• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    心外膜脂肪組織與2型糖尿病的研究進展

    2019-03-07 05:18:06吳麗娟
    糖尿病新世界 2019年24期
    關(guān)鍵詞:心外膜脂肪組織抑制劑

    吳麗娟

    [摘要] 心外膜脂肪組織(EAT)是心肌和心包臟層之間的脂肪,具有特殊的解剖、生理特性及內(nèi)分泌和旁分泌功能,對冠狀動脈和心肌產(chǎn)生影響,引起冠狀動脈粥樣硬化。近年來,關(guān)于 EAT與2型糖尿病的研究不斷取得新進展,該文就其研究進展作一綜述。

    [關(guān)鍵詞] 心外膜脂肪組織;2型糖尿病;降糖藥物

    [中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1672-4062(2019)12(b)-0195-04

    Advances in Research of Epicardial Adipose Tissue and Type 2 Diabetes

    WU Li-juan

    Department of Cadre, Fujian Provincial Hospital, Fuzhou, Fujian Province, 350001 China

    [Abstract] Epicardial adipose tissue(EAT) is a fat between the myocardium and the visceral layer of the pericardium. It has special anatomical and physiological properties and endocrine and paracrine functions. It affects the coronary arteries and myocardium and causes coronary atherosclerosis. In recent years, research on EAT and type 2 diabetes has made new progress, and this paper reviews its research progress.

    [Key words] Epicardial adipose tissue; Type 2 diabetes; Hypoglycemic drugs

    隨著經(jīng)濟高速發(fā)展、生活水平不斷提高,我國2型糖尿病的患病率呈快速上升的趨勢,不僅對個人健康造成損害,而且對國家和社會的經(jīng)濟發(fā)展也帶來沉重的負擔。糖尿病大血管并發(fā)癥的病變基礎(chǔ)為動脈粥樣硬化,是患者致殘、致死的首要原因之一。近年來,心外膜脂肪組織(EAT)受到人們的特別關(guān)注。心外膜脂肪組織具有獨特的解剖和功能特性,可通過旁分泌、自分泌途徑直接作用于冠狀動脈和心肌,加快粥樣硬化斑塊形成,促進心血管疾病發(fā)生發(fā)展[1]。該綜述旨在介紹EAT的解剖、生理學、功能特性和測量方法以及EAT與2型糖尿病的關(guān)系,尤其是降糖藥物對EAT的影響。

    1? 心外膜脂肪組織(EAT)的概述

    1.1? 心外膜脂肪組織的解剖

    在人體中,心臟周圍的脂肪組織可以被劃分為心包內(nèi)脂肪組織(Pericardial adipose tissue,PAT)、心包外縱隔內(nèi)脂肪組織和心外膜脂肪組織(Epicardial adipose tissue,EAT)。心包內(nèi)脂肪組織位于心包壁層的外面,起源于原始胸腔間質(zhì),由非冠脈來源的血管供血[2]。心外膜脂肪組織分布在心肌表面,是心肌和心包臟層之間的脂肪,來源于與消化道相關(guān)的內(nèi)臟中胚層,由胚胎棕色脂肪組織發(fā)育而來[3]。EAT幾乎覆蓋了80%的心臟表面,包括心底、心尖、房室溝、整個右心室表面及其起源的冠狀動脈。EAT的分布大多不均勻,主要位于右心房的外側(cè)壁和前壁,在正常情況下,它也覆蓋房室溝、室間溝和冠狀動脈主干。當心外膜脂肪增加時,它也可以積聚在左心房表面以及沿著冠狀動脈分支的外膜蔓延至心肌[4]。EAT與心肌和冠脈間均無筋膜分隔, 二者有相同的微循環(huán),由冠狀動脈的分支供血[2]。

    1.2? 心外膜脂肪組織的生理功能、病理生理學

    EAT的幾種生理功能包括:①維持脂肪酸穩(wěn)態(tài),一方面它可以通過快速分解游離脂肪酸(FFA),保護心肌免受大量FFA的毒性作用[5];另一方面,在心肌需要時,作為局部能量來源,及時提供脂肪酸[6]。②緩沖冠狀動脈因心臟收縮和動脈搏動引起的過度扭曲,促進冠狀動脈重塑,為冠狀動脈循環(huán)提供機械保護作用[7]。③作為棕色脂肪,產(chǎn)生熱量以保護心肌和冠狀動脈免受低溫損傷[8]。此外,心外膜脂肪組織利用葡萄糖的能力較其他部位的脂肪組織低,蛋白質(zhì)含量更高,當機體脂肪含量正常的情況下,心外膜脂肪能維持心臟代謝平衡[2]。

    心外膜脂肪組織對機體既有保護作用,同時也有不利影響。EAT具有內(nèi)分泌和旁分泌功能,在生理狀態(tài)下,可分泌脂聯(lián)素(adiponectin,APN)、腎上腺髓質(zhì)素、IL-10等抗炎細胞因子,減少氧化應激,改善內(nèi)皮功能,促進冠狀動脈循環(huán),從而降低不良臨床事件發(fā)生率[4,9]。然而,在病理狀態(tài)下,保護性因子脂聯(lián)素分泌減少,有害脂肪因子如瘦素、內(nèi)脂素,促炎細胞因子如腫瘤壞死因子-α、單核細胞趨化蛋白-1、白介素-1β、白介素-6表達明顯增加,因EAT 和心肌細胞、冠狀動脈在解剖結(jié)構(gòu)上毗鄰,且無筋膜分隔,促炎細胞因子可通過旁分泌、自分泌途徑直接作用于冠狀動脈和心肌,加快粥樣硬化斑塊形成,促進心血管疾病發(fā)生發(fā)展[10-11]。此外,在一些臨床研究中,也發(fā)現(xiàn)EAT分泌的細胞因子與代謝綜合征、肥胖、空腹血糖受損、2型糖尿病、高血壓病、動脈粥樣硬化、心房顫動等疾病的發(fā)生具有很強的相關(guān)性。

