缺血性腦卒中與腸道菌群的相關(guān)性研究進(jìn)展

詹 瑩 安紅偉

腦卒中是由于各種原因所引起的腦血管病變而導(dǎo)致局灶性神經(jīng)功能缺損或者中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的一類腦血管疾病，包括缺血性腦卒中(ischemic stroke,IS)和出血性腦卒中兩類[1]。其中IS的發(fā)生率顯著高于出血性腦卒中，大約占腦卒中總發(fā)生率的80%[2]。IS是由多種危險(xiǎn)因素共同作用而成，最主要的是高血壓、糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化，它會(huì)給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。腸道菌群指的是人體的腸道內(nèi)所寄居的微生物，具有15000～36000個(gè)細(xì)菌種類，它能夠通過(guò)對(duì)宿主的代謝活動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，并且可以調(diào)控腸道的免疫屏障以及生物屏障，從而維護(hù)宿主的健康。腸道菌群的數(shù)量以及種類受環(huán)境、飲食、遺傳等許多因素的影響。腸道菌群和它周?chē)c道環(huán)境統(tǒng)稱為腸道微生態(tài)系統(tǒng)，在正常情況下，能夠維持機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。但是當(dāng)機(jī)體失去穩(wěn)態(tài)時(shí)，就會(huì)發(fā)生各種疾病，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病[3]。本文旨在對(duì)IS與腸道菌群的相關(guān)性研究進(jìn)展做一綜述。

一、缺血性腦卒中的流行病學(xué)與危險(xiǎn)因素

2013年全球疾病負(fù)擔(dān)(GBD)結(jié)果顯示，盡管年齡標(biāo)準(zhǔn)化的發(fā)生率、患病率、病死率以及殘疾程度顯著下降，但是所有國(guó)家的腦卒中患者的絕對(duì)數(shù)量都顯著增加[4]。這主要是由于人口增長(zhǎng)和老齡化的作用。近年來(lái)，全球的發(fā)達(dá)國(guó)家IS的發(fā)生率不斷地降低，而我國(guó)卻依然呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)。Wang等[5]對(duì)全國(guó)31個(gè)省的155個(gè)城鄉(xiāng)中心共計(jì)480687名20歲以上的成年人進(jìn)行調(diào)查統(tǒng)計(jì)，得出年齡標(biāo)準(zhǔn)化患病率、發(fā)生率以及病死率分別為1114.8/10萬(wàn)人年、246.8/10萬(wàn)人年和114.8/10萬(wàn)人年，并且缺血性腦卒中的發(fā)生率顯著高于出血性腦卒中。除此之外，該研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，中國(guó)北部和中部地區(qū)的腦卒中發(fā)生率高。

IS是由多種環(huán)境及遺傳因素共同導(dǎo)致的一類復(fù)雜的疾病，長(zhǎng)期的國(guó)內(nèi)外研究證明，IS發(fā)病的危險(xiǎn)因素包括兩大類，即不可干預(yù)的危險(xiǎn)因素(性別、年齡、遺傳因素、家族史、種族等)以及可干預(yù)的危險(xiǎn)因素(高血壓、血糖異常、高脂血癥、心房顫動(dòng)、高同型半胱氨酸、不良生活習(xí)慣等)。對(duì)可干預(yù)的危險(xiǎn)因素特別是危害最大的高血壓、糖尿病通過(guò)干預(yù)進(jìn)行控制，從而降低腦卒中的發(fā)生率和病死率。腸道微生態(tài)系統(tǒng)失調(diào)能夠改變腸道的內(nèi)環(huán)境，影響腸道吸收、代謝的功能，從而導(dǎo)致腸道菌群直接或者間接地影響IS的危險(xiǎn)因素。

