無導(dǎo)線心臟起搏器的研究進(jìn)展

房藝，侯文博，張海軍，2

1 生物醫(yī)用材料改性技術(shù)國家地方聯(lián)合工程實驗室 （山東德州 251100）；2 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院介入血管研究所 （上海 200072）

自1958年瑞典心外科醫(yī)生Ake Senning給患者植入第1臺VOO心臟起搏器[1]，植入式心臟起搏器技術(shù)已經(jīng)挽救了無數(shù)患者的生命。據(jù)不完全統(tǒng)計，全世界每年植入70萬臺起搏器[2]，而隨著社會的發(fā)展，老齡化的加劇，起搏器植入數(shù)量還在不斷地增加。盡管現(xiàn)在傳統(tǒng)起搏器可以較好地改善患者的心律失常情況，但也存在很多問題，多達(dá)10%的患者有急性或慢性的導(dǎo)線相關(guān)并發(fā)癥[3]，囊袋感染也是傳統(tǒng)起搏器面臨的一個嚴(yán)重問題。鑒于傳統(tǒng)起搏器存在諸多問題，電生理研究人員提出了無導(dǎo)線的設(shè)想，完全心內(nèi)起搏的起搏器具有體積小、無導(dǎo)線、壽命長等眾多優(yōu)點，現(xiàn)已在臨床上廣泛應(yīng)用。但是目前無導(dǎo)線起搏器僅能植入到單個心臟腔室，實現(xiàn)單腔起搏，在功能上還有一定的局限性，無導(dǎo)線起搏器的未來就是向著雙腔、多腔的方向發(fā)展，實現(xiàn)對傳統(tǒng)起搏器的完全替代，電生理人員也在這方面做著不懈的努力。

1 背景

心臟起搏器由信號發(fā)生器和電極導(dǎo)線組成，傳統(tǒng)心臟起搏器的信號發(fā)生器埋在皮下囊袋中，通過電極導(dǎo)線植入到心臟腔室，對心臟進(jìn)行起搏，而電極導(dǎo)線以及信號發(fā)生器的植入是各種并發(fā)癥的主要來源，包括血?dú)庑?、三尖瓣反流、電極導(dǎo)線脫位、穿孔、電極導(dǎo)線斷裂、栓塞以及起搏器囊袋破潰、感染等[4]，都會給患者帶來極大的不便。早在1970年，Spickler等[5]醫(yī)師便提出了完全獨(dú)立的無導(dǎo)線心內(nèi)起搏器，見圖1。該起搏器通過靜脈由輸送工具插入右心室，在鋅汞電池的驅(qū)動下，在狗體內(nèi)運(yùn)行了66 d。

無導(dǎo)線心臟起搏器將信號發(fā)生器和電極導(dǎo)線集成到一起，直接通過微創(chuàng)手術(shù)經(jīng)特制的輸送系統(tǒng)由股靜脈植入到心臟的心房或心室，其體積僅為傳統(tǒng)起搏器的1/10，無導(dǎo)線起搏器植入簡單、微創(chuàng)美觀、并發(fā)癥少，但后來由于電池等技術(shù)的限制，無導(dǎo)線起搏器沉寂了30多年。

圖1 無導(dǎo)線起搏器的最初設(shè)計

2 無導(dǎo)線心臟起搏器的研究現(xiàn)狀

隨著傳統(tǒng)起搏器的弊端不斷凸顯，快被人們遺忘的無導(dǎo)線起搏器技術(shù)被研究者們重新提出來，完全心內(nèi)的無導(dǎo)線心臟起搏器越來越受到人們的關(guān)注，各種各樣的心內(nèi)起搏方法被電生理人員提出來。2006年Echt等[6]首先在豬模型上進(jìn)行了無導(dǎo)線超聲心臟起搏的可行性和安全性研究，該方法主要通過超聲裝置給心內(nèi)的心臟起搏器提供能量。2007年，Lee等[7]利用相同的方法，首次在人體成功進(jìn)行了通過超聲能量進(jìn)行心臟起搏的研究。研究者在24例患者的右心房、右心室和左心室共80個位點進(jìn)行了起搏測試，均起搏成功，平均起搏閾值為（1.01±0.64）V。在超聲無導(dǎo)線心臟起搏過程中，患者無不良反應(yīng)。該研究表明了超聲能量進(jìn)行無導(dǎo)線心臟起搏的可行性和可靠性。