    1.3? 心外膜脂肪組織的測量

    心外膜脂肪組織可以通過多種影像學測量方式,包括超聲心動圖、磁共振成像(MRI)和心臟計算機斷層掃描(CT)非侵入性量化。超聲心動圖測量EAT厚度安全、簡便、價廉。超聲檢查從胸骨旁的長軸和短軸視圖,在右心室游離壁上測量心室收縮末期的心外膜脂肪組織(EAT)厚度,連續(xù)3個周期,取平均值[4]。然而,超聲測量有幾個缺點,包括重復性差和依賴觀察者的經(jīng)驗。另外,由于測量的二維性,它可能無法準確地反映出脂肪的總量。MRI對脂肪組織具有較高的分辨率,被認為是測量心外膜脂肪組織的“金標準”,但其空間分辨率低、掃描時易受呼吸運動的影響,且價格昂貴、檢測耗時等缺點,無法作為常規(guī)檢測手段。CT空間分辨率高,可以測量EAT厚度和體積,可重復性高,同時可獲得冠脈鈣化積分,在判斷心外膜脂肪組織與冠脈病變的相關(guān)性方面有極大的應用前景[12],缺點是輻射暴露和高成本。Iacobellis等[2]首次用二維超聲心動圖對EAT厚度進行測量,發(fā)現(xiàn)超聲測量心外膜脂肪厚度和核磁共振成像(MRI)測量有很好的相關(guān)性。另外,最近的一項薈萃分析[13]顯示,無論采用何種測量方法,糖尿病患者的心外膜脂肪體積均高于非糖尿病患者,提示超聲、CT和MRI在測量中沒有顯著差異。

    2 EAT與2型糖尿病的關(guān)系

    隨著人口老齡化與生活方式的改變,糖尿病患病率顯著增加,成為嚴重的公共衛(wèi)生威脅。近年來,關(guān)于心外膜脂肪組織與2型糖尿病之間關(guān)系的研究逐漸增多,Li[13]等的薈萃分析包括13項研究,證實DM與EAT的增加有關(guān)。T2DM患者EAT增加的可能原因有:①體力活動減少以及食物攝入增加,導致T2DM患者脂肪組織沉積;②與機體脂質(zhì)代謝相關(guān)的基因存在缺失、錯位和變異[14];③調(diào)節(jié)機體脂肪分布的性激素如雄激素水平異常[15]。Bambace[16]從炎癥細胞因子層面研究 EAT與T2DM的關(guān)系,研究表明T2DM患者EAT脂聯(lián)素基因表達較正常對照組低,而MCP-1、CD68表達較正常對照組高,T2DM患者EAT的脂肪細胞體積要大于正常對照組。韓國一項橫斷面研究[17]表明EAT厚度的增加與糖尿病患病率獨立相關(guān)。研究中提出心外膜脂肪組織分泌多種脂肪細胞因子,如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、游離脂肪酸(FFA)、纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)進入血管,從而導致炎癥、動脈粥樣硬化和胰島素抵抗。

    內(nèi)臟脂肪異常累積與胰島素抵抗密切相關(guān),心外膜脂肪組織是沉積在心臟表面的內(nèi)臟脂肪組織,可分泌多種脂肪細胞因子,作用于脂肪組織的胰島素信號轉(zhuǎn)導通路,降低胰島素敏感性,增加胰島素抵抗,胰島素抵抗是多種疾病特別是糖尿病及心血管疾病的共同危險因素[18]。TNF-α通過改變胰島素信號轉(zhuǎn)導通路,使胰島素受體酪氨酸激酶活性被抑制,胰島素受體底物1磷酸化,葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(GLUT4)合成或易位降低,引起胰島素抵抗[19]。脂肪酸(FFA)水平升高能增加肝糖異生,促進基礎(chǔ)狀態(tài)胰島素分泌并使肝臟清除胰島素的能力下降,最終造成高胰島素血癥及胰島素抵抗[6]。最近的一項研究表明,F(xiàn)ABP4(脂肪酸結(jié)合蛋白4)通過大量炎癥相關(guān)物質(zhì)的經(jīng)典分泌,在脂肪細胞或巨噬細胞中表達,可作為脂肪因子,引起胰島素抵抗[20]。此外,已經(jīng)表明,較高的視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)和較低的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(GLUT4)可能導致包括胰島素抵抗在內(nèi)的一些代謝疾病[21]。RBP4作為脂肪因子,已被證明可引起胰島素抵抗,而GLUT4可介導胰島素刺激的葡萄糖攝取。心外膜脂肪組織的這些炎癥因子同時可能導致動脈粥樣硬化加速、斑塊不穩(wěn)定和動脈血栓形成,促進糖尿病大血管病變的發(fā)生發(fā)展。

