乳腺浸潤性導(dǎo)管癌伴導(dǎo)管原位癌的病理特征及預(yù)后關(guān)系研究

Chih Wan Goh， 吳佳毅， 朱 麗

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科 乳腺疾病診治中心，上海 200025)

乳腺浸潤性導(dǎo)管癌 (invasive ductal carcinoma,IDC)伴導(dǎo)管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)是臨床上常見的病理類型。DCIS被普遍認(rèn)為是IDC的前驅(qū)病變，若未經(jīng)治療，近一半的DCIS將進(jìn)展成IDC。IDC伴DCIS的臨床病理特征和腫瘤生物學(xué)行為可能有別于DCIS和IDC，但I(xiàn)DC中的DCIS成分是否具有預(yù)后相關(guān)性，目前仍未達(dá)成共識(shí)。本文闡述了IDC的進(jìn)展假設(shè)模型以及其影響腫瘤生物學(xué)的可能因素。此外，基于IDC伴DCIS的臨床生物學(xué)特性，對(duì)IDC腫瘤內(nèi)的DCIS組織學(xué)分級(jí)、占比、分子分型和預(yù)后方面進(jìn)行綜述。

根據(jù)2018年全球腫瘤流行病(GLOBOCAN 2018)的統(tǒng)計(jì)，乳腺癌是全球女性發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。2018年女性乳腺癌發(fā)病數(shù)約占所有惡性腫瘤的1/4［1］。從1990年開始，乳腺X線攝影在臨床篩查工作得到廣泛應(yīng)用和普及，DCIS檢出率逐年升高。DCIS的檢出率從1970年的5.8/10萬例增加至2004年的32.5/10萬例，隨后維持在平穩(wěn)水平［2］。根據(jù)美國國家衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)中心(National Center for Health Statistics,NCHC)數(shù)據(jù)，2018年美國DCIS的新發(fā)病例約 6.4萬例，占所有乳腺癌類型的 19.8%［3］。

大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，DCIS是IDC的前驅(qū)病變，若未行手術(shù)治療，20%～50%的 DCIS 將進(jìn)展為 IDC［4-7］。 IDC 伴 DCIS 占所有乳腺癌類型的比例，各研究報(bào)道差距較大(20%～80%)［8-12］。目前認(rèn)為，IDC中的DCIS成分不影響乳腺癌的預(yù)后和綜合治療決策，浸潤性癌的病理和免疫組織化學(xué)特征為主要治療決策因素。然而近年來，病理診斷越來越重視癌前病變的描述，對(duì)IDC伴DCIS腫瘤的病理評(píng)估應(yīng)包括DCIS的病理結(jié)構(gòu)(實(shí)性、篩狀型或粉刺樣)，組織學(xué)等級(jí)和DCIS占比［13］。不少研究發(fā)現(xiàn)，IDC內(nèi)的DCIS可能有臨床指導(dǎo)意義。

IDC的發(fā)病機(jī)制

乳腺癌的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，影響腫瘤異質(zhì)性的因素包括遺傳性基因突變、表觀遺傳病變和微環(huán)境改變。乳腺癌是起源于乳腺末梢導(dǎo)管-小葉單位的上皮細(xì)胞 (terminal ductallobular unit,TDLU)的浸潤性病變。目前普遍認(rèn)為乳腺癌存在兩種發(fā)病機(jī)制模型，分別是新發(fā)而成和多階段性生成。乳腺癌新發(fā)而成的發(fā)病模型認(rèn)為乳腺癌腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性是自然選擇形成，而不是通過一系列階段性的細(xì)胞前驅(qū)演變過程。新發(fā)而成的乳腺癌一般只有單純IDC，其腫瘤內(nèi)不伴DCIS［14］。另外，多階段性生成模型認(rèn)為乳腺癌是由一系列多階段病變進(jìn)展而成，從正常細(xì)胞至不典型導(dǎo)管上皮增生(atypical ductal hyperplasia,ADH)，再發(fā)展成DCIS和IDC，其腫瘤內(nèi)可能伴DCIS［15-16］。不少乳腺導(dǎo)管增生性病變和癌前病變的組織學(xué)特征已被定義［17］(見圖 1)。

