磁性藥物載體在抗腫瘤方面的研究進展

馬麗霞，余蘭

(蘭州大學藥學院，甘肅 蘭州 730000)

癌癥已經(jīng)成為威脅人類生命的重大疾病[1]。雖然化療藥物在抗腫瘤方面作用明顯，然而化療藥物的副作用大，對正常細胞殺死強，使得藥物載體備受人們關注，尤其隨著納米技術與醫(yī)藥學科的相互滲透。磁靶向給藥系統(tǒng)成了關注的熱點[2]，磁性靶向給藥系統(tǒng)(magnetic targeted drugs delivery system,MTDDS)是為克服傳統(tǒng)給藥生物分布差、毒性大、敏感性差等缺點，以磁性復合顆粒作為藥物載體，磁性載藥微粒富集于病變部位，所負載的藥物受控釋放，實現(xiàn)靶向治療，從而達到增效、減毒、緩釋、控釋的目的。此外，磁性靶向給藥系統(tǒng)還具有磁響應性好、載藥量大、不易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)吞噬等優(yōu)點，是腫瘤治療中的理想給藥系統(tǒng)，對肝、肺、胃等實體癌都有治療作用[3]。磁性藥物載體是近年來研究的一種新型的靶向給藥系統(tǒng)。

1 磁性藥物載體的構成

磁性藥物微粒是由磁性材料、骨架材料，抗癌藥物所組成，比如磁性納米微粒、磁性脂質(zhì)體、磁性微球等。常用的磁性材料種類繁多，按化學組成分為單質(zhì)、合金、氧化物、混合磁性材料，比如單質(zhì)鐵Fe、Fe3O4磁粉、磁鐵礦(Fe3O4)、磁赤鐵礦(γ-Fe3O2)、赤鐵礦(α-Fe3O2)、鐵鈦合金等。近幾年來磁性材料研究最多的是具有超順磁性Fe3O4納米微粒，粒徑范圍大約在1～100 nm，具有良好的磁響應和超順磁性[4]。骨架材料主要由具有特殊結構和性能及較好生物相容性和較弱免疫原性的高分子材料組成[5]，比如聚乙二醇(PEG)、白蛋白、淀粉等。

2 磁性藥物載體的特點

隨著納米技術的快速發(fā)展，磁性藥物載體要求具有粒徑小，在外加磁場作用下，易實現(xiàn)藥物對靶組織的定向濃集；載藥量高，無毒，可生物降解，有效提高藥物生物利用度，延長藥物作用時間，減少用藥劑量，可穿透傳統(tǒng)藥物難以透過的血腦屏障等優(yōu)點[6]。同時，特殊的抗體可以偶聯(lián)于磁性顆粒表面，選擇性地識別并與癌細胞表面的受體結合，實現(xiàn)主動靶向，抑制腫瘤增長。

3 磁性藥物載體常見類型

磁性藥物載體在磁靶向給藥系統(tǒng)中至關重要，常見的主要有磁性納米顆粒、磁性脂質(zhì)體、磁性微球等[7]。這些磁性藥物載體通過表面修飾可提高納米顆粒的理化穩(wěn)定性，因此通過表面修飾的磁性載體也備受關注。比如多巴胺仿生修飾超順磁性納米顆粒需通過別的方法改進后可用于體外轉染的基因載體[8]。

3.1 磁性納米顆粒 磁性納米顆粒是近些年來發(fā)展迅速的新型載體，屬于納米級的顆粒，一般是由鐵、鈷等金屬氧化物組成的磁性內(nèi)核及包裹在內(nèi)核外的殼層組成。最常見的內(nèi)核主要Fe3O4磁粉、磁赤鐵礦(γ-Fe3O2)、赤鐵礦(α-Fe3O2)制成，具有磁導靶向性，可以實現(xiàn)定向移動，可用于定位與分離。最常見的殼層一般是由高分子聚合物組成，殼層上偶聯(lián)的生物活性基團可與多種生物分子結合，比如蛋白質(zhì)、核酸、抗原、抗體等，從而實現(xiàn)其功能化。因此，磁性納米顆粒具有其獨特的物理化學特性。磁性納米顆粒在生物醫(yī)學領域的應用很廣泛，作為磁性靶向給藥系統(tǒng)中的載體材料，磁性納米顆粒主要用于腫瘤熱療、磁靶向給藥以及核磁共振成像[9]。

