低分子肝素聯(lián)合GP方案治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察*

李陸風(fēng) 劉佳慧 張 潤 李殿明

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，安徽省蚌埠市 233004

目前肺癌發(fā)病率居惡性腫瘤首位，在我國肺癌已成為癌癥死亡的首位病因。但由于肺癌早期診斷不足致使預(yù)后較差，特別是晚期肺癌患者失去手術(shù)機(jī)會，只能通過化療、放療、中成藥、靶向藥物及生物免疫治療等延長生存期。同時(shí)肺癌患者易并發(fā)靜脈血栓栓塞癥(Venous thromboembolism，VTE)，增加肺癌死亡率，進(jìn)一步縮短肺癌總生存期[1]。臨床上低分子肝素(Low-molecular weight heparin，LMWH)常常被用于抗凝治療，但有研究表明LMWH具有抗腫瘤血管生成、減輕吉西他濱及順鉑耐藥、抑制腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)等發(fā)揮抗腫瘤作用[2-5]；可使肺癌患者生存獲益[6]。但目前LMWH聯(lián)合化療能否改善肺癌患者的近期療效，國內(nèi)外這方面研究甚少，且研究結(jié)論也不不盡相同[7-8]。故本研究通過LMWH聯(lián)合吉西他濱+順鉑(GP)方案治療中晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，觀察患者近期療效、凝血功能及卡氏功能狀態(tài)評分(KPS)，同時(shí)觀察患者不良反應(yīng)以評價(jià)LMWH聯(lián)合GP方案治療晚期NSCLC的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年9月—2017年12月收住于我院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科首次確診為Ⅲb或Ⅳ期的NSCLC患者81例。其中男 65例，女16例；年齡45～77歲，平均年齡 63歲；病理類型為鱗癌 34例，腺癌42例，大細(xì)胞癌5例；TNM分期為Ⅲb期21例，Ⅳ期60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 所有患者均首次病理或細(xì)胞學(xué)確診為NSCLC；(2)PS評分0～1分，均為首次化療且簽署化療知情同意書；(3)無其他部位原發(fā)惡性腫瘤；(4)無嚴(yán)重感染；(5)近期無大手術(shù)史；(6)預(yù)計(jì)生存期>3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)長期臥床、VTE病史：(2)長期口服抗凝藥、阿司匹林或其他抗血小板藥物；(3)近期心腦血管意外及出血史；(4)嚴(yán)重凝血功能異常不適于抗凝治療；(5)肝素過敏史。將81例患者隨機(jī)分為對照組40例和觀察組41例，兩組患者在性別、年齡、病理類型及TNM分期方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性 ，見表1。

表1 兩組患者一般情況的比較

注：*采用Fisher檢驗(yàn)。

1.2 治療方法 兩組患者化療前均行胸部CT或胸部增強(qiáng)CT檢查，確認(rèn)有可評估的靶病灶，詳細(xì)評價(jià)并記錄靶病灶情況；均常規(guī)行心電圖、血常規(guī)、生化常規(guī)、凝血功能及尿液常規(guī)檢查，檢查結(jié)果無化療禁忌證。具體給藥方法：對照組給予GP方案化療，將吉西他濱(南京正大天晴制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H20093403)按1 000mg/m2(d1、d8)，30min內(nèi)靜滴完；順鉑(江蘇豪森藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20040812)按80mg/m2給予，d1-d4分次靜脈滴注?；熯^程予以水化、5-HT3受體拮抗劑及地塞米松、質(zhì)子泵抑制劑等減輕胃腸道反應(yīng)等對癥處理。觀察組：給予LMWH(昆明積大制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20053200)聯(lián)合GP方案治療：除了上述GP方案給藥外，整個化療過程中d1-d8均給予LMWH 3 200U，皮下注射，1次/d。兩組患者治療3周為1個療程，共2個療程。