二、腸道菌群概述

腸道菌群是人類腸道內(nèi)正常的微生物，它有著數(shù)量大、種類多并且功能強(qiáng)的特點(diǎn)，廣泛地參與多種人體的生理活動(dòng)，對(duì)人類的健康影響巨大。近年來(lái)，有研究顯示，腸道菌群的數(shù)量和人體的體細(xì)胞數(shù)量相差不大，大概是4×1013[6]。腸道菌群可以分為3大類，即有益菌即益生菌(雙歧桿菌、乳酸桿菌等)、中性菌(大腸桿菌、腸球菌等)以及有害菌(葡萄球菌、變形桿菌等)[7]。腸道菌群對(duì)機(jī)體健康具有一定的保護(hù)作用。腸道內(nèi)的益生菌不僅對(duì)腸道內(nèi)不易被消化的物質(zhì)起到分解作用，促進(jìn)腸蠕動(dòng)，還能夠通過(guò)產(chǎn)生某些代謝產(chǎn)物，參與機(jī)體的代謝。此外，還能夠促進(jìn)腸道屏障形成以及提高人體的免疫力。近年來(lái)各項(xiàng)研究表明，腸道菌群不僅是人體生命必需組成的部分，正常的腸道菌群還能夠?qū)Υ竽X的發(fā)育起到調(diào)節(jié)作用。因此，腸道菌群與人類的健康以及疾病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。

三、腸道菌群與缺血性腦卒中的相關(guān)性

腸道菌群通過(guò)迷走神經(jīng)途徑、免疫系統(tǒng)途徑、神經(jīng)內(nèi)分泌途徑、神經(jīng)遞質(zhì)途徑、前額葉皮質(zhì)髓鞘形成途徑對(duì)腦功能產(chǎn)生影響[8]。Bravo等[9]在對(duì)切斷迷走神經(jīng)的小鼠進(jìn)行觀察研究后，發(fā)現(xiàn)并沒(méi)有出現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)的異常以及行為的改變，這表明迷走神經(jīng)途徑是腸道和大腦相互溝通的調(diào)節(jié)途徑，而益生菌能夠利用這一途徑對(duì)大腦皮質(zhì)GABA受體的表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)。腸道菌群不僅可以影響免疫系統(tǒng)的發(fā)育，還能夠使免疫系統(tǒng)功能發(fā)生改變。Clarke等[10]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)脂多糖刺激的小鼠，其TNF-α的含量比正常小鼠顯著降低。Benakis等[11]通過(guò)對(duì)fMCAo模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)抗生素所導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)能夠使腦梗死體積減少，使神經(jīng)功能的缺損癥狀得到改善。他們認(rèn)為這其中的原因是小腸IL-17+γδT細(xì)胞的減少以及Treg細(xì)胞的增多使得IL-17+γδT細(xì)胞向腦膜的滲透也減少。這些炎性因子都可以在IS的發(fā)生、發(fā)展中起到一定的作用。最近有研究發(fā)現(xiàn)，在腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)患者中能夠觀察到微生物多樣性發(fā)生變化，其中擬桿菌屬、普氏菌屬以及糞腸球菌屬明顯減少[12]。Singh等[13]研究了急性腦卒中對(duì)腸道菌群的影響，發(fā)現(xiàn)在嚴(yán)重腦卒中3天后，物種的多樣性顯著降低，厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)和放線菌門(mén)中特定細(xì)菌屬有所改變，這是腦卒中后微生物群失調(diào)的一個(gè)重要特征。此外，游超等[14]通過(guò)對(duì)腦梗死患者及健康人糞便樣本所提取的細(xì)菌DNA進(jìn)行16S rRNA測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，腦梗死患者的腸道菌群發(fā)生顯著的改變，腸道中機(jī)會(huì)致病菌(桿腸菌科、鏈球菌科和韋榮球菌科等)明顯增加，而常駐菌(如擬桿菌屬和普氏菌屬等)明顯減少，4 周后其腸道菌群結(jié)構(gòu)開(kāi)始趨向于對(duì)照組但伴隨菌群多樣性的顯著下降。此外，在IS的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，腸道菌群還可以通過(guò)對(duì)其危險(xiǎn)因素產(chǎn)生影響，從而引起IS的產(chǎn)生。

