腦小血管病總體負擔對腦梗死靜脈溶栓療效的影響

劉琳 羅華 劉洪 蔣絲麗 文樂菊

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是顱內(nèi)小血管病變導致的影像、病理及臨床綜合征，其影像學表現(xiàn)主要包括腦白質(zhì)高信號(white matter hypertensities，WMHs)、腦微出血、 腔隙性梗死(lacunar infarction，LI)、 擴大的血管周圍間隙(enlarged perivascular space，EPVs)和腦萎縮等。研究結(jié)果表明，WMHs、腦微出血等CSVD表現(xiàn)與血-腦屏障損傷密切相關(guān)[1]，對卒中出血轉(zhuǎn)化及預(yù)后造成嚴重影響。但既往研究多從單一的CSVD角度分析問題，實際上不同CSVD常同時發(fā)生。因此探討CSVD總體負擔與腦梗死之間的關(guān)系較單一的CSVD特征或許更有意義。Staals等[2]首次提出的“磁共振CSVD總體負擔評分”評估患者CSVD 總體負擔能更好地捕獲全腦CSVD情況。此外，重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓是目前實現(xiàn)急性腦梗死病變血管開通最有效的方法，已被廣泛應(yīng)用于卒中時間窗內(nèi)患者的治療，但外源性rt-PA可能增加患者出血風險并對其預(yù)后產(chǎn)生影響[3]。Arba等[4]研究表明，WMHs與腦梗死靜脈溶栓后不良結(jié)局有關(guān)。為研究CSVD總體負擔是否會對該類靜脈溶栓腦梗死患者的臨床結(jié)局造成影響，本研究回顧性納入經(jīng)rt-PA治療的急性腦梗死患者的一般資料并隨訪，旨在分析CSVD總體負擔對rt-PA靜脈溶栓的腦梗死患者出血轉(zhuǎn)化、卒中復發(fā)及預(yù)后的影響。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性連續(xù)納入2017年1月至2019年1月就診于西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院腦卒中中心，發(fā)病4.5 h以內(nèi)并接受rt-PA靜脈溶栓的腦梗死患者246例，符合納入標準的患者共175例，其中男113例，女62例；年齡29～94歲，平均(67±11)歲；既往病史：高血壓病119例，糖尿病34例，高脂血癥62例，心房顫動51例，心力衰竭10例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病27例，卒中或短暫性腦缺血發(fā)作43例；吸煙史66例，飲酒史44例；入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分1～28分，中位評分6(3，11)分。

納入標準:(1)根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]中的腦梗死診斷標準確診為急性腦梗死；(2)發(fā)病4.5 h內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓治療；(3)所有患者溶栓前和溶栓后24 h行頭部CT，溶栓后48 h內(nèi)行頭部MR檢查，必要時復查頭部CT。排除標準：(1)頭部CT提示出血和占位；(2)其他原因的腦白質(zhì)病變，如多發(fā)性硬化、中毒性腦病等；(3)有明確的結(jié)核、梅毒、結(jié)締組織病等可能導致血管損傷的病史；(4)既往有腦梗死且遺留有嚴重神經(jīng)功能障礙[改良Rankin量表(mRS)評分>2分]；(5)不能完善頭部MR檢查者；(6)合并嚴重的心、肺、肝、腎功能障礙等基礎(chǔ)疾病者；(7)動脈溶栓或介人治療的患者；(8)90 d后隨訪缺失或存在其他基礎(chǔ)疾病存活時間較短。該研究經(jīng)過西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院倫理委員會批準，受試者均簽署了治療知情同意書。

1.2 方法

1.2.1資料收集：收集入組者的基線資料，包括性別、年齡、吸煙及飲酒史、既往史(高血壓病、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心房顫動、心力衰竭、高脂血癥、既往腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作)、血液指標(肝腎功能、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等)及臨床資料如癥狀、體征、入院時NIHSS評分、腦梗死位置、梗死面積及臨床轉(zhuǎn)歸、預(yù)后及復發(fā)情況等。

高血壓病、糖尿病、心力衰竭、高脂血癥診斷標準分別參照《中國高血壓防治指南2010》[6]、《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[7]、《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[8]、《中國成人血脂異常防治指南》[9]。 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心房顫動、既往腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作定義為本次卒中發(fā)病前已在服用相關(guān)藥物或曾被醫(yī)院明確診斷。吸煙史定義為吸煙6個月以上，吸煙>10支/d者；飲酒史定義為飲酒時間超過6個月，攝入酒精量至少30 g/d或210 g/周者[10]。

1.2.2靜脈溶栓治療：入組者采用rt-PA(德國 Boehringer Ingelheim Pharma Gmb&CO.KG)進行溶栓，按0.9 mg/kg劑量給藥，最大劑量不超過90 mg，1 min內(nèi)靜脈注射藥品總量的10%，余90%于1 h內(nèi)靜脈滴注。

