雙香豆素衍生物的生物活性

楊麗君，丁超 編寫，高川，馮連順 審校

(湖北科技學(xué)院核技術(shù)與化學(xué)生物學(xué)院，咸寧 437100)

1 前言

與香豆素一樣，雙香豆素衍生物為苯并吡喃酮類化合物，廣泛存在于天然產(chǎn)物中。雙香豆素衍生物具有抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗HCV、抗HIV、抗老年癡呆、抗瘧疾、抗真菌、抗結(jié)核和抗精神病等多種生物活性，引起了科學(xué)家的普遍關(guān)注。其中，雙香豆素等已在臨床上作為抗凝血藥物使用，提示這類化合物安全性較高。

本文將著重探討雙香豆素類化合物在抗菌、抗凝血、抗炎、抗病毒、抗寄生蟲(chóng)和抗腫瘤領(lǐng)域的研究進(jìn)展，并討論這類化合物的構(gòu)-效關(guān)系(SAR)，以期為進(jìn)一步合理設(shè)計(jì)提供理論基礎(chǔ)。

2 抗菌活性

圖1 香豆素及基于香豆素的藥物

細(xì)菌感染是院內(nèi)感染的主要因素，嚴(yán)重威脅人類健康。主要的革蘭陽(yáng)性致病菌有金黃色葡萄球菌/金葡球菌、表皮葡萄球菌/表葡球菌、肺炎鏈球菌、糞腸球菌和屎腸球菌等，而典型的革蘭氏陰性致病菌有腸桿菌科如大腸埃希菌、克雷伯菌屬、銅綠假單胞菌、肺炎衣原體、肺炎支原體、嗜肺性軍團(tuán)病桿菌和不動(dòng)桿菌屬等。目前，臨床上使用的抗生素大多發(fā)現(xiàn)于上世紀(jì)抗生素黃金時(shí)代。然而，長(zhǎng)時(shí)間的使用，致病菌已對(duì)抗生素產(chǎn)生了耐藥性，而且愈發(fā)嚴(yán)重。因此，有必要開(kāi)發(fā)新型抗生素。

Li等研究了一系列單香豆素和雙香豆素衍生物(圖1)的體外抗野生型金葡球菌和3株臨床分離耐甲氧西林金葡球菌(MRSA) XJ 75302、Mu50和USA 300LAC活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙香豆素衍生物1的抗菌活性明顯優(yōu)于單香豆素衍生物。SAR顯示，R位為烷基取代基的化合物1a,1b(圖2)的抗菌活性高于相應(yīng)的烷氧基衍生物1c,1d，而向此位置引入鹵素(化合物1e,1f)則可提高這類化合物的抗菌活性；并環(huán)結(jié)構(gòu)會(huì)導(dǎo)致抗菌活性的大幅下降，如化合物2(最小抑制濃度/MIC: 256μg/mL)活性極弱。值得一提的是，化合物1g(MIC: 2～4μg/mL)對(duì)3株所測(cè)臨床分離MRSA的活性較高，是對(duì)照藥頭孢他啶、頭孢曲松和哌拉西林的16～＞128，而化合物1f對(duì)表葡球菌和耐甲氧西林表葡球菌(MRSE)的MIC均為8μg/mL。不幸的是，所有雙香豆素衍生物對(duì)革蘭陰性菌大腸埃希菌均為顯示出任何活性，MIC＞256μg/mL。有趣的是，某些衍生物具有潛在的抗腫瘤活性，值得進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。

Muratovi?和Sompornpisut等評(píng)價(jià)了2個(gè)系列雙香豆素衍生物3和4的體外抗金葡球菌和枯草芽孢桿菌活性，結(jié)果表明，大多數(shù)衍生物具有良好的活性，MIC為1.95～31.25μg/mL。SAR顯示，向苯環(huán)的C-4位(3i)和C-5位(4b)引入-Br可提高此類化合物的抗金葡球菌活性，而引入至C-3位(4a)則對(duì)活性不利。其中，活性最強(qiáng)的4b對(duì)金葡球菌和枯草芽孢桿菌的MIC和最小殺菌濃度(MBC)分別為3.9和1.95μg/mL及7.8和7.8μg/mL，值得深入研究。