    3? 降糖藥物對心外膜脂肪組織的影響

    多項研究證實,在2型糖尿病患者中,EAT厚度明顯增加,這表明EAT可以作為糖尿病新的獨立預測因子以及糖尿病藥物治療的新靶點,為臨床治療提供新思路[13]。

    3.1? GLP-1受體激動劑

    GLP-1受體激動劑以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌,有效降低血糖,并有顯著改善甘油三酯、血壓和降低體重的作用[22]。最近一些研究表明,GLP-1受體激動劑還可以通過減少心外膜脂肪組織厚度,使心血管獲益。Iacobellis[23]的一項病例對照研究,患者被隨機分為兩組,一組為二甲雙胍單藥治療,另一組為二甲雙胍加每天皮下注射一次1.8 mg的GLP-1類似物利拉魯肽,為期6個月,在基線、3個月及6個月時,通過超聲測量EAT厚度,結(jié)果顯示利拉魯肽組在3個月與第6個月,EAT厚度分別從基線減少了29%和36%。二甲雙胍單藥治療組未觀察到EAT降低。鑒于二甲雙胍組沒有類似的變化,EAT厚度減少被認為是利拉魯肽治療的效果,或者可能是兩種降糖物質(zhì)之間協(xié)同作用的結(jié)果。Dutour[24]研究提出艾塞那肽可以有效降低肥胖2型糖尿病患者肝臟脂肪和心外膜脂肪含量,26周后EAT從基線減少了9%。相比之下,利拉魯肽似乎對脂肪組織更有效。EAT減少可能是GLP-1受體激動劑的一類效應,并且它們可能是對糖尿病和肥胖受試者心血管疾病獲益的介質(zhì)。

    3.2? DPP-4抑制劑

    DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4而減少GLP-1在體內(nèi)的失活,使內(nèi)源性GLP-1的水平升高。GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌,抑制胰高糖素分泌,發(fā)揮降糖作用[25]。目前DPP-4抑制劑中,僅研究了西格列汀與心外膜脂肪組織厚度的關(guān)系。一項干預試驗研究[26],加入西格列汀24周后,EAT厚度顯著減少。DPP-4抑制介導的GLP-1半衰期延長對EAT減少具有重要影響。此外,已經(jīng)證明EAT中的炎性細胞因子尤其是巨噬細胞浸潤比皮下脂肪組織中高,用DPP-4抑制劑治療后,在脂肪組織中觀察到炎性細胞因子積聚減少[27],因此有可能表明西格列汀對EAT發(fā)揮抗炎作用。還有一種機制認為DPP-4是在內(nèi)臟脂肪組織中主要表達的脂肪細胞因子[28]。有證據(jù)表明,DPP-4發(fā)揮旁分泌作用,阻礙磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K/Akt)信號通路的磷酸化,從而有利于大的和未成熟的脂肪細胞增殖[28]。因此,用西格列汀阻斷DPP-4會減少這種類型脂肪細胞的增殖。

    3.3? SGLT-2抑制劑

    SGLT-2抑制劑通過抑制近端腎小管鈉-葡萄糖重吸收,促進尿糖排泄,從而達到降低血糖的作用[29]。該類藥物不僅能有效降低糖化血紅蛋白,還可減輕體重、降低血壓。心血管結(jié)局研究亦證明,其能降低心血管事件和終末期腎臟疾病風險。通過對達格列凈、坎格列凈、依格列凈、魯格列凈進行的研究[30-34],闡明了SGLT-2抑制劑對EAT體積和厚度的影響,機制可能是通過減少脂肪堆積,改善全身炎癥反應,降低心臟代謝風險包括胰島素抵抗、2型糖尿病以及致死性和非致死性冠狀動脈事件,有助于預防未來心血管事件的發(fā)生。

    3.4? 噻唑烷二酮類

    噻唑烷二酮類藥物主要通過增加靶細胞對胰島素作用的敏感性而降低血糖。吡格列酮已被證明可以通過降低促炎細胞因子白細胞介素,如IL-1β,IL-1Ra和IL-10的表達,減弱EAT的炎癥特征,降低心臟代謝風險[35]。國內(nèi)有研究表明在肥胖初發(fā)2型糖尿病患者中,羅格列酮能減少心外膜脂肪厚度。

    3.5? 雙胍類

    雙胍類藥物主要是通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖,二甲雙胍是許多指南推薦的一線用藥。多項研究闡明了二甲雙胍對體重和內(nèi)臟脂肪組織的影響。Tokubuchi[36]研究表明,二甲雙胍治療可顯著降低內(nèi)臟脂肪量,可能是由于燃料資源轉(zhuǎn)變?yōu)橹狙趸彤a(chǎn)熱上調(diào)。最近Ziyrek[37]的研究,納入40例初發(fā)2型糖尿病患者,分析二甲雙胍單藥治療3個月后EAT厚度和BMI。結(jié)果顯示二甲雙胍單藥治療3個月后EAT厚度顯著下降[EAT0 = (5.07±1.33)mm,EAT3=(4.76±1.32)mm;P<0.001]。此外,BMI也顯著降低[BMI0=(28.27±2.71),BMI3 =(27.29±2.10);P<0.0001]。在該研究中顯示二甲雙胍單藥治療顯著降低了T2DM患者的EAT厚度和BMI。這表明二甲雙胍可以降低冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生率。但是該研究樣本量相對較小、缺乏炎癥標記物的數(shù)據(jù),無法分析炎癥對結(jié)果的可能影響。應設(shè)計更大規(guī)模和更詳細的研究,以闡明二甲雙胍對EAT厚度和BMI有利影響的確切機制。

