基于氣血理論干預(yù)高血壓左室舒張功能障礙的臨床研究

崔曉云，李品慧2，范文英3，逯金金，劉 靜，董巧稚，林 謙

高血壓可以引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的改變，導(dǎo)致舒張功能障礙，最終出現(xiàn)舒張性心力衰竭(DHF)。而舒張性心力衰竭不同于收縮性心力衰竭，迄今為止仍未找到確實(shí)有效的治療手段。近年來，對于舒張性心力衰竭的治療主要處于以控制危險(xiǎn)因素為主的綜合性防治階段。課題組前期的動物實(shí)驗(yàn)研究表明益氣藥主要通過穩(wěn)定能量物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)酶系，改善心肌舒縮功能[1]，本研究基于中醫(yī)氣血理論，通過運(yùn)用益氣活血方法干預(yù)高血壓病心臟舒張功能，觀察其防治高血壓左室舒張功能障礙的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 病例來源 選取在前期流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)的北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院門診、病房及健康體檢的高血壓心臟舒張功能障礙病人180例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 心臟舒張功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]心臟舒張功能障礙的診斷參考美國超聲心動圖學(xué)會(ASE)2009年發(fā)布的《左心室舒張功能超聲心動圖評價(jià)指南》《超聲醫(yī)學(xué)》(第4版)，并結(jié)合臨床診斷實(shí)際情況，釆用多普勒超聲二尖瓣血流頻譜圖測量舒張?jiān)缙诙獍攴逯笛魉俣?E)、舒張晚期二尖瓣峰值血流速度(A)，并用DTI測量舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)運(yùn)動峰值速度(Ea)和舒張晚期二尖瓣環(huán)運(yùn)動峰值速度(Aa)，按舒張功能的受損程度分為舒張功能不全0～3級，1～3級則臨床判定為舒張功能障礙。0級：11，E/Ea≤8；1級：E/A<1，Ea/Aa<1，82，Ea/Aa<1，E/Ea≥15。

1.2.2 中醫(yī)證候要素診斷標(biāo)準(zhǔn) 以2002年國家食品藥品監(jiān)督管理局制定的《中藥新藥治療高血壓病的臨床研究指導(dǎo)原則》、1986年5月全國中西醫(yī)結(jié)合虛證與老年病研究專業(yè)委員會修訂的《中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》及中華中醫(yī)藥學(xué)會2008年發(fā)布的《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南》為依據(jù)而制定。

1.2.3 中醫(yī)癥狀單項(xiàng)積分標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)癥狀單項(xiàng)積分標(biāo)準(zhǔn)按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中《癥狀分級量化表》分為無、輕、中、重4級，并分別計(jì)0分、1分、2分、3分。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合高血壓病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，已進(jìn)行了生活方式干預(yù)，或生活方式干預(yù)+規(guī)范藥物治療，近1個(gè)月血壓控制達(dá)標(biāo)；②符合無癥狀心臟舒張功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③中醫(yī)辨證為肝腎不足、氣虛血瘀證；④年齡18～80歲；⑤簽署知情同意書。

1.4 研究方法

1.4.1 研究設(shè)計(jì)類型 前瞻性、隨機(jī)、對照、雙盲臨床試驗(yàn)。①隨機(jī)：按舒張性心功能障礙1、2、3級進(jìn)行分層，區(qū)組隨機(jī)化，并制定隨機(jī)方案。病人在知情同意后獲取隨機(jī)號，根據(jù)隨機(jī)號獲得相應(yīng)藥品號，分配進(jìn)入3個(gè)分組。②對照：本研究共分為對照組、原方案組、優(yōu)化方案組。③盲法：采用雙盲法，并進(jìn)行隨機(jī)方案的隱藏。配制中藥顆粒安慰劑、原方案中藥顆粒、優(yōu)化方案中藥顆粒，3種藥物在外觀、氣味上基本相似，并進(jìn)行藥品的一級設(shè)盲，由康仁堂制藥公司與研究第三方共同監(jiān)督進(jìn)行；對藥品包裝進(jìn)行編號和二級設(shè)盲，二級盲底保存在第三方處，進(jìn)行隨機(jī)方案的隱藏。病人、臨床執(zhí)行者、評價(jià)者均不知道具體的用藥分組。緊急破盲信封保存在第三方，單一病例緊急破盲不會揭開全部盲底。臨床研究結(jié)束后揭開二級盲底，分出A、B、C 3組，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；完成統(tǒng)計(jì)報(bào)告后，揭開一級盲底，確定A、B、C 3組的具體分組。