3.2 磁性脂質(zhì)體 磁性脂質(zhì)體是一種將藥物、磁性物質(zhì)及其他輔料包封于脂質(zhì)雙分子層的新型制劑。普通磁性脂質(zhì)體由于對網(wǎng)狀內(nèi)皮組織系統(tǒng)的被動靶向性，以及易滲漏、包封率低等缺陷，限制了其進一步應用于臨床。為了提高磁性脂質(zhì)體的靶向性、包封率以及穩(wěn)定性，以長循環(huán)磁性脂質(zhì)體、溫敏磁性脂質(zhì)體為代表的新型磁性脂質(zhì)體成了研究的熱點。史巍等[10]采用逆向蒸發(fā)法制備長循環(huán) pH 敏感順鉑脂質(zhì)體，長循環(huán)pH 敏感順鉑脂質(zhì)體改進了順鉑的藥代動力學，減少了其生物毒性，且具有腫瘤細胞局部定位特性。伍旭明等[11]采用逆相蒸發(fā)法制備苦參堿藥物磁性脂質(zhì)體，獲得的磁性脂質(zhì)體平均粒徑為(175±53)nm，具有良好的粒度分布、強磁性和超順磁性，其藥物包封率高達58%。

3.3 磁性微球 磁性微球是指通過物理或化學方法將磁性粒子與有機/無機材料復合形成的一種新型磁性載體。其制備方法主要有單體聚合法、乳化交聯(lián)法、加熱固化法等。磁性微球具有比表面積大、磁響應性、生物相容性好以及表面易功能化等特點,在生物醫(yī)學領域都有廣泛的應用。Garcia等[12]通過乳化和離子交聯(lián)過程制備了磁性海藻酸微球，研究結果發(fā)現(xiàn)制備的磁性海藻酸微球具有超順磁性。沈啟慧等[13]以Fe3O4為磁性載體，以苯乙烯為單體，采用分散聚合法制備單分散、超順磁性的聚苯乙烯磁性微球，并對微球表征，結果表明，該方法適合制備粒徑約為1 μm的單分散磁性高分子微球，此微球能夠進行高效能的磁性靶向捕捉。

3.4 其他磁性藥物載體 隨著磁靶向給藥系統(tǒng)的發(fā)展，更多的磁性藥物載體越來越受歡迎，除以上介紹的幾種常見的磁性藥物載體外，很多新型的磁性藥物載體還包括磁性碳納米管[14]、多孔硅納米粒子、磁性毫微粒、磁性碳鐵復合物、磁性納米石墨烯等。

4 磁靶向藥物載體在抗腫瘤方面的發(fā)展現(xiàn)狀

磁靶向藥物載體是近幾年來國內(nèi)外致力研究的新型載體，已成為生物醫(yī)學領域的研究熱點，其在腫瘤的治療與診斷方面已經(jīng)取得了進展。Elbialy等[15]已經(jīng)進行了大量研究并開發(fā)了多功能磁性金納米粒子(MGNPs)，研究發(fā)現(xiàn)該粒子能夠以受控釋放方式選擇性地將藥物遞送到腫瘤部位；通過近紅外激光吸收產(chǎn)生熱量來誘導光熱療法；還可用于磁共振成像(MRI)中成像引導治療。將MGNPs與聚乙二醇以及阿霉素綴合形成MGNP-DOX，通過體內(nèi)外實驗以及組織病理學檢查證實了MGNP-DOX在腫瘤的治療與診斷中作用顯著。 接下來具體介紹磁性靶向給藥系統(tǒng)最新研究進展。