有研究認(rèn)為，從DCIS發(fā)展成IDC的腫瘤是由一系列溫和的腫瘤抑制基因突變累積，而單純IDC腫瘤由更嚴(yán)重的抑癌基因缺陷引起。DCIS的復(fù)制依賴于上游有絲分裂原，IDC伴DCIS的浸潤性生成機(jī)制可能與DCIS前驅(qū)病變相關(guān)。所以，在DCIS發(fā)展至IDC過程中，與DCIS相關(guān)的一些預(yù)后較好的病理特征將保留在腫瘤克隆細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)而使IDC伴DCIS腫瘤也具有較低的生物學(xué)侵襲性［14］。然而，目前在這方面的基礎(chǔ)研究非常有限，兩組之間的驅(qū)動(dòng)機(jī)制和基因突變差異需更多的研究驗(yàn)證。

另外，一些臨床研究發(fā)現(xiàn)IDC伴DCIS對(duì)比IDC病人可能具有較低的腫瘤侵襲性和較好的預(yù)后。Wu等［11］在一項(xiàng)大樣本 (61 745例)乳腺IDC分析中發(fā)現(xiàn),病人IDC病灶中含≥25%DCIS成分時(shí)，其乳腺癌特異生存率高于不含DCIS成分病人(98.5%比97.3%,P＜0.001)。然而在數(shù)據(jù)匹配后分析，乳腺癌特異生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一方面，Logullo 等［18］發(fā)現(xiàn)，在 T1N0M0乳腺癌病人中，IDC 伴 DCIS 比單純IDC病人的局部復(fù)發(fā)率更低(3.9%比23.1%,P=0.003)，總生存率也顯著優(yōu)于IDC病人(98%比85%,P=0.008)。Lopez等［19］研究接受新輔助治療的病人，發(fā)現(xiàn)IDC伴DCIS病人7年無病生存率為87.3%，IDC病人為65.8%；IDC伴DCIS病人7年總生存率為92.7%，IDC病人為71.9%。IDC伴DCIS病人的預(yù)后顯著優(yōu)于IDC病人。

IDC伴DCIS內(nèi)的DCIS與IDC組織學(xué)分級(jí)關(guān)系

腫瘤組織學(xué)分級(jí)是評(píng)估乳腺癌病人復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)之一。研究發(fā)現(xiàn)，同個(gè)腫瘤內(nèi)IDC與DCIS成分的組織學(xué)分級(jí)具有很高的符合率，因而提出平行通路的進(jìn)展模式［20］。平行通路的假設(shè)是乳腺癌前期病變通過低級(jí)別通路發(fā)展成低級(jí)別DCIS，后者再進(jìn)一步發(fā)展成低級(jí)別IDC；同樣，高級(jí)別 DCIS通過高級(jí)別通路進(jìn)展成高級(jí)別 IDC［21-22］。Roylance等［23］報(bào)道，高級(jí)別DCIS和高級(jí)別浸潤性癌具有8p和18q的缺失及17q的延長；而低級(jí)別DCIS和低級(jí)別浸潤性癌中也具有相似的16q、8p缺失和1q延長。這個(gè)進(jìn)展模式在基因表達(dá)譜分析得到證實(shí)，表明腫瘤是根據(jù)組織學(xué)分級(jí)聚類而不是根據(jù)疾病的進(jìn)展分類。

研究發(fā)現(xiàn)IDC中的DCIS組織學(xué)分級(jí)可能是影響乳腺癌病人預(yù)后的獨(dú)立因素之一。在Holland及Van Nuys的評(píng)級(jí)系統(tǒng)下，對(duì)比IDC伴DCIS腫瘤內(nèi)的DCIS與IDC的組織學(xué)分級(jí)，發(fā)現(xiàn)兩者具有顯著的相關(guān)性，提示IDC腫瘤的侵襲性可根據(jù)DCIS成分的組織學(xué)分級(jí)進(jìn)行預(yù)測(cè)。Douglas-Jones等［24］在 IDC伴DCIS的腫瘤內(nèi)發(fā)現(xiàn)，其DCIS成分的組織學(xué)分級(jí)與IDC的組織學(xué)分級(jí)和Nottingham預(yù)測(cè)指數(shù)具有密切關(guān)系，IDC腫瘤內(nèi)伴有低級(jí)別DCIS的預(yù)測(cè)指數(shù)比高級(jí)別DCIS 更低(P=0.001)。 Kim 等［9］認(rèn)為，IDC 中的 DCIS 組織學(xué)分級(jí)是影響乳腺癌病人預(yù)后的獨(dú)立因素之一。IDC伴高級(jí)別DCIS的無復(fù)發(fā)生存率是IDC伴低、中級(jí)別DCIS的2.5倍，IDC伴DCIS腫瘤內(nèi)的DCIS組織學(xué)分級(jí)可能具有臨床治療的指導(dǎo)價(jià)值。