1.2.3影像學檢查評估：(1)梗死面積：選擇MR擴散加權(quán)成像(DWI)序列上梗死灶最大層面，據(jù)最大直徑計算梗死面積，對多發(fā)梗死患者只計算其最大梗死灶的直徑，并將梗死分為小面積梗死(梗死面積<1.5 cm2)、中等面積梗死(梗死面積1.5～3.0 cm2，且累及小血管分支閉塞)、大面積梗死(梗死面積>3.0 cm2，并累及2個以上的主干血管供血區(qū))[11]。(2)梗死部位：根據(jù)MRI及MR血管成像(MRA)將梗死部位分為前循環(huán)、后循環(huán)及雙循環(huán)(同時涉及前后兩個循環(huán)系統(tǒng))。(3)CSVD總評分：患者于入院48 h內(nèi)完善頭部MRI檢查，包括DWI、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(FLAIR)序列及磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging,SWI)。根據(jù)Staals等[2]提出的“磁共振CSVD總體負擔評分”評估患者CSVD總體負擔，評分原則：①腔隙≥1 個為 1 分；②腦微出血≥1 個為 1分；③中-重度基底節(jié)區(qū)EPVs(半定量量表[12]2～4級)時為 1分；④早期融合的深部腦白質(zhì)病變(Fazekas分級[13]2～3級)和(或)不規(guī)則腦室周圍白質(zhì)病變延伸到深部白質(zhì)(Fazekas分級3級)時為1分?？偡?分。CSVD診斷標準參照2015年《中國腦小血管病診治共識》[14]。據(jù)CSVD總體負擔評分，將評分為0～1分者納入至CSVD 0～1組，2～4分者納入至CSVD 2～4組。

1.2.4神經(jīng)功能及臨床轉(zhuǎn)歸的評估：神經(jīng)功能評定采用NIHSS評分[15]；患者的預(yù)后情況采用90 d mRS評分(mRS評分0～2分為預(yù)后良好，mRS評分3～6分為預(yù)后不良[16])，并依據(jù)評分情況將所有患者分為預(yù)后良好組與預(yù)后不良組；出血轉(zhuǎn)化采用歐洲協(xié)作急性卒中研究Ⅱ標準(ECASSⅡ)[17]，癥狀性顱內(nèi)出血定義為溶栓后24 h內(nèi)頭部CT顯示顱內(nèi)出血致神經(jīng)功能惡化，且NIHSS評分升高≥4分；電話隨訪90 d內(nèi)卒中復發(fā)情況。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

175例腦梗死靜脈溶栓患者中，CSVD 0～1組91例，CSVD 2～4組84例，兩組間年齡差異有統(tǒng)計學意義(t=-4.444，P<0.01)，CSVD 0～1組既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作比例、入院時NIHSS評分、出血轉(zhuǎn)化比例以及90 d mRS評分均明顯低于CSVD 2～4組 (均P<0.05)，梗死面積構(gòu)成組間差異有統(tǒng)計學意義(χ2=11.802，P<0.01)，兩組在性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病、糖尿病、心房顫動、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高脂血癥、心力衰竭、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、梗死位置、癥狀性顱內(nèi)出血及3個月內(nèi)卒中復發(fā)等方面差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表1,2。

2.2 影響患者90 d預(yù)后的單因素分析

通過電話隨訪所有受試者90 d預(yù)后情況，175例患者中預(yù)后良好組107例，預(yù)后不良組68例，其中死亡15例(8.6%)。單因素分析結(jié)果顯示，預(yù)后不良組心房顫動患者更多(χ2=17.287，P<0.01)，入院時NIHSS評分更高(Z=-9.172，P<0.01)，出血轉(zhuǎn)化患者較多(χ2=13.283，P<0.01)，梗死面積構(gòu)成(χ2=30.598，P<0.01)、CSVD總評分構(gòu)成(χ2=29.368，P<0.01)組間差異有統(tǒng)計學意義，而兩組在性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓病、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、高脂血癥、既往腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、梗死位置、癥狀性顱內(nèi)出血、卒中復發(fā)等方面差異均無統(tǒng)計學意義 (均P>0.05)。見表3，4。

2.3 影響患者90 d預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

結(jié)果顯示，入院時高NIHSS評分(OR=1.480,95%CI：1.280～1.711，P<0.01)、高CSVD總評分(OR=1.788,95%CI：1.143～2.797,P=0.011)是影響靜脈溶栓90 d預(yù)后的獨立危險因素。見表5。