1.4.2 干預(yù)方案 對照組給予《中國高血壓防治指南(2010年修訂版)》基礎(chǔ)治療+中藥顆粒模擬劑。原方案組給予基礎(chǔ)治療+補(bǔ)腎降壓方中藥顆粒劑，補(bǔ)腎降壓方中藥顆粒劑組成：熟地20 g，山萸肉10 g，茯苓10 g，澤瀉15 g，夏枯草10 g，益母草15 g，葛根30 g，丹參30 g，磁石30 g。優(yōu)化方案組給予基礎(chǔ)治療+益氣活血補(bǔ)腎方中藥顆粒劑，益氣活血補(bǔ)腎方中藥顆粒劑組成：生黃芪30 g，三七10 g，川芎30 g，熟地20 g，山萸肉10 g，茯苓10 g，澤瀉15 g，夏枯草10 g，益母草15 g，葛根30 g，丹參30 g，磁石30 g。中藥顆粒模擬劑、補(bǔ)腎降壓方中藥顆粒劑、益氣活血補(bǔ)腎方中藥顆粒劑均為每日1劑，早晚分服，療程為8周。隨訪6個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察3組治療前后血壓、用藥情況、中醫(yī)證候、理化指標(biāo)變化及心血管事件發(fā)生情況；采用超聲二尖瓣血流頻譜和組織多普勒技術(shù)測量各項(xiàng)舒張功能檢測指標(biāo)變化。

1.6 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)積分法判定中醫(yī)證候療效，療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。臨床控制：中醫(yī)臨床癥狀、體征均明顯改善，證候積分減少≥90%；顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均明顯改善，證候積分減少70%～<90%；有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均明顯改善，證候積分減少30%～<70%；無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 納入的180例病人中，22例因個(gè)人原因無法如期回訪配合臨床資料采集而脫落，故臨床結(jié)果共統(tǒng)計(jì)了158例病人，其中對照組51例，原方案組54例，優(yōu)化方案組53例。3組病人性別、年齡、血壓相關(guān)指標(biāo)、降壓藥應(yīng)用情況、合并危險(xiǎn)因素、高血壓分級及治療前超聲心動圖相關(guān)指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 左室舒張功能相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，3組左室舒張功能相關(guān)指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，優(yōu)化方案組E/Ea比值較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且優(yōu)化方案組E/Ea比值低于對照組、原方案組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；其余指標(biāo)組間及組內(nèi)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

項(xiàng)目 對照組(n=51) 治療前治療后 原方案組(n=54) 治療前治療后 優(yōu)化方案組(n=53) 治療前治療后LA(mm)34.02±4.2234.62±3.8834.58±4.3236.53±7.8833.17±4.0132.82±3.98LVIDs(mm)31.72±5.2931.97±5.4330.77±4.3930.77±6.0732.00±7.1931.63±5.68LVIDd(mm)47.08±6.0846.58±7.2247.62±3.5447.95±3.6946.51±6.0945.30±4.67IVSTd(mm)9.03±1.739.10±1.768.88±1.118.98±1.289.17±1.329.00±1.16LVPWd(mm)9.42±1.399.25±1.489.48±1.119.38±0.999.85±1.859.58±1.45EF(%)64.05±6.5963.90±6.8665.30±7.5166.07±11.6664.76±6.1565.12±5.49E(m/s)0.74±0.170.75±0.140.74±0.150.75±0.140.78±0.150.75±0.15A(m/s)0.90±0.160.87±0.170.87±0.180.87±0.250.89±0.210.91±0.32Ea(m/s)0.08±0.010.08±0.020.07±0.010.08±0.070.08±0.020.08±0.01Aa(m/s)0.14±0.160.13±0.100.10±0.010.20±0.760.12±0.110.13±0.10E/A0.85±0.190.85±0.170.88±0.241.09±1.200.88±0.220.88±0.25Ea/Aa0.70±0.200.64±0.160.70±0.110.79±0.630.68±0.150.71±0.15E/Ea9.93±2.439.84±2.4210.43±2.2010.50±2.3210.52±1.87 9.49±1.491)2)3)

