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    眼周基底細(xì)胞癌治療方法研究進(jìn)展

    2019-02-26 01:09:38王寧劉又言徐小鳳王大慶
    眼科新進(jìn)展 2019年1期
    關(guān)鍵詞:淺表性眼眶眼瞼

    王寧 劉又言 徐小鳳 王大慶

    基底細(xì)胞癌(basal cell carcinoma,BCC)是眼瞼最常見的惡性腫瘤,約占90%[1]。雖然眼瞼BCC很少致人死亡,如診治不及時,可引起局部組織廣泛破壞,甚至侵犯眼眶導(dǎo)致失明,給手術(shù)切除和眼瞼重建帶來困難[2],不僅加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),還影響患者身心健康,導(dǎo)致生活質(zhì)量下降[3]。BCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移罕見,但易復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)的BCC通常轉(zhuǎn)變?yōu)楦咔忠u性的BCC類型,多數(shù)預(yù)后較原發(fā)腫瘤差[4]。由于眼部解剖結(jié)構(gòu)特殊,因此,在治療眼部BCC時不僅要根除腫瘤,降低復(fù)發(fā)率,維持眼部結(jié)構(gòu)完整性,還要注意保護(hù)視力,并達(dá)到良好的美容效果。目前眼周BCC治療方式多樣,主要包括手術(shù)治療及非手術(shù)治療。

    1手術(shù)治療

    眼周BCC首選手術(shù)切除(surgery excision,SE),常選Mohs顯微手術(shù)(mohs microsurgery,MMS)和術(shù)中冰凍切片控制切緣擴(kuò)大切除兩種術(shù)式[5]。多數(shù)患者通過SE可獲得滿意效果,但切緣切除過多眼瞼形態(tài)和功能重建困難,切除過少增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險,影響療效,因此,研究手術(shù)切緣最合適的范圍具有重要意義。近期有研究建議,直徑小、初發(fā)、性質(zhì)明確的BCC,切緣控制在腫瘤邊緣4~5 mm,可獲得良好效果;當(dāng)眼瞼重建受限時可采用小切緣(2~3 mm),因為瞼緣受累時眼瞼重建非常困難[6]。腫瘤體積越小,重建越容易,功能和美學(xué)效果越好[7]。對于高風(fēng)險和復(fù)發(fā)性腫瘤,手術(shù)切緣應(yīng)達(dá)距腫瘤邊緣5~6 mm[8]。

    雖然MMS被認(rèn)為是目前切除BCC的最佳方法,不僅保證切緣無腫瘤細(xì)胞殘留,還可最大限度保留正常組織,且術(shù)后復(fù)發(fā)率低[5],但MMS不適合局部晚期基底細(xì)胞癌,眼眶浸潤BCC,高風(fēng)險BCC及巨大BCC等。因為眼眶軟組織的因素,術(shù)中冰凍切片易出現(xiàn)假陰性結(jié)果,不能確保腫瘤切除干凈。石蠟切片組織學(xué)檢查仍是控制眼眶浸潤BCC切緣的最佳方法。發(fā)生眼眶浸潤的BCC可考慮眶內(nèi)容物剜除術(shù)[9],眼眶的重建通常采用厚皮顳肌瓣或游離皮瓣移植。有研究發(fā)現(xiàn),病變累及內(nèi)眥部、下瞼緣及初次手術(shù)術(shù)中未行冰凍切片檢測切緣的患者后期行眶內(nèi)容物剜除術(shù)的概率高[10]。

    原發(fā)性BCC術(shù)后的復(fù)發(fā)率為0.5%~10.1%[10-11],治療后的BCC再復(fù)發(fā)率為2.0%~11.6%[11-13],未切除干凈的BCC復(fù)發(fā)率較高,為14%~41%[14-17]。因此選擇SE時,還應(yīng)結(jié)合患者的既往史、腫瘤類型、病變部位及大小等因素,因為這些因素已被證明影響治療效果[18]。

