EGFR-TKIs治療肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者的預后影響因素分析

劉樂樂，王國文，張超，韓秀鑫，李麗麗，朱佳佳，盧容宏

(1天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 天津市腫瘤防治重點實驗室 天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津300060；2天津醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院)

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一。大約30%的非小細胞肺癌患者會發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，其中脊柱轉(zhuǎn)移占40%～50%[1]。肺癌脊柱轉(zhuǎn)移常導致椎體的病理性骨折或引起脊髓壓迫，臨床表現(xiàn)為疼痛甚至頑固性疼痛、脊髓或神經(jīng)根損傷、脊柱不穩(wěn)、括約肌功能障礙等癥狀，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[2]。相關(guān)研究顯示，未經(jīng)靶向治療的肺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者的中位生存時間為3.6～9.0個月，而經(jīng)表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)治療者的中位生存時間可達18個月[3]。既往多項研究通過臨床特征、影像學、功能狀態(tài)及輔助治療等因素預測肺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者的預后，并在脊柱轉(zhuǎn)移瘤生存評估系統(tǒng)中將肺癌歸入預后較差組[4，5]。隨著新的分子亞型分類及靶向治療的應用，肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移經(jīng)靶向治療患者的預后明顯優(yōu)于未經(jīng)靶向治療者[3，6，7]，因此評估系統(tǒng)并不夠準確。經(jīng)EGFR-TKIs治療肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者的生存預后影響因素尚未完全闡明。本研究采用回顧性分析，觀察肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者接受EGFR-TKIs治療后的生存情況，探討影響患者預后的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院2009年1月～2015年12月收治的57例肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移經(jīng)EGFR-TKIs治療患者的臨床資料，其中男25例、女32例，年齡35～87歲、平均63.23歲。納入標準：①經(jīng)病理檢查證實為肺腺癌；②經(jīng)CT、MR、ECT或PET-CT檢查診斷為脊柱轉(zhuǎn)移；③基因檢測顯示EGFR敏感突變，采用第一代EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼)治療。排除未經(jīng)基因檢測接受EGFR-TKIs治療者。其中21例合并重要臟器(腦、肺、肝等)轉(zhuǎn)移，36例無內(nèi)臟和腦轉(zhuǎn)移。脊柱單發(fā)轉(zhuǎn)移灶12例，多發(fā)轉(zhuǎn)移灶45例。脊柱轉(zhuǎn)移灶位于胸椎36例、腰椎33例、頸椎12例。脊柱轉(zhuǎn)移灶行手術(shù)治療9例，放療24例。EGFR-TKIs治療方案：22例給予吉非替尼250 mg口服，1次/d；18例給予厄洛替尼150 mg口服，1次/d；17例給予?？颂婺?25 mg口服，3次/d。

1.2 預后觀察方法 對患者及家屬采用電話或門診復查等方式隨訪，了解患者生存狀況。隨訪終點事件為死亡或隨訪至2017年6月31日，隨訪率為100%。生存時間為確診脊柱轉(zhuǎn)移至出現(xiàn)終點事件或最后隨訪截止時間。

1.3 資料收集與分析方法 收集患者入院時的臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、KPS評分、Frankel分級、腫瘤轉(zhuǎn)移情況、EGFR-TKIs治療情況、血清堿性磷酸酶(ALP)及乳酸脫氫酶(LDH)水平。統(tǒng)計學處理采用SPSS23.0統(tǒng)計軟件。對性別、年齡、吸煙史、KPS評分、Frankel分級、內(nèi)臟(肝、腎等)轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移、脊柱外多發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶、雙膦酸鹽治療、血清ALP及LDH水平共10個因素進行預后因素分析。采用Kaplan-Meier法進行生存分析，Log-Rank法進行單因素分析。采用Cox比例風險回歸模型探討影響經(jīng)EGFR-TKIs治療肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者預后的相關(guān)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 EGFR-TKIs治療肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者預后情況 共隨訪2.5～60.5個月、平均19.82個月。死亡51例，存活6例。中位生存時間18.4個月(2.5～60.5個月)，1年生存率為71.93%。其中合并內(nèi)臟或腦轉(zhuǎn)移者的1年生存率為52.38%，中位生存時間為13.7個月，未合并內(nèi)臟或腦轉(zhuǎn)移者為80.56%及24.6個月，二者的1年生存率和中位生存時間比較差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。

2.2 EGFR-TKIs治療肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者預后影響因素分析結(jié)果 單因素分析顯示，F(xiàn)rankel分級(P=0.045)、是否合并內(nèi)臟或腦轉(zhuǎn)移(P=0.001)、是否合并脊柱外多發(fā)骨轉(zhuǎn)移(P=0.029)及LDH水平(P=0.016)是影響患者生存期的相關(guān)因素，而性別、年齡、吸煙史、KPS、雙膦酸鹽治療、ALP水平等與患者預后無關(guān)(P均>0.05)，見表1。多元Cox逐步回歸分析結(jié)果顯示，合并內(nèi)臟或腦轉(zhuǎn)移是影響患者預后的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

