PD-1/PD-L1在小細胞肺癌中的臨床研究進展*

綜述 宋霞 審校

肺癌是影響人類健康的重要疾病，其中小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占肺癌總數(shù)的10%～15%［1］，其發(fā)病機制與吸煙密切相關(guān)。SCLC侵襲性高，倍增時間短，增殖指數(shù)高，早期易發(fā)生轉(zhuǎn)移［2］，確診時30%～40%的患者處于局限期，60%～70%的患者處于廣泛期，患者5年生存率僅為2%～10%［3］。初期化療成效明顯，但復(fù)發(fā)后再次化療往往無效［4］，分析顯示系統(tǒng)化療對生存率無明顯提高［5］。SCLC的發(fā)生和進展機制相對復(fù)雜，缺少相應(yīng)的驅(qū)動基因，靶向治療在SCLC中進展緩慢，急需尋找新的治療靶點和藥物預(yù)測標志物以改善SCLC治療現(xiàn)狀［6］。

近年來，腫瘤免疫治療已成為除手術(shù)、化療、放療以及靶向治療之外的另一重要治療手段，其中程序分子-1（programmed death-1，PD-1）和程序性分子配體（programmed death-ligand 1，PD-L1）抗體免疫治療具有特異性殺傷腫瘤細胞，并維持患者長期生存的潛在優(yōu)勢。目前已有研究表明SCLC易受免疫治療方法的影響［7-8］，為SCLC患者提供了新的希望。本文對PD-1/PDL1通路在SCLC中的作用及應(yīng)用進行綜述。

1 PD-1/PD-L1概述

PD-1屬免疫球蛋白超家族成員。PD-1主要在活化的CD4+T細胞、CD8+T細胞等免疫細胞上表達，在腫瘤免疫逃逸中起著重要的作用［9］。PD-1的配體包括PD-L1和PD-L2。其中，PD-L1主要在抗原提呈細胞、B細胞、T細胞、上皮細胞表達，并且在NSCLC［10］、乳腺癌［11］、膀胱癌［12］等多種腫瘤細胞中也廣泛表達。

PD-1/PD-L1信號通路對T細胞的活化起重要作用，而且能夠抑制生長因子的生成和細胞增殖［13］。該通路異常激活抑制T細胞的活化和增殖，促進調(diào)節(jié)性T細胞的產(chǎn)生，使腫瘤細胞逃脫免疫系統(tǒng)的識別和殺傷［14］。PD-1和PD-L1在順鉑耐藥的SCLC細胞系（H69R、H82R）中以較高水平表達，細胞PD1/PD-L1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可能是順鉑治療無效的途徑，靶向針對PD-1/PD-L1途徑可改善侵襲性SCLC的化療敏感性［15］。

2 PD-1/PD-L1單抗在SCLC治療中的應(yīng)用

PD-1/PD-L1通路抑制劑通過抑制PD-1與PDL1結(jié)合，阻斷負向調(diào)控信號，使T細胞活性受抑制的狀態(tài)解除，從而令T細胞恢復(fù)活性增強免疫應(yīng)答，達到內(nèi)源性抗腫瘤。抗PD-1單抗的代表性藥物有niv?olumab和pembrolizumab。PD-L1抗體代表性藥物有atezolizumab、durvalumab、avelumab。

2.1 納武單抗（nivolumab）

nivolumab是全人源化IgG4、抗PD-1抗體。2015年公布了CheckMate 017［16］和 CheckMate 057［17］結(jié)果，為nivolumab用于治療NSCLC提供了理論依據(jù)。基于此結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督局（FDA）批準將nivolumab應(yīng)用于經(jīng)治的轉(zhuǎn)移性或晚期NSCLC，促進了SCLC免疫治療研究的開展。2016年CheckMate 032，研究主要評估nivolumab單藥或nivolumab聯(lián)合伊匹單抗（ipilimumab）治療復(fù)發(fā)性SCLC的有效性和安全性［18］。該研究共納入216例經(jīng)治療后疾病進展的SCLC患者，將其分為4組，第1組接受nivolumab，第2、3、4組分別接受不同劑量的nivolumab聯(lián)合ipilimumab。該研究首要評價終點為客觀緩解率（ORR），次要研究終點包括總體生存率（OS）、無進展生存時間（PFS）和生物標記物，結(jié)果顯示，第1～4組ORR分別為10%、33%、23%和19%。nivolumab聯(lián)合ipilimumab方案在早期治療隊列中有較好的療效和耐受性，且與PD-L1表達或患者對鉑類的敏感性無關(guān)。該結(jié)果促使研究者對這一隊列進行了長期隨訪，并在晚期SCLC中進行隨機擴增隊列研究，進一步評估niv?olumab聯(lián)合ipilimumab方案的療效。