1.腸道菌群與高血壓：長(zhǎng)時(shí)間的高血壓會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，使動(dòng)脈的管壁通透性增加，導(dǎo)致其內(nèi)的凝血作用增強(qiáng)，形成血栓，從而誘發(fā)IS。近年來(lái)，有許多研究均表明高血壓與腸道菌群關(guān)系密切。短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)是腸道菌群主要的代謝產(chǎn)物，腸道菌群對(duì)宿主的影響可以解釋為SCFAs的產(chǎn)生，包括有益的SCFAs(乙酸鹽，丙酸鹽和丁酸鹽)以及非有益的乳酸鹽，這些SCFAs作用于細(xì)胞表面受體(GPR43、GPR41和Olfr78)，通過(guò)對(duì)能量代謝、血管舒縮以及血管收縮素的影響，從而對(duì)機(jī)體的血壓進(jìn)行調(diào)節(jié)[15]。Holmes等[16]通過(guò)對(duì)亞洲的黃種人群以及歐洲的白種人群進(jìn)行研究，得出SCFAs和血壓的水平具有明顯的相關(guān)性。Khalesi等[17]通過(guò)益生菌對(duì)血壓所產(chǎn)生的影響進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)以及Meta分析，得出益生菌有利于降低血壓，相比于對(duì)照組，益生菌組的收縮壓降低了3.56mmHg(1mmHg=0.133kPa)，舒張壓降低了2.38mmHg。Yang等[18]通過(guò)對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rat，SHRs)血壓以及腸道菌群之間的關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)SHRs的厚壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)的比值(Firmicutes/Bacteroidetesratio，F(xiàn)/B)是血壓正常大鼠的5倍；該研究團(tuán)隊(duì)還通過(guò)研究分析高血壓人群的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)具有腸道菌群的失調(diào)以及其多樣性和豐富度的降低。Santisteban等[19]通過(guò)對(duì)SHRs大鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，SHRs大鼠的血壓升高與腸道的病理學(xué)有關(guān)，包括增加了腸道的通透性和減少緊密結(jié)合蛋白；此外，該研究團(tuán)隊(duì)還觀察到，在高血壓患者中，交感神經(jīng)-腸道活動(dòng)增加。

2.腸道菌群與糖尿病:血糖增高能夠促進(jìn)氧化，產(chǎn)生氧自由基，抑制內(nèi)皮細(xì)胞DNA的合成，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，使得血小板匯集在血管內(nèi)，從而使血管內(nèi)的粥樣硬化斑塊加速形成，使得腦組織的供血、供氧不足。此外，長(zhǎng)時(shí)間的血糖增高使腦血管產(chǎn)生彌漫性病變，尤其是微血管的損害，導(dǎo)致腦血管儲(chǔ)備以及側(cè)支循環(huán)的代償能力顯著下降，血流灌注減少，從而加重IS。2型糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制是胰島素抵抗，而腸道菌群的結(jié)構(gòu)以及功能發(fā)生變化會(huì)導(dǎo)致肥胖，產(chǎn)生胰島素的抵抗，從而引起2型糖尿病[20]。Yadav等[21]研究發(fā)現(xiàn)，益生菌VSL#3能夠通過(guò)誘導(dǎo)丁酸和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)來(lái)預(yù)防小鼠的肥胖以及糖尿病，它們通過(guò)產(chǎn)生丁酸鹽，改善腸道的通透性以及內(nèi)毒素血癥，從而使機(jī)體的葡萄糖耐受量得到增加，增加胰島素抵抗，降低血糖。De Vadder等[22]研究證明了短鏈脂肪酸(SCFAs)丙酸鹽和丁酸鹽是由腸道菌群通過(guò)可溶性纖維發(fā)酵而產(chǎn)生的，通過(guò)互補(bǔ)機(jī)制來(lái)激活腸道糖原異生(IGN)，丁酸通過(guò)cAMP依賴性機(jī)制激活I(lǐng)GN基因表達(dá)，而丙酸本身作為IGN的底物，通過(guò)涉及脂肪酸受體FFAR3的腸-大腦神經(jīng)回路激活I(lǐng)GN基因表達(dá)。Vrieze等[23]通過(guò)將健康人的糞便移植給患有胰島素抵抗的代謝綜合征的患者，6周后觀察發(fā)現(xiàn)受體的胰島素敏感度隨著產(chǎn)丁酸鹽腸道微生物群的水平增加而增加。Membrez等[24]利用不同劑量的諾氟沙星和氨芐西林來(lái)造模，觀察不同的小鼠模型對(duì)胰島素抵抗發(fā)現(xiàn)，利用抗生素的小鼠血糖得到控制，空腸內(nèi)的TNF-α降低，這表明諾氟沙星和氨芐西林能夠改變腸道微生物群，從而降低炎癥的水平，改善口服葡萄糖耐量。Sun等[25]在糖尿病小鼠中進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)雙側(cè)頸總動(dòng)脈閉塞后缺血/再灌注引起的腦損傷的小鼠給予丁酸梭菌能夠降低其神經(jīng)元的損傷并且可以改善認(rèn)知功能。

