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    在胚胎發(fā)育的進程中,她找到了答案

    2019-02-28 02:19:30編譯邢鴻飛
    世界科學 2019年2期
    關(guān)鍵詞:細胞分裂生殖細胞胚胎

    編譯 邢鴻飛

    “你知道還有什么比精子和卵子結(jié)合后形成一個人更有意思的事情嗎?” 在2018年7月舉行的發(fā)育生物學學會年會上,干細胞生物學家雷妮·雷霍·佩拉(Renee Reijo Pera)向數(shù)百名科學家發(fā)表主題演講時問道。過去幾十年,她主要負責研究與生殖細胞出現(xiàn)相關(guān)的基因和其他信息、產(chǎn)生生殖細胞的分子平衡行為、預測胚胎健康的因素等。她對科學的敬畏只增不減?!斑@讓我想起宇宙大爆炸,但那是怎么發(fā)生的呢?”她后來解釋說,有那么多條件必須恰到好處,每回答一個問題,總有可能進一步再問:“但那是怎么發(fā)生的?”。

    “這有點出人意料,”她說,“我們真的知道得不多?!?/p>

    她努力試圖描繪更大的圖景,出現(xiàn)的共同主題是:在胚胎發(fā)育的最初階段,一些看似簡單的時機安排卻可能對健康和疾病產(chǎn)生巨大影響,甚至在出生幾十年后也是如此。就在最近,她利用這一發(fā)現(xiàn)擴大了研究范圍,例如,研究胚胎中細胞命運的決定可能引發(fā)帕金森癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

    但是今天,佩拉把更多的時間花在實驗室之外,投身于完全不同的挑戰(zhàn)之中。“我們能把科學帶給大眾嗎?”她在講臺上問道。她說,要做到這一點,“我們需要講故事”,那些把科學家自己與他們的工作聯(lián)系在一起的故事,那些讓他們變得脆弱、更容易被人們認同的故事。

    她說,她自己的科學之路是之前從未預料過的。她在威斯康星州的小鎮(zhèn)上長大,從小過著貧困的生活,是家里6個孩子中最小的,也是家里第一個完成四年學習拿到學位的人。她的母親做過幾份工作,獨自一人養(yǎng)活她和她的兄弟姐妹,她很少見到的父親曾是醫(yī)生,在她童年的大部分時間里,父親掙扎在酗酒和夜不歸宿的生活中。佩拉 20多歲時父母雙雙去世。她能走入科學領(lǐng)域的職業(yè)生涯幾乎就是偶然,但她后來成為胚胎干細胞和生育方面的專家,同時還是斯坦福大學人類胚胎干細胞研究和教育中心的主任。

    然而在2013年,她決定拋開這一切,成為蒙大拿州立大學負責研究和經(jīng)濟發(fā)展的副校長。她覺得這個工作可以讓她在科學教育領(lǐng)域發(fā)揮更大的影響力。

    《量子雜志》(Quanta Magazine)最近采訪了佩拉,談到她對時機、細胞命運和健康之間聯(lián)系的探索;談到逆轉(zhuǎn)錄病毒DNA在胚胎早期發(fā)育中的驚人作用以及她對科學教育未來的希望。為了清晰明了,本文對采訪內(nèi)容進行了編輯。

    你從小在威斯康星州的鐵河小鎮(zhèn)長大,究竟是什么最終讓你走上了科學的道路?

    鐵河鎮(zhèn)位于蘇必利爾湖南岸20英里處,是個大約有1 000人的小鎮(zhèn),在我小的時候人口更少。和美國的許多其他小城鎮(zhèn)一樣,那里的孩子們上小學和高中,但當說到上大學或求職時,他們并沒有多大的抱負。我從來沒想過自己會上大學。我的母親是了不起的,她非常希望我的兄弟姐妹和我開心幸福,但我的父親不在家,加上照料我們這六個孩子,她非常忙。沒有人真正跟我談過大學生活。

    高中早早畢業(yè)后,我在福特汽車銷售處找到了一份記賬員的工作,干了幾個月。但我意識到,日復一日重復的工作將會是漫長的一生。于是我第一次開始思考,自己可能想做什么。接著我得到了經(jīng)濟資助,進入威斯康星大學蘇必利爾分校的商科專業(yè)學習。在大一和大二的時候,好幾次想放棄,因為我真的不知道自己的發(fā)展方向。但我最終還是輾轉(zhuǎn)又回來。后來我選修了一門叫作人類遺傳學的非專業(yè)課程,便愛上了它。從那以后我開始認真起來。

    什么促使你把工作重點放在研究胚胎發(fā)育和繁殖上?