    3.6? 其他降糖藥物

    α-糖苷酶抑制劑通過抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而降低餐后血糖。胰島素促泌劑包括磺脲類和格列奈類,主要藥理作用是通過刺激胰島素分泌,而降低血糖[38]。這兩類藥物目前缺乏與心外膜脂肪組織相關(guān)的研究數(shù)據(jù)。

    綜上所述,由于其解剖位置和細胞組成,心外膜脂肪組織具有獨特的代謝和病理生理特征,使其成為降低2型糖尿病患者心血管風險、實現(xiàn)內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)的治療靶點。盡管某些治療方案(主要是GLP-1受體激動劑和SGLT-2抑制劑等新藥)對心外膜脂肪組織有一定影響,但臨床療效尚未得到證實,未來還需要大規(guī)模、大樣本的臨床和實驗研究,更好地闡明降糖藥物對心外膜脂肪組織的作用。

    [參考文獻]

    [1]? Liberale L.The Role of Adipocytokines in Coronary Atheros clerosis[J]. Curr Atheroscler Rep,2017,19(2):10.

    [2]? Iacobellis G D,Corradi,A.M. Sharma.Epicardial adipose tissue: anatomic, biomolecular and clinical relationships with the heart[J].Nat Clin Pract Cardiovasc Med,2005,2(10):536-543.

    [3]? Antonopoulos AS,C. Antoniades.The role of epicardial adipose tissue in cardiac biology: classic concepts and emerging roles[J]. J Physiol,2017,595(12):3907-3917.

    [4]? Nagy E.Clinical importance of epicardial adipose tissue[J]. Arch Med Sci,2017,13(4):864-874.

    [5]? Ansaldo AM.Epicardial adipose tissue and cardiovascular diseases[J].Int J Cardiol,2019(278):254-260.

    [6]? Schindler TH.Epicardial adipose tissue: A new cardiovascular risk marker[J].Int J Cardiol,2019(278):263-264.

    [7]? Wu Y.Epicardial Fat in the Maintenance of Cardiovascular Health[J].Methodist Debakey Cardiovasc J,2017,13(1):20-24.

    [8]? Russo R.Epicardial adipose tissue: new parameter for cardiovascular risk assessment in high risk populations[J]. Nephrol,2018,31(6):847-853.

    [9]? Packer M,Epicardial Adipose Tissue May Mediate Deleterious Effects of Obesity and Inflammation on the Myocardium[J].J Am Coll Cardiol,2018,71(20):2360-2372.

    [10]? Gruzdeva O. Relationship between epicardial and periv ascular fatty tissue and adipokine-cytokine level in coronary artery disease patients[J].PLoS One,2019,14(6):0208156.

    [11]? Fernandez-Trasancos, A.Glucose and Inflammatory Cells Decrease Adiponectin in Epicardial Adipose Tissue Cells: Paracrine Consequences on Vascular Endothelium[J].J Cell Physiol,2016,231(5):1015-23.

    [12]? Mancio J.Epicardial adipose tissue volume assessed by com puted tomography and coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis[J].Eur Heart J Cardiovasc Imaging,2018,19(5):490-497.

    [13]? Li Y.Epicardial fat tissue in patients with diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis[J].Cardiovasc Diabetol,2019,18(1):3.

    [14]? Wong CX.Associations of Epicardial, Abdominal, and Overall Adiposity With Atrial Fibrillation[J].Circ Arrhythm Electrop hysiol,2016,9(12).

    [15]? Tuttle LJ.Lower physical activity is associated with higher intermuscular adipose tissue in people with type 2 diabetes and peripheral neuropathy[J].Phys Ther,2011,91(6):923-930.

    [16]? Bambace C.Inflammatory profile in subcutaneous and epica rdial adipose tissue in men with and without diabetes[J].Heart Vessels,2014,29(1):42-48.

    [17]? Chun H.Epicardial fat thickness is associated to type 2 diabetes mellitus in Korean men: a cross-sectional study[J].Cardiovasc Diabetol,2015(14):46.

    [18]? Gruzdeva O.Localization of fat depots and cardiovascular risk[J].Lipids Health Dis,2018,17(1):218.

    [19]? Gruzdeva OV.Influence of visceral obesity on the secretion of adipokines with epicardial adipocytes in patients with coronary heart disease[J].Ter Arkh,2018,90(10):71-78.

    [20]? Fuseya T.Elevation of circulating fatty acid-binding protein 4 is independently associated with left ventricular diastolic dysfunction in a general population[J].Cardiovasc Diabetol, 2014(13):126.

    [21]? Salgado-Somoza A.Coronary artery disease is associated with higher epicardial retinol-binding protein 4 (RBP4) and lower glucose transporter (GLUT) 4 levels in epicardial and subcutaneous adipose tissue[J].Clin Endocrinol (Oxf), 2012,76(1):51-58.

    [22]? Sharma D.Recent updates on GLP-1 agonists: Current advan cements & challenges[J].Biomed Pharmacother, 2018(108):952-962.

    [23]? Iacobellis G.Liraglutide causes large and rapid epicardial fat reduction[J].Obesity (Silver Spring),2017,25(2):311-316.