目前，已有2種無導(dǎo)線起搏器研制成功。N anostimTM無引線心臟起搏器（LCP，St. Jude Medical）和MicraTM經(jīng)導(dǎo)管起搏系統(tǒng)（TPS，Medtronic）在2017年獲得CE認(rèn)證，MicraTM經(jīng)導(dǎo)管起搏系統(tǒng)還取得了美國FDA認(rèn)證。

2.1 NanostimTM無引線心臟起搏器（LCP）

2012年，美國圣猶達(dá)公司制造的Nanostim無導(dǎo)線心臟起搏器上市，該起搏器長4 cm，直徑6 mm，重僅2 g[8]，通過18F導(dǎo)管經(jīng)股動脈送入心臟腔室中，頂部螺旋固定裝置旋入心室壁。該起搏器通過電脈沖的方式進(jìn)行通信，可以在體內(nèi)工作9～10年。

2.2 MicraTM經(jīng)導(dǎo)管起搏系統(tǒng)（TPS）

MicraTM經(jīng)導(dǎo)管起搏系統(tǒng)[7]是美敦力公司研發(fā)的一款無導(dǎo)線心臟起搏器，該起搏器是目前世界上最小的起搏器，僅7 mm寬，26 mm長，重量僅2 g。TPS通過股靜脈導(dǎo)管輸送到右心室，通過鎳鈦記憶合金制成的可自動展開固定鉤，固定在心室壁上，MicraTM具有通過Medtronic CarelinkTM系統(tǒng)進(jìn)行遠(yuǎn)程監(jiān)控的能力，方便醫(yī)師或患者對起搏器進(jìn)行調(diào)控和管理。

2.3 兩種系統(tǒng)的比較

2種無導(dǎo)線心臟起搏器的體積都非常小，都是通過下腔靜脈經(jīng)偏轉(zhuǎn)的輸送導(dǎo)管進(jìn)入右心房，通過三尖瓣膜遞送到右心室，LCP系統(tǒng)通過頂端螺旋固定裝置旋入心室壁，而TPS通過4個具有記憶效應(yīng)的鎳鈦合金尖齒鉤在心室壁上。TPS使用起搏閾值自動捕獲技術(shù)在算法上使用較低能量的起搏脈沖來延長壽命，并使用射頻遙測技術(shù)，實現(xiàn)和程控儀的通信。LCP使用導(dǎo)電遙測技術(shù)，可以節(jié)省電池電量，但需要在皮膚上放置貼片以進(jìn)行起搏器通信。見圖2。

兩種無導(dǎo)線心臟起搏器在植入方式、體積重量、使用壽命等方面存在很多相似的地方，但在固定方式、程控方法、頻率響應(yīng)機(jī)制等方面也有很多不同點。見表1。

圖2 Nanostim和Micra的植入方式和固定方法

表1 兩種無導(dǎo)線起搏器的比較

2015年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一項前瞻性、非隨機(jī)、多中心的LEADLESSⅡ研究，該研究使用了圣猶達(dá)公司的LCP無導(dǎo)線起搏系統(tǒng)，共526例患者入選研究，植入成功率達(dá)到95.8%，后期對300例患者的6個月隨訪中，90%的患者達(dá)到了可接受的起搏捕獲閾值和感受振幅的主要療效終點，93.3%的患者達(dá)到了未發(fā)生裝置相關(guān)嚴(yán)重不良事件的主要安全性終點[9]。

2016年，美敦力公司的MICRA無導(dǎo)線起搏系統(tǒng)的前瞻性、非隨機(jī)、多重的上市前臨床研究同樣在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表，該研究納入了全球19個國家的725例患者，植入成功率達(dá)到99.2%，術(shù)后6個月隨訪結(jié)果顯示96%的患者達(dá)到了主要療效終點，98.3%的患者達(dá)到了安全性終點[10]。

3 無導(dǎo)線心臟起搏器的未來

目前，無導(dǎo)線起搏器是起搏器技術(shù)的發(fā)展趨勢，但電池壽命和智能單腔起搏也大大限制了無導(dǎo)線起搏器的適用范圍。無導(dǎo)線起搏器為完全心內(nèi)的系統(tǒng)，起搏器的使用壽命更多取決于電池的使用時間，所以如何實現(xiàn)無導(dǎo)線起搏器的長期有效的電能供給成為了目前亟待解決的問題。壓電能量收集是解決電池問題的一個重要途徑。壓電能量收集系統(tǒng)可以收集來自心臟的動能，用于起搏器供電，見圖3。但這種技術(shù)的最大挑戰(zhàn)是直徑必須限制在6 mm（無導(dǎo)線起搏器的現(xiàn)有尺寸）以內(nèi)，并在心率范圍內(nèi)獲得固有頻率，即1.0～1.5 Hz（60～90次 /min）。這對科研人員提出了很大的挑戰(zhàn)。