為優(yōu)化兩個(gè)香豆素母核之間的連接子，研究人員設(shè)計(jì)合成了一系列取代吡啶基、酰胺基和吡唑基為連接子的雙香豆素衍生物。結(jié)果顯示，這些衍生物的活性明顯弱于相應(yīng)的次甲基連接子衍生物，絕大多數(shù)衍生物5～8(MIC: ≥100μg/mL)未顯示出任何抗菌活性。而以噻吩基(9)、噻唑-吡唑基(10)、亞胺(11)和氧原子(12)作為連接子時(shí)，衍生物則顯示出潛在的抗菌活性，提示抗菌活性與連接子息息相關(guān)。

有趣的是，將2個(gè)或3個(gè)雙香豆素揉合到一個(gè)分子中所得的化合物13和14也具有良好的抗菌活性，值得進(jìn)一步研究。

3 抗凝血活性

香豆素類抗凝血藥物如華法林和醋硝香豆醇等能抑制肝臟中的羧化酶，使維生素K依賴因子生成減少，在合成凝血酶原的酶系統(tǒng)中競(jìng)爭(zhēng)性地置換維生素K，在臨床上有著廣泛的應(yīng)用。

Manolov等研究了11個(gè)雙香豆素衍生物在小鼠模型中的血凝固時(shí)間和急性毒性(腹腔注射或口服給藥)，結(jié)果顯示，化合物15(圖3)不僅具有良好的體內(nèi)活性，而且毒性低，可作為先導(dǎo)物進(jìn)一步優(yōu)化。

天然產(chǎn)物具有結(jié)構(gòu)和生物活性的多樣性和獨(dú)特性，在新藥研發(fā)領(lǐng)域占據(jù)極為重要的地位。Qin等從紫花地丁中分離得到了雙香豆素衍生物dimeresculetin(16)并研究了其抗凝血活性。與其它雙香豆素相似，該化合物可競(jìng)爭(zhēng)性抑制維生素K的環(huán)氧化物還原酶，阻止維生素K還原成氫醌，進(jìn)而發(fā)揮抗凝血活性。

4 抗炎活性

炎癥是十分常見(jiàn)的基本病理過(guò)程，是組織對(duì)損傷和異物的正常應(yīng)答。細(xì)胞因子是急性和慢性炎癥過(guò)程中不可或缺，而腫瘤壞死因子α(TNF-α)可刺激細(xì)胞因子分泌，是慢性炎癥的介質(zhì)，故TNF-α抑制劑可作為抗炎藥物候選物。查耳酮具有潛在的抗炎活性，而香豆素和查耳酮又均是已知的TNF-α抑制劑，故將二者雜合可能會(huì)得到抗炎活性更高的雜合體。

Sashidhara等研究了10個(gè)雙香豆素-查耳酮雜合體17(圖4)在角叉菜膠致大鼠足腫脹模型中的體內(nèi)抗炎活性，結(jié)果顯示，其中的3個(gè)雜合體17a～17c在口服給藥100mg/kg時(shí)可分別抑制29%、26%和33%的炎癥，略弱于相同劑量的對(duì)照藥布洛芬(59.5%)；17a～17c對(duì)TNF-α的抑制活性呈劑量依賴性，且在400μg/mL時(shí)的抑制率分別為47%、43%和21%。不僅如此，這類雜合體在不同濃度時(shí)未顯示出任何體內(nèi)毒性，各項(xiàng)生理指標(biāo)均正常且存活率高達(dá)80～90%?；钚宰顝?qiáng)的雜合體17c還顯示出潛在的抗氧化活性，提示這類雜合體的抗炎活性可能部分源于其自由基清除能力。顯然，雜合體17c可作為先導(dǎo)物進(jìn)一步研究。

5 抗病毒活性

病毒可在宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，對(duì)人致命的病毒主要有人類免疫缺陷病毒(HIV)、乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)、冠狀病毒和流感病毒等。在過(guò)去的30年間，香豆素作為口服非肽類抗病毒先導(dǎo)物，引起了研究人員的極大關(guān)注。眾多香豆素衍生物對(duì)多個(gè)抗病毒藥物作用靶點(diǎn)具有親和活性，適當(dāng)?shù)男揎椏擅黠@的拓展此類化合物的抗病毒譜，值得深入研究。

5.1 抗HIV活性

絕大多數(shù)HIV感染患者最終會(huì)發(fā)展成為艾滋病(AIDS)，并因免疫系統(tǒng)缺陷而死于機(jī)會(huì)感染和惡性腫瘤。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì)，全球約有4000萬(wàn)HIV患者，且每年新增200萬(wàn)，其中＞100萬(wàn)患者因此喪命。高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法對(duì)HIV患者具有良好的療效，但耐藥性的產(chǎn)生使得對(duì)新型抗HIV藥物的研發(fā)迫在眉睫。香豆素衍生物可抑制HIV-1整合酶(HIV-1 IN)，故有必要研究雙香豆素衍生物的抗HIV活性。