注：LA為左房內(nèi)徑；LVIDs為左室收縮末內(nèi)徑；LVIDd為左室舒張末內(nèi)徑；IVSTd為室間隔舒張末期厚度；LVPWd為左室后壁厚度；EF為射血分?jǐn)?shù)。與同組治療前相比，1)P<0.01；與對照組治療后相比，2)P<0.01；與原方案組治療后相比，3)P<0.05

2.3 中醫(yī)證候療效比較 對照組總有效率為21.57%，原方案組總有效率為64.81%，優(yōu)化方案組總有效率為71.70%。優(yōu)化方案組及原方案組總有效率高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 3組中醫(yī)證候療效比較 例(%)

與對照組相比，1)P<0.05

2.4 中醫(yī)癥狀評分比較 對照組治療后頭暈、情緒抑郁、失眠癥狀評分較治療前降低(P<0.05)，其余癥狀評分與治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。原方案組治療后頭暈、雙目干澀、脛酸膝軟、五心煩熱、潮熱盜汗、耳鳴、口干咽燥、便秘、失眠等癥狀評分較治療前均明顯降低(P<0.05或P<0.01)；與對照組治療后比較，原方案組頭暈、雙目干澀、五心煩熱、潮熱盜汗、便秘評分均明顯降低(P<0.05或P<0.01)，其中頭暈、雙目干澀、潮熱盜汗、便秘評分降低更為明顯(P<0.01)。優(yōu)化方案組治療后頭暈、雙目干澀、肢體麻木、脛酸膝軟、五心煩熱、潮熱盜汗、耳鳴、口干咽燥、便秘、神疲、乏力、懶言、失眠、瘀血等癥狀評分較治療前均明顯降低(P<0.01)；與原方案組治療后相比，優(yōu)化方案組神疲、乏力、懶言、失眠、瘀血癥狀評分均明顯降低(P<0.05或P<0.01)。與對照組治療后相比，優(yōu)化方案組雙目干澀、脛酸膝軟、潮熱盜汗、口干咽燥、神疲、失眠、瘀血等癥狀評分均明顯降低(P<0.05或P<0.01)。詳見表3。

癥狀 對照組(n=51) 治療前治療后 原方案組(n=54) 治療前治療后 優(yōu)化方案組(n=53) 治療前治療后頭暈1.20±0.571.00±0.351)1.20±0.630.54±0.502)4)1.08±0.550.66±0.552)情緒抑郁0.78±0.420.55±0.501)0.65±0.700.48±0.610.87±0.830.64±0.56雙目干澀1.04±0.450.96±0.341.09±0.760.63±0.592)4)1.19±0.790.66±0.622)3)肢體麻木0.84±0.460.76±0.470.76±0.550.65±0.620.87±0.520.58±0.572)耳鳴0.98±0.880.76±0.790.81±0.650.48±0.571)0.96±0.850.58±0.722)腰脊酸痛1.00±0.660.94±0.581.02±0.710.80±0.861.06±0.720.83±0.55脛酸膝軟0.92±0.590.78±0.500.89±0.630.59±0.691)1.11±0.580.72±0.632)4)齒松發(fā)脫0.35±0.480.37±0.490.52±0.570.37±0.520.43±0.500.40±0.53五心煩熱0.59±0.640.59±0.500.74±0.590.46±0.641)3)0.74±0.520.43±0.502)3)潮熱盜汗0.88±0.710.67±0.590.98±0.710.41±0.572)4)1.04±0.590.38±0.492)4)口干咽燥1.16±0.641.00±0.751.09±0.730.70±0.602)1.32±0.830.92±0.622)便秘1.12±0.860.88±0.620.96±0.730.26±0.522)4)0.96±0.760.45±0.582)溲赤0.43±0.730.33±0.650.41±0.570.22±0.460.26±0.520.34±0.48神疲1.14±0.450.96±0.601.15±0.600.96±0.611.28±0.570.70±0.612)4)6)乏力1.31±0.471.14±0.631.44±0.571.30±0.571.51±0.640.64±0.652)4)6)懶言0.84±0.610.73±0.570.72±0.760.57±0.570.85±0.820.43±0.572)3)5)自汗0.90±0.610.76±0.550.81±0.700.63±0.650.96±0.620.75±0.70失眠1.14±0.530.90±0.501)1.02±0.530.61±0.492)1.04±0.550.47±0.612)3)瘀血1.06±0.421.00±0.200.96±0.330.93±0.471.09±0.490.21±0.412)4)6)

