輯/肖婷婷