圖2 具有抗菌活性的雙香豆素衍生物1～14的化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖3 具有抗凝血活性的雙香豆素衍生物15和16的化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖4 具有抗炎活性的雙香豆素-查耳酮雜合體17的化學(xué)結(jié)構(gòu)

Pommier等研究了一系列雙香豆素衍生物的抗病毒活性，其中雙(雙香豆素)衍生物NSC 158393(13)(IC50: 0.8～2.3μmol/L)對(duì)HIV-2、貓和猴免疫缺陷病毒整合酶具有良好的抑制活性，而對(duì)真核細(xì)胞DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制活性較弱(IC50: 10μmol/L)，提示該化合物逆轉(zhuǎn)錄病毒整合酶具有一定的選擇性。SAR顯示，該化合物中的-OH和羰基可能是其具有抗病毒活性所必需的基團(tuán)。進(jìn)一步研究表明，NSC 158393可同時(shí)抑制HIV蛋白酶和整合酶，可作為多靶點(diǎn)抗HIV藥物候選物深入研究。

Zhao等對(duì)NSC 158393進(jìn)行了進(jìn)一步結(jié)構(gòu)修飾得到了一系列次甲基上含有芳基的雙香豆素衍生物18(圖5)，并評(píng)價(jià)了它們的抗HIV活性。SAR顯示，R位的取代基為苯基時(shí)，對(duì)抗病毒活性不利；而用脂溶性更高的芳環(huán)取代基代替苯基時(shí)，抗病毒活性將有所改善。其中，抗HIV活性最高的雙香豆素衍生物18a(IC50: 4.2μmol/L)的活性與母體NSC 158393(IC50:2μmol/L)相當(dāng)，可作為先導(dǎo)物進(jìn)一步優(yōu)化。

Hsu等研究了2個(gè)含有苯胺結(jié)構(gòu)單元的雙香豆素衍生物19a,19b對(duì)HIV IN的抑制活性，而苯胺結(jié)構(gòu)單元的引入或許會(huì)在香豆素-IN復(fù)合物結(jié)合位點(diǎn)附近形成共價(jià)鍵，進(jìn)而提高抗HIV活性。然而，研究發(fā)現(xiàn)盡管19a,19b(IC50: 43.0和27.4μmol/L)顯示出潛在的抑HIV-1 IN活性，但苯胺結(jié)構(gòu)單元似乎并未在香豆素-IN復(fù)合物結(jié)合位點(diǎn)附近形成共價(jià)鍵，抗HIV活性并未顯著提升，提示在香豆素-IN復(fù)合物結(jié)合位點(diǎn)附近可能存在一個(gè)非親核性或疏水性區(qū)域。基于此，向此類化合物中引入疏水基團(tuán)可能會(huì)提高抑HIV-1 IN活性。對(duì)母核含有磺酰氧基(20)和苯甲酰氧基(21)的雙香豆素衍生物的抑HIV-1 IN活性測(cè)定結(jié)果顯示，所有衍生物均顯示出優(yōu)秀的抑制活性，IC50為0.5～23.7μmol/L。其中，雙香豆素衍生物21的活性優(yōu)于化合物18，而與NSC 158393相當(dāng)。SAR顯示，含有芳基取代基的20b～20f和21a～21e(IC50:0.5～3.9μmol/L)優(yōu)于相應(yīng)的烷基取代基-Me衍生物20a(IC50: 23.7μmol/L)；磺酰氧基和苯甲酰氧基為高抑制活性所必需。代表物21d抑HIV-1 IN的IC50為0.5μmol/L，是NSC 158393 (IC50: 1.1μmol/L)和18(IC50: 43μmol/L)的2.2和86倍，值得深入評(píng)價(jià)。而雙(雙香豆素)衍生物22(IC50: 0.49μmol/L)活性優(yōu)于相應(yīng)的雙香豆素衍生物，可作為先導(dǎo)物進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。