    [24]? Dutour A.Exenatide decreases liver fat content and epicardial adipose tissue in patients with obesity and type 2 diabetes: a prospective randomized clinical trial using magnetic resonance imaging and spectroscopy[J].Diabetes Obes Metab,2016,18(9):882-891.

    [25]? Gallwitz B.Clinical Use of DPP-4 Inhibitors[J].Front Endoc rinol (Lausanne), 2019(10):389.

    [26]? Lima-Martinez, MM.Effect of sitagliptin on epicardial fat thickness in subjects with type 2 diabetes and obesity: a pilot study[J].Endocrine,2016,51(3):448-455.

    [27]? Shah Z.Long-term dipeptidyl-peptidase 4 inhibition reduces atherosclerosis and inflammation via effects on monocyte recruitment and chemotaxis[J].Circulation, 2011, 124(21):2338-2349.

    [28]? Lamers D.Dipeptidyl peptidase 4 is a novel adipokine poten tially linking obesity to the metabolic syndrome[J].Diabetes, 2011,60(7):1917-1925.

    [29]? Santos LL.Use of SGLT-2 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes mellitus[J].Rev Assoc Med Bras (1992), 2017,63(7):636-641.

    [30]? Sato T.The effect of dapagliflozin treatment on epicardial adipose tissue volume[J].Cardiovasc Diabetol,2018,17(1):6.

    [31]? Diaz-Rodriguez E.Effects of dapagliflozin on human epicar dial adipose tissue: modulation of insulin resistance, inflammatory chemokine production, and differentiation ability[J].Cardiovasc Res,2018,114(2):336-346.

    [32]? Yagi S.Canagliflozin reduces epicardial fat in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetol Metab Syndr,2017,(9):78.

    [33]? Fukuda T.Ipragliflozin Reduces Epicardial Fat Accumulation in Non-Obese Type 2 Diabetic Patients with Visceral Obesity: A Pilot Study[J].Diabetes Ther,2017,8(4):851-861.

    [34]? Bouchi R.Luseogliflozin reduces epicardial fat accumulation in patients with type 2 diabetes: a pilot study[J].Cardiovasc Diabetol, 2017,16(1):32.

    [35]? Xourgia EA. Papazafiropoulou, and A. Melidonis, Effects of antidiabetic drugs on epicardial fat[J].World J Diabetes, 2018,9(9):141-148.

    [36]? Tokubuchi I.Beneficial effects of metformin on energy meta bolism and visceral fat volume through a possible mechan ism of fatty acid oxidation in human subjects and rats[J].PLoS One, 2017,12(2):e0171293.

    [37]? Ziyrek M.Metformin monotherapy significantly decreases epicardial adipose tissue thickness in newly diagnosed type 2 diabetes patients[J].Rev Port Cardiol,2019,38(6):419-423.

    [38]? 中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南(2017年版)[J].中國實用內(nèi)科雜志,2018,38(4):292-344.

    (收稿日期:2019-09-17)

