肝硬化食管靜脈曲張破裂出血危險(xiǎn)因素分析

李艷芳，劉靈軍，程 星，唐 紅

(四川大學(xué)華西醫(yī)院，a感染性疾病中心；b放射科，四川 成都 610041)

食管靜脈曲張破裂出血(esophageal variceal bleeding，EVB)是肝硬化失代償期最常見的并發(fā)癥之一，最常見于食管下段2～5 cm處，起病急、病情兇險(xiǎn)，病死率較高[1]。Moodley等研究報(bào)道，EVB患者若不經(jīng)治療，約75%在出血一年內(nèi)有死亡風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防出血是改善患者預(yù)后的最佳措施[2]。近年來隨著診療技術(shù)的不斷進(jìn)步，肝硬化EVB的病死率已由20年前的40.0%降低到25.7%，因上消化道大出血導(dǎo)致死亡的病例數(shù)也在逐年減少[3]。因此，明確發(fā)生EVB的危險(xiǎn)因素，對預(yù)防出血、改善預(yù)后、降低病死率有重要作用。本文探討肝硬化患者發(fā)生EVB的影響因素及臨床指標(biāo)預(yù)測EVB的能力，為預(yù)防出血和治療疾病提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料2014年1～8月四川大學(xué)華西醫(yī)院收治的肝硬化EVB患者99例為出血組，肝硬化合并食管靜脈曲張(esophageal varices，EV)未破裂出血的患者99例為未出血組，出血組及未出血組中行經(jīng)頸靜脈門體分流術(shù)(Transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)者45例。肝硬化診斷依據(jù)病史、實(shí)驗(yàn)室檢查、肝臟影像學(xué)檢查、肝活檢、門靜脈增寬、脾腫大、腹水等[4，5]。出血評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①有嘔血、黑便或大出血表現(xiàn)(頭昏、眼花、困乏、怕冷、心慌、氣促)；②嘔吐物或糞便隱血試驗(yàn)強(qiáng)陽性，血紅蛋白明顯降低；③上消化道鏡檢查發(fā)現(xiàn)EVB表現(xiàn)：a.曲張靜脈急性活動(dòng)性出血(噴血或滲血)，b.曲張靜脈表面有“白色血栓頭”，c.曲張靜脈表面有血凝塊或血痂粘附，d.未發(fā)現(xiàn)其它潛在出血部位[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝癌患者；②近3個(gè)月內(nèi)服用過抑酸藥、非甾體類抗炎藥者；③既往行門體分流或斷流術(shù)以及脾切除者；④中大量腹水及肝周、脾周積液者；⑤臨床資料不完整者。