5.2 抗牛病毒性腹瀉病毒活性

牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)屬于黃病毒科瘟病毒屬，可引起嚴(yán)重的家畜疾病。香豆素衍生物可作用于BVDV RNA-依賴性RNA聚合酶，對(duì)BVDV顯示出良好的活性。因此，從香豆素衍生物中尋找新型抗BVDV候選物引起了研究人員的普遍關(guān)注。

Loddo等評(píng)價(jià)了C-8位通過(guò)不同連接子連接的雙香豆素衍生物23(圖6)的抗BVDV活性，初步活性測(cè)試結(jié)果顯示，所有衍生物均具有明顯的活性，EC50為0.3～30μmol/L。值得一提的是，代表物23a(EC50:0.3μmol/L)抗BVDV活性是所有對(duì)照藥的7～＞333 倍，且對(duì)各種細(xì)胞系未顯示出毒性(CC50: ＞100μmol/L)，值得進(jìn)一步研究。

6 抗寄生蟲(chóng)活性

植物寄生線蟲(chóng)是臭名昭著的植物病原體，每年導(dǎo)致數(shù)十億美元損失。某些香豆素衍生物如呋喃香豆素類和雙香豆素類顯示出良好的殺線蟲(chóng)活性，故對(duì)這類化合物進(jìn)一步優(yōu)化有可能得到新型殺線蟲(chóng)劑。

Qin等研究了6個(gè)雙香豆素衍生物24a～24c(圖7)和25a～25c的殺線蟲(chóng)活性，SAR顯示連接子的長(zhǎng)度對(duì)活性有顯著影響：對(duì)24a～24c而言，長(zhǎng)連接子有利于活性，而對(duì)25a～25c而言，則恰好相反，短連接子更有利?；钚宰顝?qiáng)的25a對(duì)根結(jié)線蟲(chóng)、馬鈴薯塊莖腐爛線蟲(chóng)、擬松材線蟲(chóng)、松材線蟲(chóng)和水稻干尖線蟲(chóng)等具有廣譜活性，LC50為35.8～190.9μmol/L，但弱于對(duì)照藥阿維菌素(LC50: 0.26～0.62μmol/L)。

圖6 具有抗BVDV活性的雙香豆素衍生物23的化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖7 具有抗寄生蟲(chóng)活性的雙香豆素衍生物24～27的化學(xué)結(jié)構(gòu)

利什曼病是由利什曼原蟲(chóng)引起的慢性病變，目前已知寄生于人體的利什曼原蟲(chóng)共3種，即杜氏利什曼原蟲(chóng)(主要寄生于內(nèi)臟)、熱帶利什曼原蟲(chóng)和巴西利什曼原蟲(chóng)(只侵犯皮膚黏膜)。據(jù)估計(jì)，全球每年約新增50萬(wàn)杜氏利什曼原蟲(chóng)和150萬(wàn)巴西利什曼原蟲(chóng)患者。香豆素類化合物具有潛在的抗利什曼蟲(chóng)活性，值得深入研究。

Rahim等研究了一系列雙香豆素衍生物26的抗利什曼蟲(chóng)活性，然而約一半左右的衍生物未顯示出任何活性，剩余化合物僅顯示出弱到中等強(qiáng)度的活性，IC50為35.62～82.36μmol/L。SAR研究結(jié)果表明，苯環(huán)上含有供電子基如-OMe和R1位為-Cl對(duì)活性有利。盡管活性最強(qiáng)的雙香豆素衍生物26a(IC50:35.62μmol/L)弱于對(duì)照藥噴他脒(IC50: 5.09μmol/L)，但該研究豐富了SAR。

Saeed 等測(cè)定了一系列雙香豆素-腙噻唑雜合體27的抗利什曼蟲(chóng)活性，發(fā)現(xiàn)所有雜合體具有潛在的活性(在100μmol/L時(shí)，抑制率為40.6～70.4%)。其中，代表物27a在100μmol/L時(shí)，抑制率為70.4%，與對(duì)照藥兩性霉素B(79.8%的抑制率)相當(dāng)。SAR顯示，當(dāng)衍生物苯環(huán)含有2個(gè)甲基時(shí)，無(wú)論甲基在任何位置均對(duì)活性不利；在苯環(huán)間位含有1個(gè)甲基時(shí)對(duì)活性有利；當(dāng)含有1個(gè)強(qiáng)供電子基如-OMe或1個(gè)吸電子基如-Cl時(shí)，衍生物顯示出中等強(qiáng)度的活性?？傊钚宰顝?qiáng)的27a可作為先導(dǎo)物進(jìn)一步優(yōu)化。

