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      頭孢拉定合成工藝的優(yōu)化

      2019-03-13 08:40:44李文杰曹桂僖
      關(guān)鍵詞:三乙胺水層二氯甲烷

      李文杰,曹桂僖

      (河南康達(dá)制藥有限公司,周口 466200)

      頭孢拉定(Cefradine)如圖1,化學(xué)名為(6R,7R)-7[(R)-2-氨基-2-(1,4-環(huán)己烯基)乙酰氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。性狀為白色或類白色結(jié)晶性粉末,微臭。在水中略溶,在乙醇、氯仿、乙醚中幾乎不溶。頭孢拉定為美國(guó)施貴寶公司于1972年研究成功的半合成頭孢菌素類抗生素,屬于第一代頭孢菌素類,并于20世紀(jì)70年代進(jìn)入醫(yī)藥市場(chǎng)。它對(duì)胃酸穩(wěn)定,藥代動(dòng)力學(xué)良好,可同時(shí)供口服和注射使用[1-2]。其特點(diǎn)為耐β內(nèi)酰胺酶,對(duì)耐藥性金葡菌肺炎克雷伯菌有較強(qiáng)的殺菌作用,對(duì)溶血性鏈球菌、肺炎球菌、大腸埃希菌、部分變形桿菌等均有抗菌作用,具有抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、過(guò)敏反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)[3-5]。臨床上主要用于治療呼吸道、泌尿道、皮膚、軟組織等感染,對(duì)胃腸道感染以及骨和關(guān)節(jié)的感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎等有較好的療效和高度安全性,因此臨床應(yīng)用極為廣泛。近年來(lái)國(guó)家對(duì)輸液用抗生素管理越來(lái)越嚴(yán)格,口服類藥物越來(lái)越受到重視,頭孢拉定作為常用的口服類消炎藥,日益顯得重要。

      圖1 頭孢拉定

      頭孢拉定的合成方法有酶法和化學(xué)法[6-13]。雖然酶法合成工藝簡(jiǎn)單,只需一步?;纯赏瓿?,但是收率較低,限制了此法在工業(yè)生產(chǎn)中的應(yīng)用。因此在工業(yè)生產(chǎn)中一般用化學(xué)法。資料顯示的頭孢拉定工業(yè)生產(chǎn)多以7-氨基-3-去乙酰氧基頭孢烷酸(7-ADCA)2為起始原料,經(jīng)成鹽或成酯保護(hù)后,與左旋雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽經(jīng)保護(hù)后的中間體縮合,水解得到頭孢拉定??偸章?0%~90%,并且溶媒不能徹底回收,因此成本較高,不適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。

      在對(duì)比研究資料以后,如圖2我們采用了以2為起始原料,2與四甲基胍(TMG)成鹽,得到3(即實(shí)驗(yàn)過(guò)程3.1)。左旋雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽與特務(wù)酰氯反應(yīng)成混酐4(即實(shí)驗(yàn)過(guò)程3.2)后,再與3縮合得5(即實(shí)驗(yàn)過(guò)程3.3),反應(yīng)結(jié)束后水解得1(即實(shí)驗(yàn)過(guò)程3.4)、萃取分層,然后在水層中調(diào)節(jié)pH值進(jìn)行結(jié)晶、離心、烘干得到頭孢拉定晶體,二氯甲烷層用水萃取,水層與母液合并,回收制備復(fù)鹽6(即實(shí)驗(yàn)過(guò)程3.5),經(jīng)處理后加入下批一起結(jié)晶,收率>94%。

      1 實(shí)驗(yàn)儀器

      日本島津SPD-10AT高效液相色譜儀;鄭州英峪予華DLSB-5/80℃低溫冷卻循環(huán)泵;江蘇金壇JJ-1定時(shí)電動(dòng)攪拌;梅特勒pH計(jì)。流動(dòng)相:水-甲醇-3.86%醋酸鈉溶液-4%醋酸溶液(1564:400:30:6);檢測(cè)波長(zhǎng)254nm[4]。

      2 反應(yīng)路線

      具體反應(yīng)路線見(jiàn)圖2。

      3 實(shí)驗(yàn)步驟

      3.1 7-ADCA的溶解(3)

      向三頸瓶中加入二氯甲烷(水分≤0.05%,90mL,1.40mol)、2(45g,0.21mol),10~15℃加入四甲基胍(24.76g,0.21mol),攪拌反應(yīng),料液反應(yīng)澄清后,15min降溫至-25℃。

      3.2 混合酸酐(4)

      向三頸瓶中加入二氯甲烷(水分≤0.05%,130mL,2.03mol)、4-甲基吡啶(13.4mg,0.00014mol)、DMF(70g,0.96mol)、左旋雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽(66.0g,0.24mol),將反應(yīng)瓶放置在已預(yù)冷至-35℃的低溫冷凝循環(huán)泵中降溫。攪拌下10min內(nèi)加入特戊酰氯(30g,0.25mol),控制反應(yīng)液溫度≤-20℃,加料完畢后攪拌反應(yīng)2h,加入甲醇(0.23g,0.0072mol),三乙胺(0.73g,0.0072mol),攪拌15min,降溫至-45℃?zhèn)溆谩?/p>