3.腸道菌群與動(dòng)脈粥樣硬化:動(dòng)脈粥樣硬化是腦血管疾病重要的危險(xiǎn)因素，頸內(nèi)動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化之后，能夠?qū)е卵芮坏莫M窄以及閉塞，因此腦組織局部的血流量會(huì)出現(xiàn)顯著地減少，從而促使腦組織出現(xiàn)缺血缺氧；而腸道菌群以及它的代謝產(chǎn)物在動(dòng)脈粥樣硬化的形成和動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)疾病中有著十分重要的作用[26]。一方面，腸道菌群可以通過(guò)糖尿病、肥胖等對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的形成產(chǎn)生間接的影響；另一方面，腸道菌群還可以直接影響動(dòng)脈粥樣硬化。近年來(lái)許多研究表明，腸道菌群與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系可能是因?yàn)槠浯x所產(chǎn)生的氧化三甲胺(TMAO)，而抑制TMAO，可以使動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)降低。Wang等[27]研究發(fā)現(xiàn)，使用無(wú)菌小鼠的研究證實(shí)了通過(guò)腸道菌群能夠?qū)⒘字Ｄ憠A的攝入與TMAO的生成相聯(lián)系，腸道菌群在生成TMAO中起到了關(guān)鍵性的作用。Liu等[28]研究表明在接受膽堿以及產(chǎn)生TMAO的腸道菌群的小鼠中，能夠觀察到巨噬細(xì)胞中的膽固醇升高以及泡沫細(xì)胞增加，而在去除腸道菌群之后再利用膽堿喂養(yǎng)的小鼠中，可以觀察到動(dòng)脈粥樣硬化形成呈現(xiàn)下降的趨勢(shì)。此外，Koren等[29]通過(guò)對(duì)比人頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中細(xì)菌以及腸道菌群的組成，得出同一位患者的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊與腸道菌群中同時(shí)有幾種細(xì)菌存在，這就顯示動(dòng)脈粥樣斑塊中所檢測(cè)出的細(xì)菌很大程度上是來(lái)自于腸道菌群。

4.腸道菌群與肥胖及高脂血癥：腸道微生物的多樣性降低與肥胖存在相關(guān)性，肥胖患者腸道中的厚壁菌門(mén)豐度增加而擬桿菌門(mén)豐度減少。腸道菌群可以調(diào)控能量的攝入，腸道菌群的失調(diào)會(huì)抑制能量的代謝以及誘發(fā)慢性炎癥，從而導(dǎo)致肥胖的發(fā)生。Chang等[30]研究發(fā)現(xiàn)，喂食高脂飲食小鼠的變形菌門(mén)水平以及硬壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)比例都增加；此外，該研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，將喂食高脂飼料以及對(duì)照飼料小鼠的糞便分別移植給喂食高脂飲食的無(wú)菌小鼠，與后者的受體小鼠比較，前者的受體小鼠體質(zhì)量、肝臟重量以及脂肪組織重量都明顯增加。除肥胖以外，腸道菌群還與血脂的異常有關(guān)，腸道菌群可以通過(guò)以下方式來(lái)調(diào)節(jié)血脂：產(chǎn)生膽固醇氧化酶，促進(jìn)膽固醇降解, 以此來(lái)對(duì)體內(nèi)膽固醇水平進(jìn)行調(diào)節(jié)；抑制肝臟脂肪合成酶活性，使膽固醇在血液以及肝臟中重新分布；影響膽汁肝腸循環(huán)。Rebolledo等通過(guò)對(duì)30例高膽固醇血癥患者以及27例正常膽固醇血癥者進(jìn)行禁食后全血脂質(zhì)和糞便細(xì)菌群落分布分析，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比較，血清總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇濃度顯著增高，此外，高膽固醇血癥患者細(xì)菌群落的多樣性和豐富性較低。

綜上所述，隨著人們的生活水平不斷地提高，人類平均壽命也在不斷增加，但I(xiàn)S仍然對(duì)人類的生命健康產(chǎn)生極大的威脅。因此，做好IS的預(yù)防和治療仍舊是臨床和科研工作中的重點(diǎn)，極需對(duì)其進(jìn)一步的深入研究。近年來(lái)，有許多研究均表明腸道菌群與IS的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。主要表現(xiàn)在腸道菌群與高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等發(fā)生IS的危險(xiǎn)因素之間具有極大的相關(guān)性。雖然目前在這方面的研究還處于起步階段，但是目前許多研究均表明腸道菌群有望成為IS預(yù)防和治療的新方向。