圖3 血壓變化中獲取能量用于起搏器供電

Ansari和Karami[11]研究了一種用于無導(dǎo)線心臟起搏供能的微型非線性壓電能量收集系統(tǒng)，該系統(tǒng)由夾在剛性框架的兩片矩形壓電晶體組成，集成在無導(dǎo)線心臟起搏器上并連接到心肌，心臟跳動的動能使壓電晶體產(chǎn)生彎曲，彎曲的壓電晶體產(chǎn)生的電能用于無導(dǎo)線起搏器的電能供給。該能量收集系統(tǒng)尺寸僅為0.5 cm3，便于集成和植入。經(jīng)過建模分析，該能量收集器能夠產(chǎn)生足夠的電力為起搏器提供動力。Kumar等[12]提出了一種微螺旋形壓電能量收集器的設(shè)計，該能量收集器厚度僅為25 μm，直徑為6 mm，從心臟血液循環(huán)過程吸收能量，能量收集器將獲得的交流電流轉(zhuǎn)換成直流信號，獲得約0.9 V的最大開路電壓，然后采用升壓轉(zhuǎn)換器升高電壓。其中K0.475Na0.475Li0.05（Nb0.92Ta0.05Sb0.03）O3與其他研究材料相比，具有最佳性能。對于80%和90%的占空比情況下，從KNLNTS獲得的升壓電壓6～7 V，這足以用于起搏器電池充電。

無導(dǎo)線心臟起搏器還面臨一個極大的問題。目前市面上的無導(dǎo)線心臟起搏器僅能滿足單腔起搏的功能[13]，適用范圍較窄，對于房室傳導(dǎo)阻滯的患者沒有很好的解決方案。電生理研發(fā)人員也在這方面做出了巨大的努力。但目前雙腔起搏器還處于思想萌芽階段。

臨床上，一種新型的無導(dǎo)線起搏系統(tǒng)正在研究中（圖4），該種新穎的系統(tǒng)由兩部分組成：（1）固定在左心室壁心內(nèi)膜上的無引線起搏電極；（2）皮下超聲波發(fā)射器和電池。該系統(tǒng)由皮下超聲波發(fā)生器作為傳播媒介，感知心房內(nèi)的心電信號或刺激信號，超聲波能量傳輸給心室的無導(dǎo)線起搏器，實現(xiàn)心臟再同步治療（cardiac resynchronisation therapy，CRT）。Auricchio等[14]開展了一項WiSE-CRT系統(tǒng)的研究，納入17例患者，觀察結(jié)合超聲能量的無引線起搏器技術(shù)為CRT提供心內(nèi)膜刺激的可能性，為后來更大規(guī)模的臨床試驗奠定了基礎(chǔ)。2017年，有學(xué)者發(fā)表了名為SELECT-LV的多中心臨床研究，研究共納入34例患者，手術(shù)成功率達(dá)到97.1%，其中33例達(dá)到主要臨床終點[15]。SELECT-LV研究證明了WiSE-CRT系統(tǒng)的臨床可行性，并為其他“失敗的”CRT人群中的大多數(shù)患者提供了有益的臨床數(shù)據(jù)。

此外，放置在皮下的植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（S-ICD）與無導(dǎo)線心臟起搏器組合使用（圖4），能夠提供心動過緩和抗心動過速起搏治療。Quast等[16]在綿羊體內(nèi)植入了S-ICD和LCP，2臺設(shè)備成功實現(xiàn)通信。然后，對1例患有雙側(cè)鎖骨下閉塞的S-ICD患者和2例接受電復(fù)律（ECV）的患者植入了LCP并進(jìn)行了隨訪，發(fā)現(xiàn)無引線起搏器通信和起搏不會干擾S-ICD節(jié)律辨別。這為心臟起搏和除顫提供了新的微創(chuàng)方法。第3個無引線起搏器同樣可以和皮下除顫器配合使用，進(jìn)行抗心動過速的起搏治療，這種聯(lián)合治療方法的臨床試驗也將在不久的將來開始。

圖4 無導(dǎo)線起搏器的解決方案

未來無導(dǎo)線起搏器必將成為整個起搏器行業(yè)的主流趨勢，隨著電池技術(shù)、材料工藝、制作方法、芯片功能的不斷發(fā)展，無導(dǎo)線起搏器的功能不斷豐富、電池壽命不斷延長、植入取出方法不斷優(yōu)化、整體體積不斷縮小，可為患者提供更加安全有效的治療方案。