4.1 磁性靶向藥物載體在腫瘤化療中的應用 腫瘤是一種嚴重危害人體生命健康的疾病，腫瘤的發(fā)病率越來越高。磁靶向給藥成了常用的技術之一，磁性藥物載體在外加磁場的作用下將顆粒遞送到靶區(qū)，藥物達到局部釋放。Zhu等[16]將5-氟尿嘧啶(5-FU)攜載在被殼聚糖(CS)包衣的磁性氧化鐵納米顆粒中，所得到的CS-5-FU-MNPs 表現(xiàn)出低聚集性和高磁響應性，結果顯示該磁顆粒釋放的5-FU對癌細胞的凋亡作用明顯。阿霉素(DOX)是臨床常用的廣譜抗腫瘤藥，由于其毒副作用大，使用一直受到限制。研究發(fā)現(xiàn)將抗癌藥物阿霉素與磁性Fe3O4納米粒子負載于己內(nèi)酯微球(PCL/Fe3O4-DOX )，結果表明獲得磁性復合微球具有良好的磁穩(wěn)定性和較強的靶向性，使得DOX到達特定的腫瘤部位，起到殺死癌細胞的作用[17]。甲氨蝶呤是為抗葉酸類腫瘤藥，但其毒副作用較大，將其與磁性脂質(zhì)體或包合物制成靶向藥物遞送系統(tǒng)，為腫瘤的治療提供了一種新選擇。研究表明[18]，將抗癌藥物甲氨蝶呤熱敏脂質(zhì)體通過靜脈注射注入移植腫瘤的大鼠靜脈內(nèi)，結果顯示藥物在腫瘤組織的聚集速度是在正常組織的幾倍，特別是在腫瘤區(qū)域外部加熱，其藥物濃度將更高，該結果證明甲氨蝶呤熱敏脂質(zhì)體對腫瘤組織的殺傷作用較強。Zhang等[19]制備了β-環(huán)糊精和甲氨蝶呤的靶向包合物，結果表明，該包合物不僅毒性低，生物相容性好，而且對腫瘤的抑制作用要明顯高于單獨使用甲氨蝶呤。Liu等[20]先制備了一種基于糊精包被的銀納米粒子的雙功能體系，進一步將其與氧化鐵納米粒子和細胞穿透肽(Tat)連接，產(chǎn)生Tat-修飾的Ag-Fe3O4納米復合物(Tat-FeAgNPs)，將抗癌藥物阿霉素攜載于該體系，通過體內(nèi)外實驗證明，該體系使腫瘤比生長速率降低29.6%。

乳腺癌的發(fā)變率越來越高，化療是抑制腫瘤細胞增殖的最重要的途徑。紫杉醇是一種天然抗癌藥物，因其毒副作用嚴重，研究腫瘤特異性靶向納米載體已經(jīng)成為必要。Ravar等[21]制備紫杉醇透明質(zhì)酸靶向脂質(zhì)體，通過體內(nèi)體外抗腫瘤活性實驗研究，發(fā)現(xiàn)該脂質(zhì)體制劑對腫瘤抑制作用強，有望以后大規(guī)模用于癌癥的治療。Li等[22]合成了載有米托蒽醌的Fe3O4@C@NaYF4:Yb,Er多功能納米載體，體外實驗結果顯示，該給藥載體對4T1細胞的抑制率是單獨使用米托蒽醌的2.5倍，體內(nèi)實驗表明該給藥載體對腫瘤組織抑制率高達83.14%，并且毒性明顯降低，合成的多功能納米載體有望在癌癥治療中應用更廣泛。

黑色素瘤是一種發(fā)病率很高的皮膚癌[23]，對于患有高風險黑色素瘤的患者，最好的選擇是接受有效靶向治療，以減少復發(fā)的機會。而磁性納米顆粒在黑色素瘤的治療中發(fā)揮著重要的作用。據(jù)報道[24]，經(jīng)磁導靶向DOX@Fe3O4納米顆粒在C57BL/6小鼠的皮下黑素瘤中，這種磁靶向給藥，使得DOX的藥物濃度明顯增高，不僅導致腫瘤顯著消退，而且抑制了腫瘤組織的進一步增長。

4.2 磁性靶向藥物載體在腫瘤磁靶向熱療方面的應用 磁性靶向藥物載體在腫瘤磁靶向熱療方面應用也很廣泛。腫瘤磁靶向熱療是一種新型的腫瘤熱療方式，利用癌細胞比正常細胞對溫度升高更敏感，對腫瘤部位先注入磁性介質(zhì)通過外加交變磁場加熱可以殺死癌細胞。超順磁性氧化鐵顆粒(superparamagnetic iron oxide nanoparticles,SPION)粒徑更小、穩(wěn)定性高、靶向性強、釋放速度可控制、體內(nèi)可以逃脫巨噬細胞的吞噬等特點，故其已成為靶向藥物治療最常用的磁性載體。超順磁性納米顆粒產(chǎn)熱機制是在交變磁場作用下，能通過磁滯損耗吸收大量磁場能量產(chǎn)生熱量，將靶部位加熱到有效治療溫度，從而殺死腫瘤細胞，并且磁性納米顆粒具有靶向性，使其對正常細胞沒有影響。當外加交變磁場去掉后，失去磁性而被降解，最終排出體外。因此超順磁性顆粒是腫瘤熱療治療的極有希望的材料[25]。Horst等[26]用磁量法測定了阿拉伯膠合成的超順磁性Fe3O-NPs，以研究該方法在射頻場下進行磁熱療的潛力，結果顯示在一定的場頻和振幅下測定的比吸收率(SAR)為218 W/g Fe。此比吸收率顯示了Fe3O4-NPs在腫瘤切除治療中是可行的。由于磁熱療可以在特定的作用位點觸發(fā)藥物釋放，Oliveira等[27]采用乳化擴散法制備了紫杉醇磁性固體脂質(zhì)納米顆粒(PTX-MSLNs)，發(fā)現(xiàn)磁顆粒對于癌癥的磁熱療具有溫度依賴性。