    我個人對這些問題很感興趣,因為我姐姐和我早些時候都得過卵巢癌,所以我沒有孩子。但因此我也非常想弄明白其中不為人知的本質(zhì),我想了解細胞的命運,想要回答這樣的問題:卵子和精子是如何將信息一代一代傳遞下去的?這樣的模式是如何形成的,使得受精后總需要11個小時才會進行下一次細胞分裂?可惜,我們對卵子和精子究竟是什么知道得實在太少。我還是很驚訝精子和卵子結(jié)合在一起就變成了一個人。太瘋狂了,不是嗎?

    那我們對此了解多少?

    我們目前仍然處于研究的描述性階段,甚至獲取受精和胚胎發(fā)育的視頻圖像只是近些年的進展。分子事件也是如此,但我們一直都在增加描述類別,比如表觀遺傳標記的研究?,F(xiàn)在,通過單細胞分析可以真正開始探索這些類別。我們剛剛開始了解到哪些基因程序是開著的,哪些是關(guān)著的,以及這些程序在做什么。例如,人類和小鼠胚胎中一些基本的表觀遺傳程序(如組蛋白修飾和轉(zhuǎn)錄激活)驚人的不同,由此我認為表觀遺傳因素決定了物種特有的過程。

    那么,關(guān)于人類繁殖的獨特性,你在研究中有什么發(fā)現(xiàn)?

    時機最關(guān)鍵。我們的研究表明,胚胎發(fā)育的時間非常精確,且為人類特有,這是完全有道理的,因為它必須與子宮發(fā)育的時間相匹配。我們已經(jīng)將第一次細胞分裂、第二次細胞分裂、第三次細胞分裂的時間,以及對胚胎健康的影響進行了詳細的分析。研究獲得的結(jié)果之一是這些時間參數(shù)和染色體數(shù)量之間的關(guān)系:分裂太快或太慢與胚胎具有的染色體錯誤數(shù)量有明顯關(guān)系。

    這些時間參數(shù)究竟是什么?它們?yōu)槭裁催@么重要?

    我們結(jié)合成像和基因表達測量來觀察胚胎發(fā)育的時間。在卵子和精子結(jié)合之后,幾乎沒有什么轉(zhuǎn)錄(因為胚胎利用卵子中的母體RNA儲備來制造必需的蛋白質(zhì))。到了第三天,胚胎基因組被激活,在這一時間節(jié)點出現(xiàn)明顯的一波轉(zhuǎn)錄。我們非常想知道是什么程序驅(qū)動了前三天的發(fā)育。通過研究我們了解到:這是時間精確的細胞分裂,與表觀遺傳因子協(xié)調(diào),是從母體到胚胎的基因表達的轉(zhuǎn)變。

    時間參數(shù)與前三個細胞分裂有關(guān),在胚胎基因開始表達之前,這三個細胞分裂對胚胎的存活非常重要。

    首先,胚胎中的第一個細胞形成腰狀或卵裂溝大約需要30分鐘,正負10分鐘。我們發(fā)現(xiàn),這在一定程度上可以作為好的染色體數(shù)目的度量標準。當時機錯過時,胚胎更有可能擁有三組染色體而不是兩組。它可能開始分裂,在其他染色體周圍形成卵裂溝,或者完全無法分裂。

    下一次細胞分裂,從兩個細胞分裂到三個細胞,需要11個小時,正負4個小時。第二次分裂的時機明確反映了卵子的成熟程度。

    最后,第四個細胞應該在第三個細胞之后很快出現(xiàn)。這能夠反映前兩個細胞的營養(yǎng)分配是否均勻:如果其中一個細胞得到所有營養(yǎng),它會分裂得更快,而另一個細胞則會落后。

    發(fā)育時機的選擇不僅對胚胎的存活很重要,而且對未來的健康和疾病也很重要吧?