美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南 2017年第一版將 niv?olumab±ipilimumab作為復(fù)發(fā)SCLC二線治療的推薦方案之一［19］。隨后，2017年ASCO報道了CheckMate 032研究隨機擴增隊列的報告［20］，在擴展隊列中，247例患者被隨機分配至nivolumab組和nivolumab聯(lián)合ipilimumab組。結(jié)果顯示，在既往接受過治療的SCLC患者中，nivolumab和nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療顯示出持久的療效。該研究證實nivolumab聯(lián)合ipilimumab可以作為治療復(fù)發(fā)SCLC的選擇。

2017年WCLC報道了CheckMate 032研究對TMB進行探索性分析（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29731394）。其中有211例TMB可評估患者，低TMB為69例，中TMB為69例，高TMB為73例。結(jié)果顯示，高TMB患者nivolumab單藥治療的ORR為21.3%，PFS為1.4個月，聯(lián)合治療ORR為42.6%，PFS為7.8個月；單藥組中，低、中、高TMB的中位OS分別為3.1、3.9、5.4個月，聯(lián)合組中，低、中、高TMB中位OS分別為3.4、3.6、22.0個月。由此顯示高TMB的SCLC患者相較低、中TMB患者聯(lián)合免疫治療獲益明顯。與PD-L1表達相比，TMB作為生物標志物更適合預(yù)測SCLC免疫治療應(yīng)答。

2018年8月FDA批準nivolumab用于經(jīng)鉑化療和至少一種其他療法治療過的轉(zhuǎn)移性SCLC。本次獲批是基于Checkmate 032研究的ORR（12%）和DoR（17.9個月），所以nivoluamb成為20年來獲批治療小細胞肺癌的新療法。

CheckMate 331研究對nivolumab與拓撲替康或氨柔比星對一線治療后復(fù)發(fā)SCLC的療效進行了頭對頭比較，該項臨床試驗于2015開始，計劃入組480例患者，實際入組803例患者，所有患者被隨機分為兩組，分別接受nivolumab靜脈注射治療、拓撲替康或氨柔比星化療。試驗的主要終點是治療12個月后的OS，次要終點是PFS及ORR。2018年宣布試驗失敗。結(jié)果顯示，與復(fù)發(fā)性SCLC二線標準拓撲替康或氨柔比星化療相比，nivolumab未能顯著延長OS，沒有達到研究的主要終點。該研究中nivolumab的安全性與以往涉及SCLC患者單藥研究中所觀察的結(jié)果一致。參加試驗的患者中腫瘤PD-L1表達情況是否是其影響因素有待進一步證實（https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/bristol-myers-squibb-announces-phase-3-checkmate-331-study-doe）。正在進行的CheckMate 451研究Ⅲ期，比較了nivolumab單藥、nivolumab聯(lián)合ipilimumab與安慰劑在ED-SCLC維持治療的療效，試驗就SCLC是否進行免疫維持治療以及選擇哪種免疫治療維持方案進行探索。

2.2 帕博利珠單抗（pembrolizumab）

pembrolizumab是抗PD-1單抗。2015年ASCO公布了KEYNOTE 028研究結(jié)果，該研究主要評估對象為初始化療失敗且PD-L1陽性的廣泛期SCLC患者，予pembrolizumab單藥治療，主要研究終點為ORR。結(jié)果顯示，20例治療患者中7例患者部分緩解，ORR為35%，中位緩解時間為8.6周［21］。研究表明pembrolizumab對于治療廣泛期SCLC具有較好療效。2018年ASCO上公布的KEYNOTE 158［22］是一項Ⅱ期臨床試驗研究，評價pembrolizumab的抗腫瘤活性，共納入了11個癌種患者，包括SCLC。針對既往治療失敗、或進展、或?qū)藴手委煵荒褪艿耐砥赟CLC患者，給予pembrolizumab單藥，主要終點指標是ORR、DoR和PFS，OS是次要終點指標。結(jié)果顯示，107例SCLC患者中，總體ORR為18.7%，PD-L1陽性腫瘤患者ORR為35.7%，PD-L1陰性腫瘤患者ORR為6.0%；所有患者的中位PFS為2.0個月，PD-L1陽性患者為2.1個月，PD-L1陰性患者為1.9個月；中位OS總體為9.1個月，PD-L1陽性患者為14.6個月，PD-L1陰性患者為7.7個月。pembrolizumab單抗在晚期SCLC患者中表現(xiàn)出理想的抗腫瘤活性和持久反應(yīng)，特別是在PD-L1陽性患者中療效更為顯著，與CheckMate 032顯示出了不同的獲益人群。美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫https://www.clinicaltrials.gov/中查詢得到是pembrolizumab與化療聯(lián)合一線治療廣泛期小細胞肺癌的Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照性試驗，該試驗是pembrolizumab在SCLC一線治療中的探索，旨在證實更早使用免疫抑制劑能否使SCLC患者更加獲益。