4.3 磁性靶向藥物載體在腫瘤診斷方面的應用 核磁共振成像為臨床診斷中使用最廣泛且功能最強大的工具之一。據(jù)報道[28]超順磁納米顆粒的檢測靈敏度遠遠高于釓有機配合類造影劑[29]。Atashi等[30]制備了細胞兼容的Fe3O4@ZSM-5納米復合材料，研究表明，F(xiàn)e3O4@ ZSM-5納米復合材料有可能用作MRI T2造影劑。氧化錳納米粒子(MnO-NPs)的MRI造影劑因其在腦部疾病檢測中的效果較好而受到越來越多的關注。Li等[31]通過制備親水性PEG-MnO NPs，該顆粒不僅具有較高的T1MRI弛豫率，而且在體外和體內(nèi)均顯示出良好的生物相容性。Lee等[32]應用共沉淀法合成聚天冬氨酸(PASP)涂覆的超順磁性納米顆?？捎米髡娮影l(fā)射斷層掃描和MRI中的雙重造影劑。Kania等[33]研究了涂覆有陽離子或陰離子殼聚糖衍生物的超順磁性氧化鐵納米顆粒作為核磁共振成像中造影劑在BALB/c小鼠體內(nèi)作用，結果表明，以殼聚糖離子衍生物超薄層覆蓋的超順磁性氧化鐵納米顆粒可以作為診斷肝臟疾病或其他器官成像的T2造影劑，根據(jù)需要對其進行優(yōu)化。Faraji等[34]采用水熱法成功地合成了錳鐵氧體(MnFe2O4)納米顆粒，通過PEG聚合物涂層提高了產(chǎn)物的分散性和生物相容性，通過體外實驗研究證明，PEG包覆錳鐵氧體NPs是一種良好的磁共振造影劑。乳膠不僅可以作為一種有效的天然生物相容性穩(wěn)定劑，而且可以改善磁性納米粒子作為磁共振造影劑的物理性能，Arsalani等[35]采用化學共沉淀法合成磁性Fe3O4納米粒子，并以天然橡膠乳液(NRL)為包覆劑，不僅改善了磁性納米粒子的磁響應性，而且降低了質(zhì)子核弛豫率，表明NRL涂布的Fe3O4納米粒子是MRI應用的有效造影劑。

5 總結和展望

隨著納米技術、生物技術等學科的進步飛速發(fā)展，磁性藥物載體的研究正不斷地深入，新的載體不斷出現(xiàn)。在腫瘤化療、磁靶向熱療以及核磁共振等方面已取得了較好的成績。但是，有些研究仍處試驗階段，要廣泛應用于臨床，還存在很多需要解決的問題，比如優(yōu)化釋藥性能、優(yōu)化制備工藝、降低載體的生產(chǎn)成本、外置磁場的研究、設計磁性納米顆粒的制備與表面改性的新方法、全面地避開內(nèi)皮吞噬系統(tǒng)的吞噬、防止治療過程中藥物性血栓的生成以及磁性納米顆粒尺寸大小的安全性等。盡管如此，隨著人們對磁性靶向給藥系統(tǒng)更深的研究，相信在不久的將來這些問題都會迎刃而解。

綜上所述，磁性藥物載體在腫瘤的治療與診斷中應用前景廣闊，也取得了很大的進展，有些制劑已用于臨床，并顯示了令人鼓舞的前景。相信在藥學、醫(yī)學、化學、物理等多學科的共同協(xié)作努力下，磁性靶向給藥系統(tǒng)必將廣泛應用于臨床，造福人類。