    猜你喜歡
    心外膜脂肪組織抑制劑
    心外膜消融室性心律失常研究進展
    高脂肪飲食和生物鐘紊亂會影響體內(nèi)的健康脂肪組織
    中老年保健(2021年9期)2021-08-24 03:49:52
    雙源CT對心臟周圍脂肪組織與冠狀動脈粥樣硬化的相關(guān)性
    心外膜在心肌梗死后心肌修復中作用的研究進展
    心外膜脂肪厚度對急性冠狀動脈綜合征的診斷價值
    凋亡抑制劑Z-VAD-FMK在豬卵母細胞冷凍保存中的應用
    房顫與心外膜脂肪研究進展十點小結(jié)
    組蛋白去乙?;敢种苿┑难芯窟M展
    磷酸二酯酶及其抑制劑的研究進展
    白色脂肪組織“棕色化”的發(fā)生機制
    亚洲精品国产av蜜桃| 老司机在亚洲福利影院| 午夜福利视频精品| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 宅男免费午夜| 婷婷色麻豆天堂久久| 狂野欧美激情性xxxx| 天美传媒精品一区二区| 亚洲成人一二三区av| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 亚洲精品aⅴ在线观看| 亚洲av成人精品一二三区| 国产成人av激情在线播放| 在线 av 中文字幕| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 成年美女黄网站色视频大全免费| 七月丁香在线播放| 一级毛片我不卡| 午夜精品国产一区二区电影| 性高湖久久久久久久久免费观看| 操出白浆在线播放| 精品一区二区三区av网在线观看 | 免费少妇av软件| 色94色欧美一区二区| 中文欧美无线码| 国产人伦9x9x在线观看| 国产精品熟女久久久久浪| 亚洲伊人色综图| 啦啦啦 在线观看视频| 久久性视频一级片| 日本av手机在线免费观看| 亚洲五月色婷婷综合| 成年动漫av网址| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 七月丁香在线播放| 在现免费观看毛片| 欧美黑人精品巨大| 国产黄色免费在线视频| 亚洲国产精品一区三区| 另类精品久久| 国产精品二区激情视频| 日本av免费视频播放| 久久ye,这里只有精品| av女优亚洲男人天堂| 欧美av亚洲av综合av国产av | 国产精品免费视频内射| 秋霞伦理黄片| av在线观看视频网站免费| 国产成人啪精品午夜网站| 又黄又粗又硬又大视频| 亚洲国产欧美日韩在线播放| h视频一区二区三区| 91精品三级在线观看| 美女高潮到喷水免费观看| 亚洲第一青青草原| 国产成人精品在线电影| 精品福利永久在线观看| 日本wwww免费看| 久久久久国产一级毛片高清牌| 99久久99久久久精品蜜桃| 久久人人97超碰香蕉20202| 精品酒店卫生间| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 两个人看的免费小视频| 老汉色∧v一级毛片| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 中文欧美无线码| 亚洲精品久久午夜乱码| 久久精品国产a三级三级三级| 性高湖久久久久久久久免费观看| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 亚洲国产精品国产精品| 国产免费福利视频在线观看| 一级毛片电影观看| 丝袜在线中文字幕| 午夜福利在线免费观看网站| av网站在线播放免费| 国产精品嫩草影院av在线观看| 天天影视国产精品| 亚洲av日韩在线播放| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 成年人午夜在线观看视频| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 一区在线观看完整版| 少妇人妻 视频| 久久久国产一区二区| 国精品久久久久久国模美| 欧美国产精品va在线观看不卡| 亚洲av综合色区一区| 亚洲国产精品国产精品| 男女免费视频国产| 亚洲精品国产色婷婷电影| 少妇人妻精品综合一区二区| 国产成人精品福利久久| 少妇的丰满在线观看| 国产精品熟女久久久久浪| 精品一品国产午夜福利视频| 国产精品无大码| 免费观看性生交大片5| 嫩草影视91久久| 波野结衣二区三区在线| 午夜激情久久久久久久| 美国免费a级毛片| 在线观看www视频免费| 蜜桃国产av成人99| 高清在线视频一区二区三区| 久久天堂一区二区三区四区| 亚洲成人av在线免费| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| xxxhd国产人妻xxx| 精品亚洲成国产av| 2018国产大陆天天弄谢| 97精品久久久久久久久久精品| 免费在线观看完整版高清| 亚洲天堂av无毛| 日日摸夜夜添夜夜爱| 伊人久久国产一区二区| 欧美在线一区亚洲| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 婷婷成人精品国产| 精品国产乱码久久久久久男人| 777米奇影视久久| 久热爱精品视频在线9| 亚洲男人天堂网一区| 哪个播放器可以免费观看大片| 91精品国产国语对白视频| 国产日韩欧美亚洲二区| 久久精品国产亚洲av涩爱| 久久国产精品大桥未久av| 最近中文字幕2019免费版| 国产av一区二区精品久久| 日本91视频免费播放| 老汉色av国产亚洲站长工具| 在线天堂中文资源库| 夫妻性生交免费视频一级片| 国产黄色免费在线视频| 精品午夜福利在线看| 色视频在线一区二区三区| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 涩涩av久久男人的天堂| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o | 一二三四在线观看免费中文在| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 一区在线观看完整版| 欧美乱码精品一区二区三区| 国产成人午夜福利电影在线观看| 日韩精品有码人妻一区| 久久久久网色| 亚洲在久久综合| 色婷婷av一区二区三区视频| 亚洲欧美激情在线| 香蕉丝袜av| 一级毛片电影观看| 男女午夜视频在线观看| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 日本爱情动作片www.在线观看| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 丝袜美腿诱惑在线| 久久热在线av| av在线老鸭窝| 男人操女人黄网站| 不卡av一区二区三区| 赤兔流量卡办理| 波多野结衣一区麻豆| 午夜免费鲁丝| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 亚洲av成人精品一二三区| 久久影院123| 91精品伊人久久大香线蕉| 不卡av一区二区三区| 国产亚洲精品第一综合不卡| 国产不卡av网站在线观看| 亚洲视频免费观看视频| 亚洲国产精品999| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 婷婷色综合大香蕉| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 亚洲成人国产一区在线观看 | 多毛熟女@视频| 999精品在线视频| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 久久久精品94久久精品| 极品少妇高潮喷水抽搐| 日韩av不卡免费在线播放| 亚洲,一卡二卡三卡| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 