2.3 阿特珠單抗（atezolizumab）

atezolizumab是全人源化的，針對PD-L1的IgG1同種型的工程化單克隆抗體，PD-L1抗體。2016年10月FDA批準atezolizumab用于既往含鉑類化療或靶向藥治療失敗的轉(zhuǎn)移性SCLC患者。

PCD4989g研究［23］是一項atezolizumab治療包含SCLC在內(nèi)的多種實體瘤的Ⅰa期研究。研究納入17例SCLC患者，65%的患者既往接受三線以上治療。結(jié)果顯示中位PFS為1.5個月（95%CI：1.2～2.7），中位OS為5.9個月（95%CI：4.3～20.1）。初步的結(jié)果顯示Atezo治療ES-SCLC具有良好的耐受性，單藥的療效令人鼓舞，但是研究納入的病例較少，需要更多的數(shù)據(jù)來支持臨床。一線治療研究IMPower 133是一項Ⅲ期、多中心、雙盲、隨機的安慰劑對照研究，評估了atezolizumab與化療（卡鉑加依托泊苷）聯(lián)合相較于化療對未經(jīng)治療廣泛期小細胞肺（ES-SCLC）患者的療效和安全性。研究共招募了403例患者，研究主要終點包括患者的PFS，以及OS。2018年發(fā)布的IM?power133試驗結(jié)果顯示［24］，與單用卡鉑和依托泊苷相比，在卡鉑和依托泊苷中加入atezolizumab可顯著改善OS和PFS。中位隨訪13.9個月，Atezolizumab顯著延長OS（中位OS，12.3個月vs.10.3個月，HR=0.70，95%CI為0.54～0.91，P=0.007），兩組中位PFS分別為5.2個月和4.3個月（HR=0.77，95%CI為0.62～0.96，P=0.02）。atezolizumab組對疾病的控制時間較對照組更長，這是免疫治療SCLC里程碑式的進展。IM?power 133成為20多年來首次顯示在一線治療獲得OS大幅改善的針對ES-SCLC的免疫組合療法Ⅲ期試驗方案，這將可能成為一線治療ES-SCLC的新標準。

2.4 度伐魯單抗（durvalumab）

durvalumab是人免疫球蛋白IgG1單克隆抗體，PDL1抗體。2017年WCLC公布了MEDIOLA研究結(jié)果https://library.iaslc.org/search-speaker?search_speaker=49493。該研究是durvalumab聯(lián)合在DNA修復(fù)中發(fā)揮重要作用的PARP抑制劑Olaparib治療多瘤種的籃子研究。研究納入38例SCLC患者，其中1例PR，1例CR，12周DCR為29%。研究認為，durvalumab+olaparib治療SCLC具有良好的耐受性，可能有長期的臨床獲益。

2018年ASCO公布了NCT01693562研究結(jié)果（摘要號8518http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.8518）。該研究將durvalumab單藥用于廣泛期SCLC，納入21例（其中20例經(jīng)治）廣泛期小細胞肺癌患者，接受durvalumab 10 mg/kg，每2周1次。結(jié)果顯示，ORR為9.5%，2例PR，DCR為14.3%。有效的患者中，1例初治患者療效持續(xù)14.6個月，另1例（鉑類耐藥既往三線化療后）療效持續(xù)了25.5個月以上。中位PFS為1.5個月，12個月的PFS率為14%，中位OS為4.8個月，12個月的OS率為27.6%。雖然小樣本研究，但是研究結(jié)果展現(xiàn)了durvalumab在廣泛期SCLC的初步療效。

同期公布了NCT02261220研究結(jié)果（摘要號8517http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.8517），報道了durvalumab聯(lián)合tremelimumab用于ED-SCLC治療的安全性和有效性。研究中納入30例既往接受過全身治療的患者（治療中位數(shù)為2）。最終結(jié)果顯示經(jīng)確認的ORR為13.3%，中位緩解持續(xù)時間為18.9個月，中位PFS為1.8個月，中位OS為7.9個月，12個月OS為41.7%。安全性方面，20例患者（67%）報告≥1例AE（不良事件）或TRAE（治療相關(guān)不良事件），最常見AE為疲勞（n=7［23%］）和瘙癢（n=7［23%］），7例患者（23%）有3/4級TRAE，無患者因TRAE停藥，無治療相關(guān)死亡。從療效以及安全性考慮雙免疫聯(lián)合或可成為ED-SCLC的一種治療選擇。