1.2方法收集肝硬化患者的詳細(xì)病史，包括飲酒史、上消化道出血史、內(nèi)鏡治療史、肝硬化病因、既往病史等。行實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血小板計(jì)數(shù)(PLT)、肝腎功能、凝血酶原時(shí)間(PT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、血漿氨等。腹部彩超檢查腹水的有無及腹水量、測量門靜脈內(nèi)徑(portal vein diameter，DPV)及脾靜脈內(nèi)徑(splenic vein diamete，DSV)。綜合肝性腦病、腹水情況、總膽紅素、白蛋白(ALB)、PT、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值，按Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)分為A、B、C級。胃鏡檢查進(jìn)行食管、胃底靜脈曲張分級及分型。食管靜脈曲張分級：輕度(G1)：食管靜脈曲張，呈直線型或略有迂曲，無紅色征；中度(G2)：食管靜脈曲張，呈直線型或略有迂曲，有紅色征或食管靜脈曲張呈蛇形迂曲隆起但無紅色征；重度(G3)：食管靜脈曲張，呈蛇形迂曲隆起，且有紅色征或食管靜脈曲張呈串珠狀、結(jié)節(jié)狀或瘤樣(無論是否有紅色征)。胃底靜脈曲張分型：1型(GOV1)：連續(xù)并沿胃小彎伸展至胃食管交界處以下2～5 cm，曲張靜脈較直；2型(GOV2)： 沿胃底大彎延伸，超過胃食管結(jié)合部，通常更長、更迂曲或賁門部呈結(jié)節(jié)樣隆起；3型(GOV3)：既向小彎側(cè)延伸，又向胃底延伸。應(yīng)用Fibroscan測量肝硬度(liver stiffness，LS)值及脾硬度(spleen stiffness，SS)值。測量LS時(shí)患者仰臥，右手放于頭后，暴露肝右葉區(qū)的肋間隙，常取劍突水平線、右腋中線及肋骨下緣所包圍的區(qū)域?yàn)闄z測區(qū)域。探頭垂直緊貼于皮膚，于肋間隙選定測量位置，按探頭按鈕采集圖像并獲得測量值。10次成功測定值的中位數(shù)即為最終測定值，要求操作成功率≥60%且四分位數(shù)間距(IQR)/中位數(shù)(M)即IQR/M ≤0.3[7]。測量SS時(shí)患者俯臥，左手向上伸展，探頭位于左腋后線9～11肋間隙，測量方法及要求同LS。肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)于TIPS術(shù)中通過導(dǎo)管楔技術(shù)使用Jujkon6F導(dǎo)管測量。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。危險(xiǎn)因素分析采用非條件Logistic回歸模型。預(yù)測肝硬化食管靜脈曲張破裂出血能力分析采用受試者工作特性曲線(ROC)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床資料比較出血組與未出血組性別、年齡、病程及肝硬化病因比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2出血組與未出血組單因素分析出血組上消化道出血史、PT、DPV、DSV、LS和SS高于未出血組，ALB、PLT低于未出血組(P< 0.05)。肝功能分級、EV分級兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，出血組有更多的C級肝功和重度EV患者，而未出血組有更多的A級肝功和輕度EV患者，兩組B級肝功、中度EV病例數(shù)相當(dāng)。出血組有胃底靜脈曲張者59例，未出血組有胃底靜脈曲張者31例，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，但兩組的胃底靜脈曲張分型比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見表2。

表2 出血組與未出血組危險(xiǎn)因素單因素分析

2.3食管靜脈曲張破裂出血的危險(xiǎn)因素分析Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，DPV、DSV、Child-Pugh評分、LS、SS、EV分級是肝硬化EVB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 (P< 0.05)，其中EV分級對EVB的影響最大，脾硬度值次之，見表3。

表3 食管靜脈曲張破裂出血的危險(xiǎn)因素分析

2.4肝硬化食管靜脈曲張破裂出血預(yù)測能力評估

對45例測量HVPG的患者進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示SS預(yù)測肝硬化EVB的能力最好，優(yōu)于HVPG及LS，三者的曲線下面積分別為0.815、0.804、0.787。DPV、DSV對肝硬化EVB無預(yù)測價(jià)值，P值分別為0.124、0.165(表4)。

表4 肝硬化食管靜脈曲張破裂出血預(yù)測能力評估

3 討論

肝是人體代謝最重要的器官之一，多種病因均可導(dǎo)致肝硬化的發(fā)生，如病毒性肝炎、酒精肝、脂肪肝、藥物損傷等[8]。隨著肝硬化的進(jìn)展，出現(xiàn)門靜脈高壓，而近50%的門靜脈高壓患者可出現(xiàn)食管、胃底靜脈曲張，無靜脈曲張或靜脈曲張程度小的患者每年以8%的速度出現(xiàn)靜脈曲張或發(fā)展成大的靜脈曲張，曲張靜脈破裂出血的發(fā)生率為5%～15%，最常見的為EVB。一旦發(fā)生EVB，往往出血量大，病情非常兇險(xiǎn)，再出血風(fēng)險(xiǎn)高。因此，明確EVB的危險(xiǎn)因素、尋找預(yù)測EVB的方法并采取有效的措施來降低出血的發(fā)生顯得非常重要。