3 討論

CSVD是涉及腦內(nèi)小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈病變的一組臨床、影像和病理綜合征[18]，主要包括WMHs、腦微出血、LI、EPVs等。2014年Staals等[2]首次將單獨的CSVD結(jié)合起來評價CSVD總體情況，形成了總分0～4的CSVD總體負擔評分系統(tǒng)。本研究使用該評分系統(tǒng)進行探索，發(fā)現(xiàn)175例急性腦梗死靜脈溶栓患者有不同程度的CVSD，且 CSVD 0～1組與CSVD 2～4 組比較，出血轉(zhuǎn)化差異有統(tǒng)計學意義。WMHs作為CSVD重要分類之一，近年來研究表明，中、重度WMHs可因血-腦屏障的破壞而增加靜脈溶栓患者的出血轉(zhuǎn)化風險[11]。腦微出血對靜脈溶栓患者出血轉(zhuǎn)化影響存在爭議，大多數(shù)研究結(jié)果與Charidimou等[19]一致，即腦微出血負荷增加與缺血性卒中靜脈溶栓后腦出血風險增高有關(guān)。然而Yan等[20]對靜脈溶栓患者腦微出血進行研究時發(fā)現(xiàn)，無論有無新的腦微出血出現(xiàn)，癥狀性出血、腦遠端出血以及出血轉(zhuǎn)化率差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。目前關(guān)于LI和EPVs與溶栓后出血轉(zhuǎn)化的研究較少，作用尚不明確，但二者常與WMHs及腦微出血共存，可能通過類似機制對出血轉(zhuǎn)化產(chǎn)生影響。雖然單一的CSVD一定程度上可反映出血轉(zhuǎn)化的風險，但患者常伴有多種小血管病理改變，且程度不同。因此，我們采用CSVD總評分評估CSVD總體負擔，并按總體負擔輕重進行分層，結(jié)果表明總體負擔較重(CSVD總評分2～4分)者更易發(fā)生出血轉(zhuǎn)化。同時最新研究結(jié)果表明，腦CSVD總體負擔是血-腦屏障功能紊亂的危險因素，與腦梗死靜脈溶栓患者血-腦屏障滲漏增加有關(guān)[1]。因此隨著時間推移，血管壁將持續(xù)受損，血-腦屏障通透性不斷增加，有害物質(zhì)大量蓄積，導致血管脆性增加、破損，從而加重腦損傷以及增加出血轉(zhuǎn)化的風險。目前國內(nèi)外指南推薦rt-PA溶栓作為時間窗內(nèi)腦梗死患者的首選治療方案，但值得注意的是,rt-PA在溶栓治療的同時，可通過介導纖溶系統(tǒng)，參與炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和小膠質(zhì)細胞的激活，增加血管通透性，導致血-腦屏障開放，從而增加溶栓患者梗死面積及出血轉(zhuǎn)化的風險[21]。因此合并CSVD的急性腦梗死患者經(jīng)靜脈溶栓后出血風險明顯增加，與本研究結(jié)果一致。但此次研究并未證實CSVD 0～1組與CSVD 2～4組間癥狀性顱內(nèi)出血的差異具有統(tǒng)計學意義，有待我們進一步探討。

表1 CSVD 0～1組與CSVD 2～4組靜脈溶栓腦梗死患者基線資料比較

注：CSVD為腦小血管病，TIA為短暫性腦缺血發(fā)作；a為t值，b為χ2值

表2 CSVD 0～1組與CSVD 2～4組靜脈溶栓腦梗死患者臨床特點比較

組別例數(shù)梗死面積[例(%)]小面積中等面積大面積臨床轉(zhuǎn)歸[例(%)]HTsICH90 d mRS評分[M(P25,P75),分]3個月卒中復發(fā)[例(%)]CSVD 0～1組9138(41.8)25(27.5)28(30.8)11(12.1)7(7.7)1(0,3)5(5.5)CSVD 2～4組8425(29.8)12(14.3)47(56.0)24(28.6)14(16.7)3(1,5)10(11.9)檢驗值11.802d7.418d3.331d-4.650a2.290dP值00.003a0.006a0.068a-<0.01000a0.130a

注： CSVD為腦小血管病,NIHSS為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表， TG為三酰甘油，TC為總膽固醇,LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇，HT為出血轉(zhuǎn)化，sICH為癥狀性顱內(nèi)出血，mRS為改良Rankin 量表；a為Z值，b為t值，c為Fisher確切概率法，d為χ2值

表3 不同預(yù)后組靜脈溶栓腦梗死患者一般資料比較

組別例數(shù)高脂血癥心力衰竭既往卒中或TIA吸煙飲酒例(%)預(yù)后良好組10737(34.6)3(2.8)24(22.4)39(36.4)26(24.3)預(yù)后不良組6825(36.8)7(10.3)19(27.9)27(39.7)18(26.5)檢驗值0.087b3.051b0.681b0.188b0.104bP值0.768a0.081a0.409a0.665a0.747a