    2非手術(shù)治療方式

    高侵襲性、多次復(fù)發(fā)及多次手術(shù)導(dǎo)致嚴(yán)重面部缺陷等BCC患者,不適合SE,不僅手術(shù)費(fèi)用貴,且術(shù)后容貌恢復(fù)不佳等。近年來,為了減少復(fù)發(fā),改善外觀,保留眼部結(jié)構(gòu)及功能,許多非手術(shù)治療模式已用于治療眼周BCC,并取得良好療效。

    2.1咪喹莫特質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%咪喹莫特(imiquimod,IMQ)乳膏是一種Toll樣受體激動劑,刺激單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞產(chǎn)生干擾素、腫瘤壞死因子-α等細(xì)胞因子,從而激活抗腫瘤的免疫機(jī)制,用于抗腫瘤治療。1999年開展了一項關(guān)于用IMQ治療表淺性基底細(xì)胞癌的臨床試驗,治療結(jié)束5周后在病灶邊緣取活檢,發(fā)現(xiàn)每日給藥2次、每日給藥1次或每周給藥3次組患者組織完全緩解率為100%,一周給藥2次組患者完全緩解率為60%,而每周給藥1次組患者完全緩解率為50%[19]。這表明質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%IMQ乳膏對BCC的治療具有臨床療效。Roozeboom等[20]系統(tǒng)性回顧性了一系列用IMQ治療原發(fā)性淺表性BCC的文獻(xiàn),隨訪6~19周,其完全緩解率為86.2%,結(jié)合了23項研究發(fā)現(xiàn)1 a無瘤生存率為87.3%。另一項臨床試驗用IMQ治療19例眼周結(jié)節(jié)型基底細(xì)胞癌(periocular nodular basal cell carcinoma,PNBCC)患者,治療3個月后組織清除率為89.5%,治療39.5個月后組織清除率為84.2%;病變小于10 mm的3 a組織清除率為100%,病變大于10 mm的為81.8%[21]。另一項研究中15例PNBCC患者用IMQ治療3個月后達(dá)到組織學(xué)緩解,隨訪至治療后24個月所有患者達(dá)到臨床緩解[22]。Carneiro等[23]觀察了10例PNBCC患者,平均隨訪11.7個月后80%患者臨床和組織病理學(xué)緩解且無進(jìn)一步復(fù)發(fā)趨勢。Garcia-Martin等[24]比較了用IMQ和放射方法治療PNBCC的療效,IMQ組15例患者隨訪24個月后達(dá)到完全臨床緩解;放射治療組12例患者(每周治療2~3次,每次劑量為300 cGy,5周總劑量為4000~7000 cGy)24個月后評價臨床緩解情況,并且發(fā)現(xiàn)其美學(xué)和功能效果低于IMQ組,但是其耐受性優(yōu)于IMQ組。用IMQ治療BCC也可導(dǎo)致一些并發(fā)癥,如結(jié)膜刺激癥狀、結(jié)膜炎、角膜炎、異物感、流淚、視力下降、眼瞼外翻等,這些癥狀通常在治療結(jié)束后消失[25]。因此在用質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%IMQ乳膏治療BCC時要注意保護(hù)眼部。

    多數(shù)研究報道IMQ治療BCC具有顯著的臨床效果,美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)和歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)已批準(zhǔn)IMQ用于治療原發(fā)、直徑小于2 cm的淺表性BCC,方案為每日1次,每周5次,根據(jù)患者情況治療8~16周[26]。

    2.2CO2超脈沖激光眶周BCC是一類高風(fēng)險腫瘤[27],常引起一些并發(fā)癥,如瞼外翻、倒睫等[28],同時眶周BCC也是導(dǎo)致眶內(nèi)容物摘除最常見的原因,尤其是復(fù)發(fā)性BCC、具有浸潤性的BCC亞型或位于內(nèi)眥部位的BCC[29]。盡管SE仍是治療BCC的主要方式,但其易引起解剖畸形,而CO2激光與SE相比,引起解剖畸形少見,且激光治療過程中殘存的腫瘤細(xì)胞不會誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞不規(guī)則生長,還可以早期快速檢測腫瘤是否擴(kuò)大等[30]。