      3.3 縮合反應(yīng)(5)

      將2的溶解液轉(zhuǎn)入到混合酸酐反應(yīng)瓶中,溫度控制在-35℃~-30℃,加完后控溫-30℃反應(yīng)。2.5h取樣檢測(cè),以2的殘留量≤1.0%為反應(yīng)終點(diǎn)結(jié)束反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后加入甲醇(0.81g,0.025mol),三乙胺(2.56g,0.025mol),攪拌15min。

      3.4 水解反應(yīng)(1)

      向水解反應(yīng)瓶中加入純化水(195.0mL,10.82mol)、鹽酸(30%,36mL,0.34mol))。將縮合反應(yīng)液轉(zhuǎn)到水解反應(yīng)瓶中。用30%鹽酸調(diào)節(jié)pH值1.35~1.45,控制溫度10℃水解反應(yīng)30min,觀察二氯甲烷層是否澄清。水解后轉(zhuǎn)入分液漏斗中,靜置分液。水層滴加三乙胺調(diào)pH值2.2后,真空度≤-0.09Mpa抽二氯甲烷30min。滴加三乙胺調(diào)pH值2.6,升溫至30℃繼續(xù)滴加三乙胺至pH值2.9,混濁后養(yǎng)晶30min,調(diào)pH值5.0,降溫0-5℃養(yǎng)晶2h,抽濾,抽干后濾餅用丙酮:水(30mL,0.41mol:30mL,1.66mol)洗滌,抽干后物料轉(zhuǎn)移至真空干燥箱內(nèi),控溫45±5℃,真空度≤-0.09Mpa干燥4h。得到1(59.3g,0.17mol),含量99.5%,水分4.1%,色級(jí)≤2號(hào),質(zhì)量指標(biāo)高于頭孢拉定藥典基本要求。

      3.5 復(fù)鹽制備

      水解后二氯甲烷層加入水(60mL,3.33mol)萃取分成,水層與抽濾母液以及洗液合并,加入β-萘酚(7.08g,0.49mol),攪拌30min,用三乙胺調(diào)pH值到6.0,養(yǎng)晶1h,抽濾,用丙酮(50mL,0.68mol)洗滌,抽干得到復(fù)鹽濕品。在水解反應(yīng)過(guò)程中加入復(fù)鹽。

      3.6 溶媒回收

      水解萃取分層后,二氯甲烷層精餾;洗料丙酮蒸餾;結(jié)晶母液經(jīng)片堿處理后,可以回收三乙胺。經(jīng)檢驗(yàn)回收溶劑符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)可以循環(huán)套用,不影響最終的產(chǎn)品質(zhì)量。

      4 結(jié)果與討論

      在頭孢拉定的合成工藝中,最低反應(yīng)溫度在-45℃,高于通常的-60℃~-75℃,降低了大量的能耗。在縮合反應(yīng)結(jié)束后加入甲醇與過(guò)量的混合酸酐反應(yīng)生成易于除去的酯,提高了產(chǎn)品質(zhì)量。本方法不需要加活性炭脫色,在生產(chǎn)中可節(jié)省1h的脫碳時(shí)間,水層在結(jié)晶前用真空抽除二氯甲烷,使晶體能夠慢慢析出,避免暴晶,晶型過(guò)細(xì),料黏的問(wèn)題,比容大有利于制劑的分裝。通過(guò)控制攪拌速度,避免了結(jié)晶過(guò)程中凝膠等問(wèn)題。

      在水相中結(jié)晶、離心等后續(xù)操作,在沒(méi)有溶媒的情況下,操作更加安全,對(duì)職工危害也是最小的,并有利污水處理和環(huán)境保護(hù)。為實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)創(chuàng)造了更加有利的條件和環(huán)境,符合綠色生產(chǎn)的要求。

      圖2 頭孢拉定合成路線圖

      本方法摩爾收率由85%~90%提高到94%以上,得到的頭孢拉定色級(jí)由≥3#色降低到≤2#,含量由96%左右提高到≥99.3%,旋光+84.9°,質(zhì)量指標(biāo)明顯高于高于中國(guó)藥典(2015版)的要求。

      1H NMR。δ:6.05(m, 1H, CH); 5.69-5.64(m, 2H, CH); 5.56-5.55(d,j=4.4Hz, 1H, CH);5.00-4.99(d,j=4.4Hz, 1H, CH); 4.54(s, 1H, CH);3.50-3.46(d,j=18.0Hz, 1H, CH); 3.12-3.071(d,j=18.0 Hz, 1H, CH); 2.73-2.66(m, 2H, CH2); 2.66-2.47(m, 2H,CH2); 1.80(s, 3H, CH3)。

      13C NMR。δ169.9、168.9、163.6、131.3、126.4、126.2、123.7、122.7、121.9、58.6、58.4、56.8;28.3、26.2、24.2、18.4。

      高分辨質(zhì)譜分析表明樣品的準(zhǔn)分子離子峰【M+H】+為350.1,可推斷其分子量為349.1,與1的理論分子量349.1一致,元素匹配結(jié)果表明其元素組成為C16H19N3O4S,與頭孢拉定的結(jié)構(gòu)一致,證明其元素組成正確。

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