7 抗腫瘤活性

癌癥仍是發(fā)達(dá)國(guó)家排在首位、發(fā)展中國(guó)家排在第二位的致死性疾病，僅2012年一年全球就約有1400萬(wàn)人罹患癌癥，其中820萬(wàn)人死于癌癥相關(guān)性疾病。更為嚴(yán)峻的是，如果防控不利，在未來(lái)的20年中，新發(fā)癌癥病例可能增長(zhǎng)高達(dá)70%。因此，亟需新型抗腫瘤藥物。香豆素類化合物是潛在的抗腫瘤候選物，研究人員設(shè)計(jì)合成了眾多此類化合物并篩選了它們的抗腫瘤活性。

Zhai等對(duì)一系列單香豆素和雙香豆素衍生物的體外抗腫瘤細(xì)胞活性研究結(jié)果表明，雙香豆素衍生物28(IC50: 15～93.5μg/mL)對(duì)所測(cè)HUTU80、4T1和PANC1腫瘤細(xì)胞系的活性優(yōu)于相應(yīng)的單香豆素衍生物(IC50: 97～＞300μg/mL)。對(duì)雙香豆素衍生物28(圖8)而言，苯環(huán)上含有吸電子基如二氟(28d)或-CN(28c)時(shí)對(duì)活性有利，而供電子基如-OMe則不利于活性。活性最強(qiáng)的雙香豆素衍生物28d對(duì)所測(cè)所有腫瘤細(xì)胞系的IC50為15～82.5μg/mL，對(duì)HUTU80的活性是卡鉑(IC50: 54.3μg/mL)的3.6倍，對(duì)4T1和PANC1腫瘤細(xì)胞系的活性則與卡鉑(IC50: 52.5和70.1μg/mL)相當(dāng)。初步的作用機(jī)制研究結(jié)果顯示，雙香豆素衍生物28d可阻滯HUTU80細(xì)胞的S期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。所有雙香豆素衍生物均顯示出良好的選擇性指數(shù)(SI:3.1～7.5)，優(yōu)于卡鉑(SI: 1.6～1.8)。不僅如此，在小鼠模型中這類化合物未顯示出明顯的急性毒性，在給藥14天時(shí)各項(xiàng)生理指標(biāo)均未發(fā)生明顯變化。顯然，此類化合物尤其是28d可作為先導(dǎo)物進(jìn)一步研究。

基于芳香化酶抑制劑(AI)的內(nèi)分泌療法對(duì)乳腺癌具有潛在的療效，而香豆素衍生物具有潛在的抑制芳香化酶活性，故可用于內(nèi)分泌療法。Oda等評(píng)價(jià)了一系列包括雙香豆素衍生物29a,29b在內(nèi)的香豆素衍生物的抑芳香化酶活性，結(jié)果顯示，二者(IC50: 0.0287和7.0μmol/L)尤其是29a顯示出極為優(yōu)秀的活性，其活性略優(yōu)于CYP19抑制劑依西美坦(IC50:0.0425μmol/L)，值得進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。

甾族硫酸酯酶是潛在的乳腺癌藥物作用靶點(diǎn)，對(duì)12個(gè)雙香豆素硫代磷酸鹽30的體外抗甾族硫酸酯酶活性研究結(jié)果顯示，這類化合物對(duì)源與人胎盤的甾族硫酸酯酶具有良好的活性，IC50為0.86～109.97μmol/L。SAR顯示，R基對(duì)活性有顯著影響，且貢獻(xiàn)順序?yàn)椋?OH ＞ -Cl ＞ -OMe ＞ -NH2。其中，活性最強(qiáng)的30a的IC50為0.86μmol/L，略優(yōu)于對(duì)照藥665-COUMATE(IC50: 1.01μmol/L)。

Perumalsamy等測(cè)定了雙香豆素31的抗MDAMB-231、MDA-MB-453和MCF-7細(xì)胞系活性，發(fā)現(xiàn)該化合物可通過(guò)內(nèi)在的線粒體途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。該化合物對(duì)所測(cè)3株腫瘤細(xì)胞的IC50分別為5.63、7.30和10.84μg/mL，值得進(jìn)一步研究。Silva等的研究結(jié)果顯示，雙(4-羥基香豆素)32對(duì)TNF-α具有良好的抑制活性，IC50為17.5和19.0μmol/L，值得研究。