    傳統(tǒng)或者先進(jìn)的CO2激光通常被用來治療頭頸部和身體其他部位的BCC,用于治療眼周BCC的報道少見。近期有研究發(fā)現(xiàn)利用CO2超脈沖激光與術(shù)中組織病理檢查結(jié)合治療眼周BCC,治愈率高,且眼部并發(fā)癥少。Bandieramonte等[31]用CO2激光顯微手術(shù)與術(shù)中組織病理檢查結(jié)合治療26例眼瞼原發(fā)性淺表性BCC,發(fā)現(xiàn)CO2激光顯微手術(shù)治療眼瞼原發(fā)性淺表性BCC有效且并發(fā)癥少。Humphreys等[32]認(rèn)為超脈沖CO2激光是治療原發(fā)性淺表性BCC最有效的方法。

    以往的研究多注重用CO2激光治療特殊臨床或組織類型的BCC,近期Ebrahimi等[33]運(yùn)用CO2超脈沖激光治療20例21個病變,經(jīng)病理檢查證實的眶周BCC(包括結(jié)節(jié)型、淺表型、色素型,病變位于下瞼、內(nèi)眥、上瞼、外眥部)。排除標(biāo)準(zhǔn)包括病灶直徑>2 cm,妊娠,年齡<30歲,術(shù)后復(fù)發(fā),病變廣泛累及到結(jié)膜,瘢痕疙瘩,存在任何眼眶激光治療禁忌證的患者。結(jié)果顯示治愈率為95.2%,隨訪36個月,1例(4.8%)復(fù)發(fā),2例(9.6%)睫毛損傷,但是其他并發(fā)癥如瞼外翻、倒睫、瘢痕增生、皮膚萎縮及眼部結(jié)構(gòu)破壞等少見。

    2.3光動力療法光動力療法(photodynamic therapy,PDT)采用可見光激活光敏劑5-氨基乙酰丙酸或甲基氨基酮戊酸,通過胞內(nèi)活性氧產(chǎn)物原卟啉IX破壞腫瘤細(xì)胞生長[34],用于腫瘤治療。目前澳大利亞、歐洲、新西蘭、加拿大已批準(zhǔn)PDT用于治療淺表型BCC和結(jié)節(jié)型BCC,在美國還未被批準(zhǔn),仍作為BCC的輔助治療[35]。低風(fēng)險BCC(主要是指腫瘤直徑小,位置淺表,位于低風(fēng)險區(qū)域)即便存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者為了獲得更好的美容效果,或有手術(shù)的禁忌的患者可考慮PDT治療[36]。

    多數(shù)研究認(rèn)為PDT治療BCC有效,且較SE而言更具美學(xué)優(yōu)勢[20-37],但有也研究發(fā)現(xiàn)PDT完全清除率低于SE,1 a及5 a復(fù)發(fā)率均高于SE,接受2個以上治療周期,至少間隔1周,可以降低復(fù)發(fā)率[38]。但也有研究評估PDT與SE治療結(jié)節(jié)型BCC的療效,兩組完全緩解率無顯著差異,但PDT組累積復(fù)發(fā)率高于SE組[36],仍需大樣本的隨機(jī)對照試驗來進(jìn)一步驗證。

    近年來,PDT已廣泛用于治療BCC,但用來治療眼周BCC的報道少見,Puccioni等[39]報道局部用PDT治療13例(16個部位)眼周BCC患者,平均隨訪5.4 a,所有患者美容效果良好,無明顯眼瞼畸形。Attili等[40]也報道PDT治療眼周BCC有效,但可引起一些并發(fā)癥,如皮膚紅斑、水腫、表面糜爛,光照后引起的急性疼痛可導(dǎo)致治療中斷,患有卟啉病或?qū)膺^敏的患者應(yīng)禁用PDT療法。同時患者治療后需長期隨訪,對復(fù)發(fā)性病例應(yīng)早發(fā)現(xiàn)早治療。