IDC中的DCIS成分百分比

IDC伴DCIS的病理類型可根據(jù)腫瘤內(nèi)的DCIS成分占比分類，其中包括以DCIS為主的IDC和廣泛DCIS成分(extensive intraductal component,EIC)。1981年，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)首次提出以DCIS為主的IDC腫瘤類型，其腫瘤的DCIS成分需至少大于IDC的4倍。大多數(shù)研究報(bào)道中，EIC的應(yīng)用更廣泛，其定義為DCIS成分占比＞25%，同時(shí)DCIS出現(xiàn)在IDC周圍或多灶性分布于正常乳腺組織中［26］。對(duì)IDC伴DCIS的DCIS占比進(jìn)行區(qū)分的意義在于更全面地進(jìn)行腫瘤評(píng)估，乳腺浸潤性癌的侵襲性可能與IDC與DCIS成分的比例有密切關(guān)系。

在臨床研究方面，EIC是保乳病人局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素之一,這與保乳術(shù)后的DCIS殘留密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)EIC比無EIC病人的10年局部復(fù)發(fā)率更高［27］，分別為9.1%和5.2%。另有研究報(bào)道，EIC與局部復(fù)發(fā)相關(guān)，但并不是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的因素之一［28］。Wong 等［14］在對(duì)比 IDC 伴 DCIS 和無 DCIS 的腫瘤匹配研究發(fā)現(xiàn)，IDC無DCIS的組織學(xué)分級(jí)和Ki-67水平比IDC伴DCIS高，可能具有更高的腫瘤侵襲性。Cedolini等［29］發(fā)現(xiàn)，病人的無病生存與浸潤性癌內(nèi)的DCIS成分相關(guān)，多因素分析表明伴有＜25%DCIS成分的IDC無疾病生存風(fēng)險(xiǎn)是＞75%DCIS成分腫瘤的5.6倍(P＜0.05)。以上研究表明，EIC主要關(guān)注的是乳腺癌病人的腫瘤殘留和復(fù)發(fā)，然而從腫瘤生物學(xué)行為和預(yù)后評(píng)估來看，EIC病人可能比低DCIS比例病人具有更低的腫瘤侵襲性。

IDC伴有DCIS的分子分型分布

2000年，Perou等［30］通過 8 102個(gè)人類基因的互補(bǔ) DNA(complementary DNA,cDNA)芯片進(jìn)行基因表達(dá)譜分析，發(fā)現(xiàn)乳腺癌主要可分為ER陽性型和ER陰性型。2003年，Sorlie等［31］分析456個(gè)乳腺癌cDNA芯片表達(dá)譜，進(jìn)一步將乳腺癌分為5個(gè)亞型，即luminal A、luminal B、HER2陽性、基底樣和正常乳腺樣。乳腺癌的亞型分類是依據(jù)分子水平上的基因表達(dá)差異，不同的乳腺癌分子分型在預(yù)后和治療反應(yīng)上存在顯著的特異性。