3個(gè)雙香豆素衍生物33對(duì)HepG2、HCT-116、MCF-7和Hep-2腫瘤細(xì)胞系顯示出優(yōu)秀的抑制活性，IC50為2.41～8.31μg/mL。SAR顯示，第二個(gè)苯基的引入如化合物33b,33c對(duì)活性不利。活性最強(qiáng)的33a(IC50: 2.41～6.72μg/mL)可與5-氟尿嘧啶(IC50:2.35～6.56μg/mL)媲美，極具深入研究潛質(zhì)。

此外，其它一些通過(guò)各種連接子連接的雙香豆素衍生物及雙香豆素金屬螯合物也顯示出一定的抗腫瘤活性，盡管絕大多數(shù)活性較弱，但豐富了SAR。

8 其它生物活性

除上述活性外，雙香豆素衍生物還具有一些其它生物活性，本部分將進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹。

脲酶(又稱尿素酶)不僅為各種微生物的生長(zhǎng)提供氮源，在植物萌發(fā)過(guò)程對(duì)氮代謝具有舉足輕重的作用。但土壤脲酶降解尿素肥料太快，導(dǎo)致富營(yíng)養(yǎng)和氮的流失，故亟需新型脲酶抑制劑。Khan等評(píng)價(jià)了21個(gè)雙香豆素衍生物34(圖9)的抑脲酶活性，結(jié)果顯示所有衍生物均顯示出良好的活性，IC50為15.06～91.35μmol/L。SAR顯示，雙香豆素衍生物上的2個(gè)-OH可與酶活性位點(diǎn)相結(jié)合，負(fù)責(zé)抑脲酶活性；向C-11位引入任何取代基均對(duì)活性不利，故該位點(diǎn)不適合修飾。其中，代表物34a抑脲酶的IC50為15.06μmol/L，略優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥物硫脲(IC50:21.00μmol/L)，可作為先導(dǎo)物進(jìn)一步研究。

圖8 具有抗腫瘤活性的雙香豆素衍生物28～33的化學(xué)結(jié)構(gòu)

雙香豆素衍生物還具有抗氧化活性，某些化合物的活性甚至優(yōu)于對(duì)照藥，如化合物35(IC50:53.33μg/mL)消除自由基的能力高于對(duì)照藥丁基羥基甲苯(IC50: 71.00μg/mL)，值得深入研究。

NAD(P)H:醌氧化還原酶1(NQO1)被認(rèn)為是一種解毒酶，可抑制活性氧的生成，是潛在的抗腫瘤藥物作用靶點(diǎn)。Bryce等研究發(fā)現(xiàn)，雙香豆素衍生物36對(duì)NQO1具有極為優(yōu)秀的抑制活性，其中，代表物36a(IC50: 5nmol/L)的活性可與雙香豆素(IC50: 5nmol/L)媲美，值得進(jìn)一步優(yōu)化。

Yang等研究發(fā)現(xiàn)，從川白芷根部分離得到的(±)-川白芷雙香豆素37可抑制脂多糖活化的RAW264.7巨噬細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮，且呈濃度依賴性，IC50為49.6μmol/L，優(yōu)于吲哚美辛(IC50:61.6.6μmol/L)。進(jìn)一步研究顯示，該化合物對(duì)誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶mRNA具有極強(qiáng)的抑制活性，且呈濃度依賴性。

圖9 雙香豆素衍生物34～37的化學(xué)結(jié)構(gòu)

此外，某些雙香豆素衍生物還具有控制肥胖、抗補(bǔ)體活性、抑酶活性和作為CB2激動(dòng)劑的潛力，深入研究仍在進(jìn)行中。

9 結(jié)束語(yǔ)

近年來(lái)，研究人員分離和合成了眾多雙香豆素衍生物，并評(píng)價(jià)了它們的生物活性。本文將著重探討雙香豆素類化合物在抗菌、抗凝血、抗炎、抗病毒、抗寄生蟲(chóng)和抗腫瘤等領(lǐng)域的研究進(jìn)展，并討論這類化合物的SAR。

某些雙香豆素衍生物盡管具有潛在的生物活性，但在臨床上使用的這類藥物并不多見(jiàn)，這可能歸結(jié)于這類衍生物價(jià)格較高、制備較為復(fù)雜和生物活性譜較窄所致。有理由相信，通過(guò)科學(xué)家的不懈努力以上缺點(diǎn)可能會(huì)在不久的將來(lái)得以解決，使這類化合物為人類健康服務(wù)。