本研究比較了15項(xiàng)臨床指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)性別、年齡、病因、病程4項(xiàng)指標(biāo)在出血組和未出血組中無差異。童慶華等[9]研究報(bào)道年齡≥60歲、男性是肝硬化上消化道出血的危險(xiǎn)因素，與本文結(jié)果不符，可能因統(tǒng)計(jì)學(xué)方法不同、不僅僅研究EVB所致。于芝瑞等[10]對乙肝肝硬化合并上消化道出血的研究指出病程是出血的危險(xiǎn)因素之一，但本文研究中病程不是危險(xiǎn)因素，可能與患者診治依從性有關(guān)，依從性好的患者雖然肝硬化時(shí)間長但肝臟功能不一定很差，依從性差的患者即使肝硬化病程短肝臟功能卻可能很差。病因在兩組中無差異，本研究病例數(shù)偏少、未分層比較，可通過增加病例數(shù)、分層研究等提高結(jié)果可信度。

單因素分析提示11項(xiàng)臨床資料比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。出血組患者的上消化道出血史、PT、DPV、DSV、LS和SS高于未出血組，ALB、PLT低于未出血組患者，結(jié)果與肝硬化進(jìn)展過程相關(guān)，與單成祥等[11]的meta分析結(jié)果相似。隨著肝硬化逐漸進(jìn)展，正常肝細(xì)胞減少，纖維組織增生，肝臟功能明顯降低、結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，肝硬度值增加，使ALB、凝血因子合成減少，門靜脈壓力增高，門靜脈主干增寬，而門脈高壓會(huì)導(dǎo)致脾臟充血、纖維及血管增生、淋巴組織增大和過度活化而出現(xiàn)腫大[12，13]，脾靜脈主干亦增寬，脾硬度值增加，脾功能亢進(jìn)致血小板減少，腫大的脾臟血流量增加進(jìn)而加劇門脈高壓。本研究中出血組C級肝功、重度EV患者明顯多于未出血組，而A級肝功、輕度EV患者明顯少于未出血組，亦與單成祥等[11]的meta分析結(jié)果相似。出血組胃底靜脈曲張比例明顯高于未出血組，但兩組間分型無明顯差異，考慮與胃底靜脈曲張發(fā)生率低，僅見于5%～33%的門靜脈高壓患者有關(guān)。

logistic回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DPV、DSV、LS、SS、肝功分級以及EV分級是肝硬化EVB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其中EV分級與EVB的關(guān)系最為密切，是出血最重要的預(yù)測因子，靜脈曲張程度大的患者出血風(fēng)險(xiǎn)最高，每年15%。但EV分級金標(biāo)準(zhǔn)是胃鏡檢查，具有創(chuàng)傷性，有誘發(fā)出血的可能，且容易加重患者心理負(fù)擔(dān)，不利于多次復(fù)查隨訪。SS次之，但SS測量簡便、經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)性好且無創(chuàng)，值得臨床廣泛應(yīng)用。ALB、PT、PLT在多因素分析中無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但綜合了ALB、PT以及腹水、肝性腦病、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、總膽紅素的Child-Pugh分級是EVB的危險(xiǎn)因素之一，故臨床上仍需重視ALB、PT的變化。

目前HVPG是評價(jià)門靜脈壓力最常用的方法，正常范圍為3～5 mmHg，當(dāng)HVPG≥12 mmHg時(shí)，易形成靜脈曲張，當(dāng)HVPG≥20 mmHg時(shí)，易發(fā)生早期再出血或不可控制的大出血，對靜脈曲張的有無、靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)有很好的預(yù)測價(jià)值，但技術(shù)要求高、有創(chuàng)限制了臨床應(yīng)用。本研究中行TIPS手術(shù)者45例，術(shù)中測得HVPG，與DPV、DSV、LS、SS一起行ROC曲線分析，結(jié)果SS的曲線下面積最大，預(yù)測EVB的能力最佳，優(yōu)于HVPG及LS，DPV、DSV對EVB無預(yù)測價(jià)值。與多個(gè)研究結(jié)果類似，SS識(shí)別EVB風(fēng)險(xiǎn)的能力優(yōu)于LS[14-17]。

綜上所述，通過研究進(jìn)一步明確了肝硬化EVB的危險(xiǎn)因素，提示臨床醫(yī)生應(yīng)全面評估病情，對這些危險(xiǎn)因素加以干預(yù)，防患于未然，以期改善肝硬化患者的預(yù)后。LS、SS尤其是SS是肝硬化EVB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，能較好的預(yù)測EVB，且簡便、經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)、可重復(fù)性好，值得臨床推廣應(yīng)用。