與同組治療前相比，1)P<0.05，2)P<0.01；與對照組治療后相比，3)P<0.05，4)P<0.01；與原方案組治療后相比，5)P<0.05，6)P<0.01

2.5 安全性指標(biāo) 治療前后對3組病人的血常規(guī)[白細(xì)胞(WBC)、紅細(xì)胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)]、腎早期損害[尿微量白蛋白(MALB)、尿NAG酶]以及肝腎功能[天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、總膽紅素(TBIL)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、葡萄糖(GLU)]等安全性指標(biāo)進(jìn)行檢測，3組治療后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4～表6。

組別例數(shù)時(shí)間WBC(×109/L)RBC(×1012/L)Hb(g/L)PLT(×109/L)對照組 51治療前6.86±1.664.52±0.46140.57±15.28209.98±41.16治療后6.60±1.324.63±0.52139.47±13.22208.90±38.11原方案組 54治療前7.01±1.614.61±0.52138.33±16.35217.80±39.68治療后6.80±1.104.57±0.57134.44±13.28219.35±45.19優(yōu)化方案組53治療前6.56±1.794.55±0.53137.85±13.88222.59±69.22治療后6.38±1.464.69±0.59136.15±14.52224.17±62.62

組別例數(shù)時(shí)間ALT(U/L)AST(U/L)ALP(U/L)GGT(U/L)TBIL(μmol/L)BUN(mmol/L)Cr(μmol/L)GLU(mmol/L)對照組 51治療前22.88±14.9622.11±9.6272.66±22.0825.92±16.5312.46±4.575.56±1.6672.17±21.786.21±1.91治療后23.95±13.8222.58±8.5571.76±20.2928.74±19.2813.12±4.266.00±1.3474.75±18.396.17±1.50原方案組 54治療前21.06±11.2220.42±6.5370.69±20.6022.82±14.6413.22±5.305.66±2.1870.65±29.646.25±2.47治療后20.38±8.1620.49±5.7966.18±20.4123.18±11.6514.02±7.245.90±2.0869.88±22.145.88±1.21優(yōu)化方案組53治療前20.70±10.2021.11±8.2877.86±24.7723.43±15.9813.03±9.785.27±1.2568.51±15.986.57±2.93治療后22.42±8.7123.43±7.6177.14±23.5522.75±12.4213.39±10.265.06±1.2365.28±21.795.76±1.18

組別例數(shù)時(shí)間MALB(mg/L)尿NAG酶(U/L)對照組 51治療前11.61±7.546.56±2.30治療后13.25±7.857.21±2.28原方案組 54治療前13.61±11.295.61±3.43治療后11.88±11.316.57±4.27優(yōu)化方案組53治療前10.54±7.866.91±3.98治療后10.78±9.897.99±5.80

2.6 心血管事件 心血管事件主要是指與高血壓相關(guān)的疾病事件，包括冠心病[新發(fā)心絞痛、急性心肌梗死、冠狀動脈介入術(shù)(PCI)術(shù)、經(jīng)皮冠狀動脈旁路移植(CABG)術(shù)]、惡性心律失常、心力衰竭、心源性休克、死亡等。試驗(yàn)6個(gè)月后隨訪結(jié)果顯示3組均未發(fā)生心血管事件。