2.5 阿維單抗（avelumab）

avelumab是靶向PD-L1的人單克隆抗體。2017年3月FDA批準了PD-L1抗體avelumab用于治療一種叫做默克細胞癌（MCC）的罕見皮膚癌。avelumab在SCLC領(lǐng)域的研究尚未有公布的結(jié)果，研究多采用聯(lián)合策略。PAVE研究（NCT03568097https://www.clinicaltrials.gov/中查詢得到），使用avelumab聯(lián)合化療用于晚期SCLC患者一線治療的單臂開放標記Ⅱ期研究，納入了55例SCLC患者，其結(jié)果將為SCLC一線治療帶來新思路。一項正在進行的名為JAVELIN Medley的研究（NCT02554812 https://www.clinicaltrials.gov/中查詢得到），是avelumab聯(lián)合其他免疫調(diào)節(jié)劑治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤成年患者的Ⅰb/2期開放標簽、多中心研究，評價其安全性、臨床活性等。其中在SCLC隊列中使用avelumab+utomilumab治療化療進展后的SCLC直到疾病進展。期待這些研究結(jié)果的公布，為SCLC的治療提供更多、更有效的治療選擇。

2.6 其他

國內(nèi)有關(guān)PD-1/PD-L1單抗藥物的多項研究也在進行，目前在新藥申請階段的有BGB-A317/PD-1（BeiGene），SHR-1210/PD-1（Hengrui），JS001/PD-1（Junshi），IBI308/PD-1（Innovent），關(guān)于SCLC的研究，詳見表1。

表1 正在進行中的抗PD-1/PD-L1治療SCLC的臨床試驗

3 PD-L1表達及TMB在療效預(yù)測中的作用

Wang等［25］發(fā)現(xiàn)放療和免疫調(diào)節(jié)治療后癌癥患者外周血中PD-1的mRNA水平明顯升高，為抗PD-1治療提供線索。PD-L1表達廣泛應(yīng)用于多種腫瘤的免疫療效預(yù)測。PCD4989gⅠ期研究，探索性分析發(fā)現(xiàn)PD-L1表達和PD-L1 mRNA表達與更長的PFS和OS相關(guān)。一項國內(nèi)研究［26］顯示在SCLC細胞系H446細胞中PD-L1高表達，并定位在細胞漿及細胞膜中。Keynote系列研究一貫以PD-L1表達作為生物標志物，兼顧簡便性與經(jīng)濟性，且結(jié)果也令人鼓舞。

TMB是基因中發(fā)生突變的密碼總量，TMB越高，致癌突變也就越多，和正常細胞也就越不相同。同樣，肺癌突變負荷越大，對抑制PD-1通路的免疫治療藥物敏感性也越高［27］。在CheckMate 026研究［28］回顧性亞組分析以及2018美國癌癥協(xié)會年會（AACR）年會上公布的CheckMate 227Ⅲ期臨床試驗研究的初步結(jié)果［29］也證實了TMB作為生物標志物選擇一線NSCLC患者的作用，從而讓研究者對TMB作為生物標志物更有信心。2018年4月CheckMate 032的回顧性研究［30］結(jié)果表明高TMB的SCLC患者從nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療中獲益最大，且無論是聯(lián)合還是單藥治療，獲得完全或部分反應(yīng)患者的TMB均高于疾病穩(wěn)定或疾病進展患者?？梢钥闯鯯CLC免疫治療反應(yīng)中TMB有預(yù)測作用，但尚不清楚其分子多樣性是否足以區(qū)分免疫治療反應(yīng)不同的臨床亞組，目前只能得出TMB最高人群免疫治療獲益最多。而且目前僅在nivolumab的研究中使用TMB作為標志物的檢測多為回顧性研究，需進一步證實TMB的預(yù)測作用。TMB檢測相比PD-L1耗時較長、花費較高、需要更多組織，cutoff值界定也未統(tǒng)一，針對不同檢測平臺得到的結(jié)果一致性也有待探討。

TMB或PD-L1表達以及聯(lián)合使用，包括正在研究的標志物如可溶性程序性死亡配體1（sPD-L1）、腫瘤微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）、DNA損傷修復(fù)（DDR）等都在進一步使SCLC患者在免疫治療中獲得更大的收益。

PD-1/PD-L1抗體治療清除腫瘤細胞的原理及臨床研究的驗證，轉(zhuǎn)變了人們對腫瘤治療的認知。應(yīng)科學(xué)評價免疫治療療效，探索將免疫治療與其他治療方式結(jié)合的最佳策略，找到目前最合適的預(yù)測因子，開發(fā)可以廣泛普及的檢測手段，以真正實現(xiàn)SCLC的精準化免疫治療。