    是的,這是我們的一個重要的假設(shè),因為時間在決定細胞命運中起著重要作用。胚胎的發(fā)育始于一個特定的時間軸。如果一個細胞不能按時完成某個階段,它的細胞命運就會因此改變,通常會被排出組織、被驅(qū)逐,然后死亡。

    例如,2016年發(fā)表在《自然-遺傳學》(Nature Genetics)雜志上的一篇論文寫道,我們發(fā)現(xiàn)了近150個新基因,其中許多是逆轉(zhuǎn)錄病毒,它們在人類干細胞中很早就被表達出來。之后,當我們關(guān)閉一些逆轉(zhuǎn)錄病毒基因時,發(fā)現(xiàn)這樣做改變了細胞的命運。這些細胞只能貢獻給滋養(yǎng)外胚層,而不能成為胚胎干細胞,因為胚胎干細胞最終會生成胎兒,而滋養(yǎng)外胚層則產(chǎn)生將胚胎附著在子宮上的組織。滋養(yǎng)外胚層是由“壞”細胞組成,這些細胞不會成為胎兒的一部分。

    佩拉指著展示人類胚胎發(fā)育早期細胞分裂的延時視頻。她的研究表明:這些早期細胞的命運在一定程度上取決于整合到DNA中的逆轉(zhuǎn)錄病毒基因的基因表達

    這意味著,關(guān)于細胞時機的一些未解之謎,以及哪些細胞成為胚胎的一部分,哪些細胞成為胚胎外組織的一部分,取決于我們從逆轉(zhuǎn)錄病毒整合中遺傳的人類特有序列。

    病毒DNA會在那么早期的發(fā)育過程中扮演如此重要的角色,聽起來讓人意外。

    人類進化過程中,病毒一直存在于我們體內(nèi)和身上,并不斷改變我們。我們與斯坦福大學的喬安娜·威索卡(Joanna Wysocka))在《自然》雜志上發(fā)表了另一篇論文,指出這些病毒序列還有另一個效應:它們不僅影響細胞的命運,還有助于胚胎擺脫病毒感染。

    在這兩種情況下,我們在細胞發(fā)育的早期似乎都有一個基于病毒的清理系統(tǒng)。

    你也在研究決定細胞會變成生殖細胞的那些因素。那么起作用是什么?

    2018年4月份發(fā)表在《自然-細胞生物學》雜志上的一篇論文中,我們發(fā)現(xiàn)了一組3個相互作用的蛋白質(zhì),它們互相作用形成原始生殖細胞并維持原始生殖細胞的命運。

    我們知道OCT4蛋白是胚胎發(fā)育和細胞命運的主要調(diào)控因子之一。但是,如果胚胎細胞和原始生殖細胞都能表達OCT4,那么如何判斷胚胎細胞是否會形成原始生殖細胞呢?我們認為OCT4可以與不同的蛋白以特定的方式發(fā)揮作用,以保證一系列生殖細胞的產(chǎn)生。

    這就是細胞中決定的樣子。你可以把它看作支點:干細胞位于中間,如果OCT4和其他蛋白質(zhì)協(xié)同作用,這個支點就會向生殖細胞傾斜。如果其中一種蛋白質(zhì)的含量達不到,我們就會發(fā)現(xiàn)這些細胞變成了外胚層,也就是通常會產(chǎn)生神經(jīng)元的胚胎組織。這一平衡是微妙的。我們現(xiàn)在開始分析每個蛋白質(zhì)在胚胎和生殖細胞發(fā)育中的實際功能,我們正在研究其他轉(zhuǎn)錄因子如何參與其中。

    回到你的問題,看看細胞發(fā)育與疾病如何相關(guān):在細胞命運決定中肯定存在錯誤率,但我們真的不知道這錯誤率是什么或者其后果是什么。

    能否請您舉個例子?