1.3 觀察內(nèi)容

1.3.1 療效評價(jià)：按實(shí)體瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)-RECIST1.0評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，兩組患者治療后行胸部CT檢查評估靶病灶變化情況。完全緩解(CR)：全部病灶消失；部分緩解(PR)：病灶縮小30%以上；穩(wěn)定(stable disease,SD)：介于PR與PD之間；疾病進(jìn)展(PD)：病灶最大徑之和增大至少20%，或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率(ORR)=(PR+CR)病例數(shù)/全部病例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)=(PR+CR+SD)病例數(shù)/全部病例數(shù)×100%。

1.3.2 治療前、后凝血功能比較：觀察組治療前、后抽取空腹靜脈血2ml放入加入0.11mol/L枸櫞酸鈉的試管中，采用全自動血凝儀(型號：SYSMEX CS-5100)檢測D-二聚體、纖維蛋白原(FIB)、凝血酶原時(shí)間(PT)，操作過程按照試劑盒進(jìn)行，最終比較凝血功能有無差異。

1.3.3 生活質(zhì)量的比較：比較兩組治療前、后KPS評分。KPS評分是目前常用的評價(jià)腫瘤患者功能狀態(tài)的量表，總分介于0～100分，得分越高，生活質(zhì)量越高。

1.3.4 不良反應(yīng)：觀察兩組患者治療后的胃腸道反應(yīng)、血液學(xué)毒性及肝腎功能損害等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組內(nèi)數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間數(shù)據(jù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn)；定性資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)；P<0.05表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較 在ORR及DCR方面，觀察組均優(yōu)于對照組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者近期療效比較〔n(%)〕

2.2 觀察組治療前、后凝血功能的變化 治療后觀察組PT、FIB、D-二聚體值均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.3 兩組治療前、后KPS評分比較 對照組治療后KPS評分較治療前提高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組治療后KPS評分較治療前提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療前兩組KPS評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后觀察組KPS評分較對照組有顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.4 不良反應(yīng) 在治療過程中，兩組患者均有輕微的胃腸道反應(yīng)，予以對癥處理后好轉(zhuǎn)。觀察組發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞減少5例，2例肝功能輕度異常；對照組發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞減少4例，1例肝功能輕度異常，經(jīng)對癥處理后均恢復(fù)正常。兩組均未出現(xiàn)血小板減少、皮膚黏膜下出血、紫癜及腎功能損害等不良反應(yīng)；兩組在不良反應(yīng)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組治療前、后凝血功能變化

注：觀察組組內(nèi)治療前后比較，ΔP<0.05；對照組組內(nèi)治療前后比較，*P>0.05；組間治療后比較，▲P<0.05。

表4 兩組治療前、后KPS評分比較

3 討論

LMWH作為抗凝藥在惡性腫瘤方面多應(yīng)用于預(yù)防、治療血栓形成；近年來LMWH在抑癌作用逐漸得到重視，Zhong GX等[2]研究發(fā)現(xiàn)LMWH可顯著抑制腫瘤侵襲、遷移和A549、95D細(xì)胞黏附特性，此外該研究提示LMWH可能通過抑制肺癌細(xì)胞內(nèi)PI3K-Akt-mTOR信號通路發(fā)揮抗腫瘤作用。劉單等[3]發(fā)現(xiàn)LMWH聯(lián)合順鉑能誘導(dǎo)人肺腺癌A549細(xì)胞凋亡，這可能與下調(diào)bcl-2表達(dá)，上調(diào)bax表達(dá)有關(guān)。Kim JY等[4]研究表明應(yīng)用開發(fā)的口服劑型的LMWH能顯著抑制VEGF和bFGF的生成，在人肺腺癌A549細(xì)胞移植瘤模型中能縮小瘤體的體積。這提示在含鉑類的肺癌化療過程中應(yīng)用LMWH有一定增敏效果。