    2.4放射治療對于手術(shù)切緣干凈的眼周BCC,放射治療可以作為其輔助治療方式。雖然眶內(nèi)容物摘除術(shù)是治療眼眶浸潤BCC的金標(biāo)準(zhǔn),一些為了保留眼球不愿接受手術(shù)治療,或者已行眶內(nèi)容物摘除手術(shù)但具有高危嗜神經(jīng)侵襲性的BCC患者也可選擇放射治療[41]。Pontoriero等[42]報道1例左眼內(nèi)眥部腫瘤累及眶內(nèi)肌肉和眶周脂肪的73歲男性BCC患者,放射治療后瘤體迅速變小,6個月后完全消退。但放射治療也可引起一些并發(fā)癥,如干眼、白內(nèi)障、瞼外翻、淚道狹窄、新生血管性青光眼、輻射性視網(wǎng)膜病變和放射性視神經(jīng)病變,甚至失明等[9]。文獻(xiàn)報道,發(fā)生眼眶浸潤但只接受放射治療的BCC患者,復(fù)發(fā)率約為 25%,放射治療BCC的療效有明顯差異[43],可能與治療方案有關(guān),目前缺乏最佳方案。然而,單純采用放射治療也存在不足,缺乏組織學(xué)驗證,治療周期長,隨訪時間長,長期放射治療可引起皮膚萎縮和毛細(xì)血管擴(kuò)張導(dǎo)致外觀變化,也存在誘發(fā)新的BCC的風(fēng)險[41]。但是否存在誘發(fā)新的BCC的風(fēng)險證據(jù)有限,需要進(jìn)一步研究以更好地評估其作用。

    2.55-氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)可以阻斷脫氧尿苷酸甲基化DNA的合成,從而抑制胸苷酸合成酶抑制細(xì)胞增殖,因此也用于抗腫瘤治療。局部外用5-FU已被FDA批準(zhǔn)用于治療淺表性BCC和光化性角化病[44]。2013年荷蘭發(fā)表的報告中,觀察了外用5-FU(每日2次,共4周)、IMQ(每日1次,每周5次,共6周)及光動力療法(共2次,中間隔1周)治療淺表性BCC的療效,分別在治療后3個月和12個月評估總體成功率及無復(fù)發(fā)的比例,5-FU組為80.1%,IMQ 組為83.4%,光動力療法組為72.1%[45]。5-FU僅用于治療淺表性BCC,不適用于侵襲性BCC[44]。目前該藥物療效在眼周BCC中的療效尚未被廣泛研究,因此,有必要進(jìn)行更多試驗來驗證其對眼周BCC的臨床價值。

    2.6Hedgehog信號通路抑制劑Vismodegib和SonidegibHedgehog信號通路抑制劑Vismodegib和Sonidegib是一種潛在的有效靶向治療局部晚期基底細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性基底細(xì)胞癌的方法,尤其適用于不能接受手術(shù)或放射治療的患者,以及手術(shù)效果差或手術(shù)易失敗的患者[46-47]。Vismodegib在2012年通過了美國FDA審批,用于治療局部晚期BCC和轉(zhuǎn)移性BCC,可以縮小眼周和眼眶腫瘤體積[48]。術(shù)后轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的局部晚期BCC,手術(shù)可能引起失明、復(fù)視、眼球或眼窩結(jié)構(gòu)喪失的BCC患者等可考慮口服Vismodegib,部分患者可避免眶內(nèi)容剜除的風(fēng)險[47],推薦每天口服150 mg[49]。Vismodegib對Gorlin綜合征有效并可降低其發(fā)展為BCC的風(fēng)險[50]。