    一般來說,如果A型細胞必須在B型細胞形成之前形成,但A型細胞生成的數(shù)量太少,就會對B型細胞的形成和數(shù)量產(chǎn)生連鎖反應。舉例來說,在神經(jīng)元形成之前,基底細胞必須先出現(xiàn)。在帕金森癥這樣的失調(diào)疾病中,患者產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元減少了大約75 000個。你可以想象發(fā)生這種損失的兩個原因:開始時的神經(jīng)元就比較少,也許只有50 000個;或者它們以更快的速度失去了特定的神經(jīng)元。

    我們知道接觸一些殺蟲劑和化學物質(zhì)會導致某種特定神經(jīng)元的消失,但我們至今仍然不知道帕金森癥是否與分泌多巴胺的神經(jīng)元減少這一自然遺傳有關(guān)。這是我已經(jīng)研究了一段時間的假設(shè):人類的基因構(gòu)成與疾病有關(guān)不僅是通過環(huán)境,而且因為我們出生時的細胞數(shù)量,而早期的發(fā)育可能會影響許多年后發(fā)生的事情。

    例如,更年期也出現(xiàn)了類似的情況。在某些情況下,女性出生時的卵母細胞較少,而且經(jīng)歷卵巢早衰。神經(jīng)病學也有其他的例子,尤其是在老鼠身上。但是,究竟什么與人類疾病有關(guān)還沒有更多的研究,這就是為什么我們正在研究:是否在帕金森癥中發(fā)生了這種情況。

    2013年,你放棄了斯坦福大學的主任職位,來到蒙大拿州立大學工作,有一部分原因是希望在科學教育方面發(fā)揮更大影響。請問為什么?

    我認為大多數(shù)美國人對科學或科學研究并不那么感興趣。例如,我的家庭就沒有多少科學背景。但在斯坦福的學生中,情況并非如此。美國科學家面臨的問題并不在于讓學生相信科學是重要的。在像蒙大拿州立大學這樣的公立大學,是要說服學生以及學生的家長,這些學生不一定接觸到科學的重要性。

    過去非常普遍的的東西我們正在失去。我記得小時候,我和母親坐在一起,她當時在小學當廚師,我們期待看人們登上月球。我們花了整整一個星期準備食物,就是等著坐下來觀看宇航員著陸。這是件大事。

    在科學實驗室里,每天都發(fā)生同樣偉大的事情,只是沒有人會在意。也許作為一個社會,我們已經(jīng)對科學麻木了,其實,科學是如此令人興奮。作為一個國家,如果我們投入更多科學、知識和理解,我們將會收獲很多。不過,我并不責怪公眾不理解科學,也不責怪立法者有時不愿投入。他們看起來都很像我的家人。

    科學教育究竟缺失了什么?我們該如何解決這個問題?

    我認為科學家本身就是故事的重要組成部分,他們可以用仍然令人興奮的方式來描述科學。公眾會不會像我一樣覺得我研究的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)讓人興奮?有合適背景能夠理解它的人也許會覺得興奮。但是,對沒有相關(guān)知識的人來說,我認為他們感興趣的是:我的故事如何與我的工作相關(guān)聯(lián)。我是6個孩子中最小的,我的母親甚至沒有高中畢業(yè),但我最終成為斯坦福大學的管理者,過著我認為偉大、充滿探索的生活。我并不特別,我只是想謀生,但我是在科學領(lǐng)域謀生。

    我們沒有讓故事展現(xiàn)為:無論多么根本,科學都是關(guān)于你、關(guān)于你的家庭、關(guān)于我、關(guān)于我們的研究之旅。在我成長的地方,整個冬天都坐在那里講故事,到了夏天離開,第二年冬天又回來講同樣的故事,或許還會再多講一些。我們不會一遍又一遍地講這些科學故事,我們并沒有表現(xiàn)得像登月一樣為這些故事感到驕傲,我們必須再次談論這些故事。

    資料來源 Quanta Magazine

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