3 討論

近年來隨著分子生物學、基因組學等快速發(fā)展，肺癌已被證實包含不同基因突變的亞型(如EGFR、KRAS、ALK等基因突變)，且不同亞型決定其生物特性、治療策略選擇及預后。肺腺癌亞洲人群中存在EGFR基因突變者高達40%～50%[8]。隨著癌癥患者生存期不斷延長，脊柱轉(zhuǎn)移發(fā)生率也在不斷增加[9]。對于其中部分脊髓壓迫患者，通過手術(shù)治療可以改善功能狀態(tài)、恢復神經(jīng)功能、減輕疼痛、改善生活質(zhì)量[10]。為避免對脊柱轉(zhuǎn)移癌患者治療不足和過度，生存預期是決定治療策略的主要因素之一。然而對于經(jīng)EGFR-TKIs治療肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者的生存預后影響因素尚未完全闡明，以至于無法正確選擇治療策略。因此，對于該人群預后因素分析具有重要意義。

本研究中，采用EGFR-TKIs治療的57例肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者的中位生存期為18.4個月。既往研究顯示，未接受EGFR-TKIs治療的肺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者生存期明顯短于采用EGFR-TKIs治療患者[6，11]。一項包含13個隨機對照研究的Meta分析表明，EGFR-TKIs治療肺癌患者的中位生存期為15個月，長于未經(jīng)EGFR-TKIs治療患者，能夠顯著延長EGFR突變者的無進展生存期[12]。因此，EGFR-TKIs治療被認為是肺癌晚期并存在EGFR基因突變患者的一線治療方案。本研究中所有接受EGFR-TKIs治療的肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者均經(jīng)基因檢測顯示存在EGFR基因突變，驗證了經(jīng)EGFR-TKIs治療EGFR突變患者的預后較好。

表1 EGFR-TKIs治療肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者生存期影響因素的單因素分析結(jié)果

表2 EGFR-TKIs治療肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者生存期影響因素的多因素分析結(jié)果

既往肺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者預后因素分析多圍繞未經(jīng)靶向治療患者展開，而對接受靶向治療者研究較少。本研究經(jīng)多元Cox回歸模型分析，結(jié)果顯示，僅合并內(nèi)臟或腦轉(zhuǎn)移是腺癌脊柱轉(zhuǎn)移接受EGFR-TKIs患者預后的危險因素。既往研究發(fā)現(xiàn)，骨轉(zhuǎn)移患者中運用雙膦酸鹽患者生存期(11個月)顯著長于未用雙膦酸鹽患者(8個月)[13]。本研究中雖然雙膦酸鹽治療患者生存期長于未應用者，但差異無統(tǒng)計學意義。本研究發(fā)現(xiàn)，KPS評分及Frankel分級與經(jīng)EGFR-TKIs治療肺腺癌患者生存期無明顯相關(guān)。而既往多項肺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者預后因素分析研究顯示功能狀態(tài)與生存預后有關(guān)，如Tokuhashi等[14]報道，不合并神經(jīng)功能受損患者的生存期為(10.4±13.6)個月，而完全癱瘓患者的生存期僅為(3.7±3.9)個月。Goodwin等[7]對26例肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)KPS評分、年齡、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移與生存期預后有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)EGFR-TKIs治療的肺腺癌患者的功能狀態(tài)與生存期預后無關(guān)，該結(jié)果與Dohzono等[6]的報道一致。盡管患者功能狀態(tài)較差，但EGFR-TKIs治療能提供良好的疾病控制，建議功能狀態(tài)較差但存在EGFR敏感突變的肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者仍可接受EGFR-TKIs治療。

目前對于肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移的預后因素主要考慮到患者基礎疾病、轉(zhuǎn)移位置、脊柱穩(wěn)定性、神經(jīng)狀態(tài)等方面，并且據(jù)此已制定多種脊柱轉(zhuǎn)移瘤評分系統(tǒng)，改良版Tokuhashi評分[15]、Tomita評分[16]、改良版Bauer評分[17]等有助于外科醫(yī)生決定是否對患者進行手術(shù)治療。近年來隨著腫瘤分子測序和基因分析的迅速發(fā)展，且靶向治療能顯著延長生存期，對已制定的脊柱轉(zhuǎn)移瘤評分系統(tǒng)的有效性提出了新的要求與挑戰(zhàn)[6]。此外，多項研究表明脊柱轉(zhuǎn)移瘤評估系統(tǒng)并不能準確預測預后[2, 3, 18]。本研究結(jié)果顯示，腺癌脊柱轉(zhuǎn)移并EGFR突變患者經(jīng)EGFR-TKIs治療后預后較好，并且該人群中功能狀態(tài)與預期生存無關(guān)。因此認為，對肺癌患者進行預后評估時，應將病理類型及EGFR-TKIs等靶向治療反應狀況作為評判預后的影響因素，同時慎重考慮是否將功能狀態(tài)納入EGFR敏感突變的肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者預測系統(tǒng)中。

本研究中存在的不足主要包括：首先，該研究屬于回顧性研究，單中心病例的搜集難以避免潛在的偏倚，包括選擇偏倚及病人特征偏倚；第二，由于基因檢測的限制，本研究納入的樣本量較少，但是本研究中肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者EGFR基因突變都經(jīng)過基因檢測驗證。本研究回顧性資料的局限性可能對研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響，因此今后尚需大樣本前瞻性研究加以證實。

綜上所述，經(jīng)EGFR-TKIs治療的肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者預后較好，對于功能狀態(tài)較差但存在EGFR敏感突變的肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者仍可接受EGFR-TKIs治療，合并內(nèi)臟或腦轉(zhuǎn)移是影響患者預后的危險因素。