3 討 論

左室舒張功能障礙是高血壓常見的表現(xiàn)，由于長期的高血壓使心肌處于高負(fù)荷下，以致左心室肥厚，進(jìn)而出現(xiàn)舒張功能障礙[3]。高血壓通過誘發(fā)舒張功能障礙、左室肥厚、心室和血管僵硬度增加等病理改變從而增加心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，是已知的心腦血管病中最重要的危險(xiǎn)因素之一[4]。臨床上治療高血壓的藥物很多，但多為控制血壓，且需長期服用。高血壓屬中醫(yī)學(xué)“眩暈”“頭痛”等范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，其病機(jī)為機(jī)體陰陽失調(diào)，屬標(biāo)實(shí)本虛，虛者以氣血陰陽虧虛，實(shí)證以風(fēng)、火、痰、瘀等因素為主，其病位在肝、腎兩臟，涉及心、脾[5]。大量臨床研究顯示，益氣活血補(bǔ)腎法可明顯改善高血壓病人的左室舒張功能，減輕病人的臨床不適，提高生存質(zhì)量[6-8]?，F(xiàn)代研究表明，黃芪能夠改善心功能，對心臟缺血再灌注起保護(hù)作用[9-10]。丹參、三七可降低心肌耗氧量，改善心功能，增加冠狀動脈血流量，改善心肌缺血，三七還具有明顯的降血脂、抗動脈粥樣硬化的作用[11-12]。川芎可保護(hù)心肌細(xì)胞、改善心肌缺血、降壓、抗血栓、延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)程[13-14]。熟地黃可抗氧化、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、增強(qiáng)機(jī)體免疫力[15]。本研究運(yùn)用益氣活血補(bǔ)腎方通過前瞻性、隨機(jī)、對照、雙盲的臨床試驗(yàn)方法，從以下3個(gè)方面表明中藥在改善高血壓病人不適癥狀、心臟舒張功能方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢。

3.1 中醫(yī)證候療效分析 本研究以中醫(yī)辨證論治為基礎(chǔ)，對中醫(yī)辨證為肝腎不足、氣虛血瘀的病人應(yīng)用益氣活血補(bǔ)腎方法進(jìn)行干預(yù)，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，總有效率為71.70%，明顯高于對照組(21.57%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明在有效控制血壓的情況下，中藥能從整體出發(fā)，顯著改善病人臨床不適癥狀，提高其生活質(zhì)量。

3.2 中醫(yī)癥狀療效分析 優(yōu)化方案組治療后雙目干澀、脛酸膝軟、潮熱盜汗、口干咽燥、神疲、便秘、失眠及瘀血等評分較治療前明顯改善，與對照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與原方案組相比氣虛血瘀相關(guān)癥狀神疲、瘀血等有明顯改善，且對口干咽燥有進(jìn)一步改善，說明優(yōu)化方案組在改善肝腎陰虛、氣虛血瘀方面臨床療效最優(yōu)。由此可見，在補(bǔ)益肝腎的基礎(chǔ)上，加上益氣活血之品以治氣虛之本，氣行則血行以治血瘀之標(biāo)，氣能生津、行津、攝津進(jìn)一步改善肝腎陰虛。

3.3 心臟舒張功能相關(guān)指標(biāo)療效分析 超聲心動圖檢測是目前應(yīng)用最多、最為廣泛的判定心臟舒張功能的一種方法，作為一項(xiàng)無創(chuàng)性的檢測方法，其可通過相應(yīng)參數(shù)指標(biāo)，較為準(zhǔn)確、全面地了解心臟舒張功能[16]。但在臨床上此檢查極易受年齡、心率、呼吸、體位等各種因素的影響，且在左房壓明顯增高時(shí)可能會出現(xiàn)假性正?；?。

本臨床試驗(yàn)研究表明，治療前后心臟舒張功能相關(guān)指標(biāo)比較，優(yōu)化方案組(益氣活血補(bǔ)腎降壓方)能降低高血壓左室舒張功能障礙病人的E/Ea比值，改善左心室舒張期充盈，進(jìn)而改善高血壓左室舒張功能障礙，減輕病人的臨床不適，提高其生活質(zhì)量。說明中藥在改善心臟舒張功能方面有一定的療效，但需要長期堅(jiān)持治療和隨訪以進(jìn)一步確定治療效果。