圖1 乳腺增生性病變的組織學(xué)特征（由本院病理科提供）

浸潤性乳腺癌綜合基因表達(dá)譜的分子分型也適用于DCIS，且不同的分子分型存在不同的腫瘤進(jìn)展機(jī)制［32-33］。研究發(fā)現(xiàn)，TP53和PIK3A的基因拷貝數(shù)在DCIS與IDC中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但PIK3A基因突變與ER陽性型乳腺癌有密切關(guān)系，TP53基因突變與ER陰性型相關(guān)［34-35］。此外，DCIS至IDC進(jìn)展機(jī)制在不同的分子分型中具有特定的基因突變或驅(qū)動(dòng)機(jī)制，影響腫瘤的生物學(xué)行為。在luminal A型DCIS進(jìn)展至IDC過程中主要發(fā)生細(xì)胞分化和炎性免疫反應(yīng)，這些細(xì)胞為近2倍體或2倍體核型，具有重復(fù)染色體的改變，與 16q缺失和 1q、16p增長有關(guān)［33］。 低級(jí)別 DCIS主要與luminal A型相關(guān)，主要為ER、PR陽性表達(dá)，HER2擴(kuò)增缺失，此類型的乳腺癌病人具有較好的預(yù)后［35］。此外，luminal B型具有細(xì)胞遷移特征，在復(fù)制過程中最主要的丟失基 因?yàn)?TP53、PTEN、INPP4B、RB1、MAP3K1 和 MAP2K4［33-37］。HER/ErbB2與細(xì)胞周期特征的過表達(dá)有關(guān)。HER受體家族在細(xì)胞膜形成二聚體后，經(jīng)過PI3K/AKT和Ras/Raf/MEK/MAPK兩條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被激活。這些信號(hào)將傳入細(xì)胞核，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細(xì)胞增殖、浸潤、抗體凋亡并促進(jìn)血管生成等反應(yīng)［33-38］?；讟有虳CIS至IDC疾病進(jìn)展與 B細(xì)胞淋巴瘤因子9(B cell lymphoma 9,BCL9)驅(qū)動(dòng)因子密切相關(guān)。在IDC伴DCIS的腫瘤中發(fā)現(xiàn)，BCL9表達(dá)在IDC腫瘤中明顯上調(diào)，在敲除BCL9表達(dá)后，DCIS細(xì)胞的增殖、遷移和浸潤被顯著抑制［39］。高級(jí)別 DCIS主要與 luminal B型、HER2擴(kuò)增型和基底樣型相關(guān)。對(duì)比低級(jí)別DCIS，高級(jí)別DCIS具有更多的基因拷貝數(shù)改變，發(fā)展成IDC的風(fēng)險(xiǎn)更 高［36］。

IDC伴DCIS與IDC的分子分型分布存在差異，IDC伴DCIS往往比IDC具有更多的HER2陽性表達(dá)和更低的三陰性比例［11-40］。在分析不同分子分型中IDC伴DCIS與IDC病人的預(yù)后，Lee等［41］發(fā)現(xiàn)，這兩組病人的乳腺癌特異生存率和總生存率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，Dieterich等［8］認(rèn)為，在luminal型乳腺癌中，IDC伴DCIS病人的局部復(fù)發(fā)率比IDC病人更低(P=0.012)。 Wong 等［42］發(fā)現(xiàn)，在 luminal型伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌中，IDC伴DCIS病人比IDC病人的Ki-67更低(P=0.02)，具有更低的腫瘤侵襲性。腫瘤生物學(xué)和基因組學(xué)研究證實(shí)DCIS至IDC的進(jìn)展在各乳腺癌分子類型具有特異性，IDC伴DCIS的分子分型分布于IDC也有差異。除luminal型的研究報(bào)道，IDC伴DCIS的各分子分型預(yù)后是否存在差異尚不明確。

結(jié) 語

隨著分子生物學(xué)和基因組學(xué)的進(jìn)展，乳腺癌的診治越來越注重“精準(zhǔn)治療”和“個(gè)體化治療”，使病人從適度的治療中達(dá)到最佳的療效。雖然目前IDC腫瘤中是否伴DCIS并不影響輔助治療決策，然而不少研究報(bào)道，單純IDC與IDC伴DCIS的病理學(xué)特征、分子分型和預(yù)后具有差異。研究乳腺癌生成的機(jī)制發(fā)現(xiàn)，從DCIS進(jìn)展的IDC具有更低的腫瘤侵襲性。此外，IDC腫瘤中的DCIS成分比例、組織學(xué)分級(jí)和分子分型與腫瘤的生物學(xué)行為相關(guān)，可能具有臨床指導(dǎo)價(jià)值。但單純IDC與IDC伴DCIS之間的基因突變、疾病驅(qū)動(dòng)因子和進(jìn)展機(jī)制差異仍需更多的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)來解釋。