91aial.com中文字幕在线观看| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 免费在线观看完整版高清| e午夜精品久久久久久久| 国产黄色视频一区二区在线观看| 波野结衣二区三区在线| 两个人看的免费小视频| 成年动漫av网址| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频 | av卡一久久| 一区福利在线观看| 免费在线观看黄色视频的| 热99国产精品久久久久久7| 99re6热这里在线精品视频| 色吧在线观看| 国产亚洲一区二区精品| 满18在线观看网站| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 国产熟女午夜一区二区三区| 亚洲一区中文字幕在线| 最近中文字幕2019免费版| av天堂久久9| 97在线人人人人妻| 99香蕉大伊视频| 曰老女人黄片| 色网站视频免费| 国产高清国产精品国产三级| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 国产熟女午夜一区二区三区| 亚洲五月色婷婷综合| 天天添夜夜摸| 久久97久久精品| 在线观看免费视频网站a站| 日本午夜av视频| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 久久久久国产一级毛片高清牌| 欧美亚洲日本最大视频资源| 在线看a的网站| 日本爱情动作片www.在线观看| 青春草视频在线免费观看| 免费在线观看黄色视频的| 国产精品一区二区精品视频观看| 久久人妻熟女aⅴ| 日本爱情动作片www.在线观看| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 黄片无遮挡物在线观看| 久久影院123| 男人爽女人下面视频在线观看| 一级毛片电影观看| 婷婷成人精品国产| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 99久国产av精品国产电影| 国产色婷婷99| 国产精品一国产av| 国产在视频线精品| 久久天堂一区二区三区四区| 国产 一区精品| 老司机深夜福利视频在线观看 | 美女福利国产在线| 老汉色∧v一级毛片| 欧美xxⅹ黑人| 校园人妻丝袜中文字幕| 晚上一个人看的免费电影| 国产有黄有色有爽视频| www.精华液| 建设人人有责人人尽责人人享有的| www.av在线官网国产| 可以免费在线观看a视频的电影网站 | 97在线人人人人妻| 精品福利永久在线观看| 久久ye,这里只有精品| 久久久久久久大尺度免费视频| 精品免费久久久久久久清纯 | 婷婷色综合大香蕉| 大片免费播放器 马上看| 国产xxxxx性猛交| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 亚洲精品国产av成人精品| 18禁国产床啪视频网站| 亚洲av成人精品一二三区| a 毛片基地| 亚洲在久久综合| xxx大片免费视频| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 叶爱在线成人免费视频播放| av天堂久久9| 亚洲精品在线美女| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 精品第一国产精品| 亚洲av在线观看美女高潮| 欧美xxⅹ黑人| 黑人欧美特级aaaaaa片| 国产又爽黄色视频| 69精品国产乱码久久久| 国产在视频线精品| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 爱豆传媒免费全集在线观看| 国产日韩欧美视频二区| 欧美最新免费一区二区三区| 久久久久精品国产欧美久久久 | 亚洲国产av影院在线观看| 国产精品一区二区精品视频观看| 国产在线免费精品| 久久精品亚洲av国产电影网| 啦啦啦在线免费观看视频4| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 老司机深夜福利视频在线观看 | 国产 精品1| 免费高清在线观看日韩| 欧美久久黑人一区二区| 国产一区有黄有色的免费视频| 一级,二级,三级黄色视频| 99久久99久久久精品蜜桃| 欧美黄色片欧美黄色片| 一级毛片 在线播放| 最近的中文字幕免费完整| 免费高清在线观看日韩| 人人澡人人妻人| 在线观看一区二区三区激情| 制服诱惑二区| 毛片一级片免费看久久久久| 日韩一区二区视频免费看| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 国产成人精品福利久久| 国产精品欧美亚洲77777| 免费黄网站久久成人精品| 永久免费av网站大全| 久久青草综合色| 美女中出高潮动态图| 久久性视频一级片| 欧美人与性动交α欧美软件| 国产在线视频一区二区| 各种免费的搞黄视频| 热re99久久精品国产66热6| 国产成人精品久久久久久| 久久99热这里只频精品6学生| 国产野战对白在线观看| 欧美日韩成人在线一区二区| 久久精品国产综合久久久| 久久天堂一区二区三区四区| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 亚洲熟女毛片儿| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 成人影院久久| 悠悠久久av| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 日韩av不卡免费在线播放| 免费观看性生交大片5| 国产成人一区二区在线| 欧美久久黑人一区二区| 久久精品国产亚洲av涩爱| 亚洲情色 制服丝袜| 亚洲欧美成人精品一区二区| av天堂久久9| 国产又色又爽无遮挡免| 在线观看国产h片| 久久毛片免费看一区二区三区| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 欧美在线黄色| 午夜久久久在线观看| 青春草视频在线免费观看| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 一级爰片在线观看| 亚洲精品国产一区二区精华液| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 中国三级夫妇交换| 欧美97在线视频| 国产男人的电影天堂91| 日韩一区二区视频免费看| 国产精品免费大片| 午夜福利一区二区在线看| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 国产免费又黄又爽又色| 夫妻午夜视频| 久久天堂一区二区三区四区| 久久久久久久久免费视频了| 日本黄色日本黄色录像| av卡一久久| 亚洲av电影在线进入| 99久久99久久久精品蜜桃| 老司机影院毛片| 欧美乱码精品一区二区三区| 制服丝袜香蕉在线| 精品国产国语对白av| 一本一本久久a久久精品综合妖精| www.