    許多研究表明Vismodegib治療眼周BCC有效,但遠(yuǎn)期療效未知,Papastefanou等[21]報道用Vismodegib治療眼眶BCC,3個月后腫瘤消退,因耐藥在9個月后復(fù)發(fā),最終行眶內(nèi)容物摘除術(shù),這也給BCC治療帶來了挑戰(zhàn)。Sekulic等[51]通過長期臨床試驗證明Vismodegib治療局部晚期BCC患者遠(yuǎn)期療效具有安全性,用Vismodegib 治療104例局部晚期BCC和轉(zhuǎn)移性BCC患者,局部晚期BCC總體反應(yīng)率為43%,轉(zhuǎn)移性BCC為30%。經(jīng)過30個月的隨訪,局部晚期BCC患者總體反應(yīng)率為60%,轉(zhuǎn)移性BCC患者總體反應(yīng)率為48.5%。Demirci等[52]用Vismode-gib治療4例眼眶BCC,治療7個月后腫瘤平均縮小83%,2例患者治療7個月后完全緩解,停藥后15個月無臨床復(fù)發(fā)征象;另外2例眼部廣泛受累的患者平均治療14個月達(dá)到完全臨床緩解。

    盡管Vismodegib不良反應(yīng)常見,包括肌肉痙攣、脫發(fā),味覺障礙、體重減輕、乏力、食欲下降,味覺的喪失,腹瀉,惡心,疲勞,肺炎,角化棘皮瘤轉(zhuǎn)變?yōu)轺[狀細(xì)胞癌等[51]。處理這些不良反應(yīng)包括中斷或停止用藥,以及對癥處理等。但多數(shù)研究認(rèn)為其對BCC的治療有效,其導(dǎo)致的一般不良反應(yīng)可接受,耐受性良好,但仍需更多的研究來更好地評估治療的風(fēng)險和制定治療標(biāo)準(zhǔn)。

    FDA和EMA在2015年又批準(zhǔn)了另一種新的Hedgehog信號通路抑制劑:Sonidegib[53]。一項用Sonidegib治療BCC多中心隨機(jī)雙盲Ⅱ期試驗,193例局部晚期BCC,37例轉(zhuǎn)移性BCC,將230例患者隨機(jī)分為2組,一組每天口服Sonidegib 200 mg,另一組每天口服800 mg。局部晚期BCC組中口服200 mg者反應(yīng)率為43%,800 mg者反應(yīng)率為38%;而轉(zhuǎn)移性BCC組的反應(yīng)率分別為15%和17%。較低劑量組治療的中位持續(xù)時間較長,不良反應(yīng)發(fā)生率較低,最常見的不良事件與Vismodegib不良反應(yīng)相似[54]?;谶@項試驗研究結(jié)果基礎(chǔ)上,Sonidegib被批準(zhǔn)用于治療局部晚期BCC患者、手術(shù)或放射治療后復(fù)發(fā)的患者及不能進(jìn)行SE的患者,推薦劑量為成人每日1次,每次200 mg[55-56]。

    2.7其他近年來,冷凍、干擾素、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(IM)、他佐羅汀(Tazarotene)、澳洲茄胺生物堿(Solasodine glycoalkaloids)、Nd、Nd:YAG、Er:YAG及PDL等激光也用于治療BCC,并具有一定的臨床效果[57],但是用于治療眼部BCC的報告非常少見,可以為BCC的治療提供新的研究方向及思路。

    3結(jié)論

    關(guān)于眼周BCC的治療,要根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會分級系統(tǒng)[58]考慮BCC的發(fā)病機(jī)制[59]、病理組織類型、疾病階段、復(fù)發(fā)風(fēng)險、治療歷史等因素選擇最佳的治療方式,還要注重保護(hù)眼部結(jié)構(gòu)和視功能以及外觀的恢復(fù),每種治療方式都要量體裁衣,根據(jù)患者具體情況而定。

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