化療是目前治療中晚期NSCLC重要手段，但有研究發(fā)現(xiàn)化療能進(jìn)一步加重肺癌發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)[9]，而相關(guān)研究表明LMWH可明顯改善腫瘤高凝狀態(tài)，減少VTE發(fā)生，提高總生存率[6]。此外Niu Q等[5]發(fā)現(xiàn)LMWH可通過降解ABCG2活性來減輕肺癌對順鉑的耐藥；在NSCLC化療過程中應(yīng)用LMWH能減少VTE發(fā)生、改善肺癌患者高凝狀態(tài)，同時(shí)提示在肺癌化療過程中應(yīng)用LMWH能進(jìn)一步增強(qiáng)GP方案化療療效。

本研究通過觀察LMWH聯(lián)合GP方案治療中晚期NSLC的近期療效，表明觀察組療效上雖優(yōu)于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。以往國外有研究表明LMWH聯(lián)合化療對小細(xì)胞肺癌療效顯著、能顯著延長患者無進(jìn)展生存期和總生存期[7]。但目前國外沒有關(guān)于LMWH聯(lián)合化療對NSCLC療效的相關(guān)研究，國內(nèi)少數(shù)研究表明LMWH聯(lián)合化療對NSCLC療效無顯著作用[8]。究其原因可能是由于這些研究中化療方案不統(tǒng)一，LMWH具體用法也不一致，研究對象的入組標(biāo)準(zhǔn)也不一致[7-8]。而LMWH除了有一定抑癌作用[2-5]，對含GP方案化療有一定增益效果[5]。本研究統(tǒng)一化療方案為GP方案，所有研究對象分期均為Ⅲb或Ⅳ期；統(tǒng)一LMWH給藥方法，給藥時(shí)間與化療給藥時(shí)間一致，這在以往研究中尚屬首次。盡管本研究結(jié)果提示LMWH聯(lián)合GP方案對中晚期NSCLC療效不顯著，可能是由于病例數(shù)較少的原因。另外推測LMWH聯(lián)合GP方案在NSCLC療效上有無劑量—反應(yīng)關(guān)系、使用療程長短等方面有關(guān)，后續(xù)我們將進(jìn)一步探索?；贚MWH對肺腺癌A549抗腫瘤作用明顯[2-3]，LMWH聯(lián)合GP對肺腺癌療效能否顯著獲益仍需體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

在凝血功能方面，LMWH聯(lián)合GP方案化療能顯著改善中晚期肺癌患者凝血功能，這與相關(guān)研究結(jié)論一致[8]；目前已有研究表明D-二聚體與肺癌疾病進(jìn)展及預(yù)后關(guān)系密切，已有相關(guān)研究將D-二聚體作為肺癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。

在生活質(zhì)量方面，治療后觀察組KPS評分較對照組有顯著提高(P<0.05)。表明LMWH聯(lián)合GP方案能改善中晚期NSCLC患者生活質(zhì)量，這與相關(guān)研究結(jié)論一致[8]。在不良反應(yīng)方面，未發(fā)現(xiàn)有血小板減少、皮膚黏膜下出血、紫癜及腎功能損害等不良反應(yīng)，表明低分子肝素聯(lián)合GP方案治療中晚期NSCLC安全性良好。

而本研究尚有不足及局限性：(1)由于本研究樣本量較少，LMWH聯(lián)合化療對NSCLC是否有顯著療效這一問題，仍需大樣本研究。(2)本研究未對LMWH聯(lián)合GP方案對NSCLC患者總的預(yù)后作進(jìn)一步分析。(3)本研究中肺癌患者男性較多，性別差異是否會對研究結(jié)果造成一定影響尚不明確。下一步研究可集中在：(1)在NSCLC的LMWH聯(lián)合GP方案化療上，優(yōu)化LMWH用法、用量，是否在化療間歇期使用華法林等。(2)LMWH聯(lián)合GP方案對不同NSCLC的療效影響，并進(jìn)一步進(jìn)行分層分析，明確是否有預(yù)測靶點(diǎn)。(3)LMWH聯(lián)合GP對肺腺癌療效能否獲益仍需體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

總之，LMWH聯(lián)合GP方案治療中晚期NSCLC近期療效優(yōu)于GP方案，可明顯改善患者凝血功能及生活質(zhì)量，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。