熟女人妻精品国产| 国产一卡二卡三卡精品 | 9热在线视频观看99| av网站免费在线观看视频| 成年人午夜在线观看视频| 亚洲精品aⅴ在线观看| a 毛片基地| 麻豆av在线久日| 一级a爱视频在线免费观看| 满18在线观看网站| 国产精品免费视频内射| 中文欧美无线码| 老司机靠b影院| 久久性视频一级片| 亚洲国产精品成人久久小说| 久久国产精品大桥未久av| 婷婷色麻豆天堂久久| av福利片在线| 丝袜美足系列| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 欧美亚洲日本最大视频资源| 午夜福利免费观看在线| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 搡老岳熟女国产| 国产国语露脸激情在线看| 国产精品免费视频内射| 欧美日韩综合久久久久久| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 美女午夜性视频免费| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 青春草国产在线视频| 亚洲七黄色美女视频| 最近中文字幕高清免费大全6| 国产精品国产av在线观看| 亚洲成国产人片在线观看| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 又大又爽又粗| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 性色av一级| 日本色播在线视频| 高清在线视频一区二区三区| av网站在线播放免费| 考比视频在线观看| 久久99热这里只频精品6学生| 不卡视频在线观看欧美| 男男h啪啪无遮挡| 99国产综合亚洲精品| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 男女之事视频高清在线观看 | 精品午夜福利在线看| 纯流量卡能插随身wifi吗| 精品免费久久久久久久清纯 | 男人操女人黄网站| 国产精品熟女久久久久浪| 久久国产精品大桥未久av| 国产av国产精品国产| 深夜精品福利| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 在线看a的网站| 精品少妇一区二区三区视频日本电影 | 男女国产视频网站| 欧美黑人欧美精品刺激| 亚洲国产精品999| 另类亚洲欧美激情| 国产成人啪精品午夜网站| 国产日韩欧美在线精品| 免费观看a级毛片全部| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 午夜日本视频在线| 免费日韩欧美在线观看| 久久久国产精品麻豆| 精品第一国产精品| 精品一品国产午夜福利视频| 中国三级夫妇交换| 欧美亚洲日本最大视频资源| 麻豆av在线久日| 热99国产精品久久久久久7| 岛国毛片在线播放| av天堂久久9| 另类亚洲欧美激情| 亚洲欧洲日产国产| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 久久99一区二区三区| 2021少妇久久久久久久久久久| 大陆偷拍与自拍| av国产久精品久网站免费入址| 久久久久久久久久久免费av| 久久青草综合色| 亚洲久久久国产精品| 国产人伦9x9x在线观看| 亚洲欧美成人精品一区二区| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 国产精品久久久人人做人人爽| 色综合欧美亚洲国产小说| 纯流量卡能插随身wifi吗| 这个男人来自地球电影免费观看 | 十八禁网站网址无遮挡| 两个人看的免费小视频| av视频免费观看在线观看| 国产一区亚洲一区在线观看| 男人舔女人的私密视频| 亚洲精品视频女| 国产在视频线精品| 90打野战视频偷拍视频| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 不卡视频在线观看欧美| 91老司机精品| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产亚洲欧美精品永久| 精品一区二区三卡| 七月丁香在线播放| 日日啪夜夜爽| 日韩av免费高清视频| 男女床上黄色一级片免费看| 精品国产国语对白av| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 丝袜在线中文字幕| 在线观看三级黄色| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 欧美少妇被猛烈插入视频| 久久久久精品人妻al黑| 老司机深夜福利视频在线观看 | 成人毛片60女人毛片免费| 99久国产av精品国产电影| 久久精品亚洲av国产电影网| videos熟女内射| 国产男女内射视频| 国产欧美亚洲国产| 国产精品久久久久久精品电影小说| 亚洲熟女精品中文字幕| 午夜影院在线不卡| 黄色怎么调成土黄色| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 国产乱来视频区| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 国产精品久久久人人做人人爽| 卡戴珊不雅视频在线播放| 男女下面插进去视频免费观看| 美女视频免费永久观看网站| 精品国产乱码久久久久久小说| 熟妇人妻不卡中文字幕| 亚洲av男天堂| 一级爰片在线观看| 一级片'在线观看视频| 一区福利在线观看| 国产精品 欧美亚洲| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 国产激情久久老熟女| 精品人妻在线不人妻| 欧美精品av麻豆av| 尾随美女入室| 午夜免费鲁丝| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 国精品久久久久久国模美| 欧美日本中文国产一区发布| 亚洲精品av麻豆狂野| 五月开心婷婷网| netflix在线观看网站| 欧美激情高清一区二区三区 | 欧美激情高清一区二区三区 | 国产精品 国内视频| 免费黄色在线免费观看| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 亚洲五月色婷婷综合| 日本av免费视频播放| 在现免费观看毛片| 天天影视国产精品| 国产成人精品在线电影| 成年人午夜在线观看视频| 成人手机av| 黄色 视频免费看| 日韩精品有码人妻一区| 涩涩av久久男人的天堂| 美女扒开内裤让男人捅视频| 国产成人一区二区在线| 精品少妇内射三级| 国产成人精品久久久久久| 一边摸一边做爽爽视频免费| 波多野结衣一区麻豆| 国产成人精品福利久久| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 熟女av电影| 91老司机精品| 看免费成人av毛片| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 99久国产av精品国产电影| av网站免费在线观看视频| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 中文欧美无线码| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 天堂俺去俺来也www色官网| 69精品国产乱码久久久| av线在线观看网站| 久久久久国产一级毛片高清牌| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 国产亚洲欧美精品永久| 欧美变态另类bdsm刘玥| www.熟女人妻精品国产| 午夜免费男女啪啪视频观看| 黄色怎么调成土黄色| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 亚洲国产最新在线播放| 国产免费福利视频在线观看| 欧美日韩av久久| 只有这里有精品99| 18禁动态无遮挡网站| 最近最新中文字幕免费大全7| 婷婷色综合www| 宅男免费午夜| 校园人妻丝袜中文字幕| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 色婷婷久久久亚洲欧美| 国产精品一区二区在线观看99| 2021少妇久久久久久久久久久| 亚洲av中文av极速乱| 久久久精品区二区三区| 少妇人妻 视频| 国产色婷婷99| 9色porny在线观看| 女性生殖器流出的白浆| 日韩免费高清中文字幕av| 一级,二级,三级黄色视频| 中文字幕亚洲精品专区| 最新在线观看一区二区三区 | 久久 成人 亚洲| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 国产精品熟女久久久久浪| 一区二区三区精品91| 99久久人妻综合| 午夜久久久在线观看|