注：CSVD為腦小血管病，TIA為短暫性腦缺血發(fā)作；a為t值，b為χ2值

表4 不同預(yù)后組靜脈溶栓腦梗死患者臨床資料比較

組別例數(shù)梗死面積[例(%)]小面積中等面積大面積臨床轉(zhuǎn)歸[例(%)]HTsICHCSVD總評分[例(%)]01234預(yù)后良好組10753(49.5)25(23.4)29(27.1)12(11.2)09(08.4)36(33.6)33(30.8)21(19.6)14(13.1)3(02.8)預(yù)后不良組06810(14.7)12(17.6)46(67.6)23(33.8)12(17.6)04(05.9)18(26.5)14(20.6)23(33.8)9(13.2)檢驗值30.598c13.283c3.358c29.368cP值<0.0100a<0.0100a0.067a<0.0100a

注： NIHSS為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表， TG為三酰甘油，TC為總膽固醇,HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇，HT為出血轉(zhuǎn)化，sICH為癥狀性顱內(nèi)出血， CSVD為腦小血管??；a為Z值，b為t值，c為χ2值

表5 發(fā)病4.5 h以內(nèi)接受重組組織型纖溶酶原激活劑

注：LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇，HT為出血轉(zhuǎn)化，CSVD為腦小血管??；梗死面積中，小面積=1，中等面積=2，大面積=3；CSVD總評分中，0分=0，1分=1，2分=2，3分=3，4分=4

腦梗死靜脈溶栓后卒中復發(fā)是目前研究的熱點，Lau等[22]通過對缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者進行隨訪研究，發(fā)現(xiàn)CSVD總評分越高，其缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作復發(fā)風險越大。同時Nam等[23]通過對首發(fā)動脈粥樣硬化型腦梗死的CSVD與2年內(nèi)卒中復發(fā)的研究發(fā)現(xiàn)，CSVD對卒中復發(fā)有持續(xù)作用，可能影響卒中復發(fā)的多種機制，其作用甚至呈現(xiàn)劑量關(guān)系。本研究結(jié)果提示，CSVD 2～4組卒中復發(fā)比例與CSVD 0～1組差異無統(tǒng)計學意義，這可能與樣本量較小及隨訪時間相對較短有關(guān)，今后研究需擴大樣本量及延長隨訪時間以進一步證實。

通過此次研究發(fā)現(xiàn)，CSVD總評分是影響靜脈溶栓90 d預(yù)后的獨立危險因素，即隨著CSVD評分的增高，mRS評分越高，預(yù)后越差。Liu等[24]的研究也表明，CSVD總評分與靜脈溶栓患者不良結(jié)局顯著相關(guān)，且CSVD總評分區(qū)別預(yù)后良好與預(yù)后不良的截斷值為1.5分。CSVD患者存在不同程度的內(nèi)皮功能障礙，不僅可以引起血-腦屏障通透性改變，還可通過內(nèi)皮細胞分泌功能的改變，引起血管舒縮功能障礙，導致腦組織自動調(diào)節(jié)及血流貯備功能受損，最終對預(yù)后產(chǎn)生不利影響[25]。此外，CSVD常與動脈粥樣硬化性大血管病伴隨，而不同程度的血管狹窄，可引起血管遠端腦組織低灌注的發(fā)生，同時嚴重的CSVD因網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的破壞而發(fā)生腦缺血不耐受[20]，將進一步加重低灌注對腦組織的損害，促使不良預(yù)后產(chǎn)生。更有研究結(jié)果表明，CSVD可能存在血液流變學的改變，如血小板活化增加和促凝狀態(tài)[26]，導致微血栓形成及微循環(huán)障礙，從而促進神經(jīng)功能損害。綜上所述，CSVD可通過上述機制導致梗死面積擴大、神經(jīng)功能受損及再灌注損傷等，最終引發(fā)不良預(yù)后的產(chǎn)生。而合并CSVD的腦梗死患者靜脈溶栓時，外源性rt-PA將進一步加重患者血-腦屏障損傷，加重神經(jīng)功能缺損，延緩神經(jīng)功能的恢復，與本研究結(jié)果一致。

本研究結(jié)果表明，CSVD 2～4分組較CSVD 0～1分組具有更高的出血轉(zhuǎn)化風險，且預(yù)后也相對更差。因此延緩CSVD的發(fā)病進程，積極地開展早期預(yù)防，將有助于改善腦梗死靜脈溶栓患者的預(yù)后。同時本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果提示，NIHSS評分也是影響靜脈溶栓90 d預(yù)后的獨立影響因素。本研究尚有許多不足之處，包括樣本量較少及為單中心回顧性研究等，需要進一步擴大樣本量，并采用多中心研究的方法進行下一步探索。