貝伐單抗聯(lián)合全腦放療治療多發(fā)腦轉移癌療效分析與預防放射性腦壞死臨床研究

石大友　曾靈芝　廖立瀟　熊超　歐陽俊　羅素梅　唐秋燕　王璐

[摘要] 目的 探討貝伐單抗聯(lián)合全腦放療對有癥狀的多發(fā)腦轉移癌的臨床療效并比較放療前和放療后6個月顱腦病灶以及水腫、神經認知功能的變化。方法 收集2014年10月～2019年1月多發(fā)腦轉移癌患者，將40例有癥狀的多發(fā)腦轉移癌（>3個轉移灶）患者隨機分為兩組，實驗組和對照組各20例，實驗組予以貝伐單抗聯(lián)合全腦放療，全腦放療劑量為 DT 40 Gy/20 F，自放療第1天開始給予貝伐單抗5 mg/kg 每2周1次直至病情進展;對照組給予全腦放療，全腦放療劑量為DT 40 Gy/20 F。比較兩組之間腦轉移瘤的控制有效率、神經認知功能、無進展生存期（Progression free survival， PFS）以及放射性腦壞死發(fā)生率的差異。 結果 實驗組和對照組疾病控制有效率分別是95.00%和80.00%（P<0.05）。實驗組治療后認知功能評分較對照組有改善，且有顯著統(tǒng)計學差異（P<0.05），兩組之間PFS實驗組 10.2個月，而對照組7.0個月，兩組之間有顯著統(tǒng)計學差異，而放射性腦壞死在兩組之間無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。 結論 貝伐單抗聯(lián)合全腦放療治療多發(fā)腦轉移癌可以提高腦轉移瘤有效率，并改善患者的PFS以及神經認知功能。

[關鍵詞] 貝伐單抗;腦轉移癌;全腦放療;放射性腦壞死

[中圖分類號] R739.41? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）35-0084-04

Efficacy of bevacizumab combined with whole brain radiotherapy in treatment of multiple brain metastatic cancer and prevention of brain radiation necrosis

SHI Dayou? ?ZENG Lingzhi? ?LIAO Lixiao? ?XIONG Chao? ?OUYANG Jun? ?LUO Sumei? ?TANG Qiuyan? ?WANG Lu

Department of Oncology， Jiujiang First People's Hospital in Jiangxi Province， Jiujiang? ?332000， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy of bevacizumab combined with whole brain radiotherapy in treatment of symptomatic multiple brain metastatic cancer， compare the changes of brain lesions， edema and neurocognitive function before and after radiotherapy. Methods Patients with multiple brain metastatic cancer who were treated from October 2014 to January 2019 were enrolled. Forty patients with symptomatic multiple brain metastatic cancer（>3 metastases） were randomly divided into two groups， with 20 patients in the experimental group and 20 patients in the control group. Whole brain radiotherapy combined with bevacizumab was given to the experimental group. The dose of whole brain radiotherapy was DT 40 Gy/20 F. Bevacizumab was administered at a dose of 5 mg/kg once every 2 weeks from the first day of radiotherapy until disease progression. Whole brain radiotherapy was given to the control group. The dose of whole brain radiotherapy was DT 40 Gy/20 F. The differences of response rate of brain metastatic cancer， neurocognitive function， progression-free survival（PFS） and incidence rate of brain radiation necrosis were compared between the two groups. Results The response rates of brain metastatic cancer in the experimental group and the control group were 95.00% and 80.00%， respectively（P<0.05）. The neurocognitive function scores of the experimental group were improved compared with the control group， with statistically significant difference（P<0.05）. The PFS of the experimental group was 10.2 months， while the control group was 7.0 months. There was statistically significant difference between the two groups in terms of PFS. There was no statistically significant difference of brain radiation necrosis between the two groups（P>0.05）. Conclusion Bevacizumab combined with whole brain radiotherapy for the treatment of multiple brain metastatic cancer can increase the response rate of brain metastatic cancer and improve PFS and neurocognitive function in patients.

[Key words] Bevacizumab; Brain metastases; Whole brain radiotherapy; Radiation brain necrosis

腦是晚期惡性腫瘤最常見的遠處轉移部位之一，約20%～40%的癌癥患者發(fā)生腦轉移，尤其是好發(fā)生于肺癌和乳腺癌患者。發(fā)生腦轉移患者預后極差，自然生存時間1～3個月[1]。腦寡轉移病灶可通過手術、立體定向放射治療等方式治療。有基因突變的無癥狀腦轉移患者可通過分子靶向藥物治療，而有癥狀的或者分子靶向治療后耐藥的多發(fā)腦轉移瘤主要依靠全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT），但是全腦放療有效率60%～80%，多數腫瘤短暫緩解后再次進展，中位生存期4～6個月，1年生存率14%～20%，預后極差[2，3]。但部分患者放療后出現(xiàn)放射性腦壞死，生活質量受到嚴重影響，治療手段有限。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前發(fā)現(xiàn)的最重要的促進腫瘤血管生成的因子，在腫瘤的生長、復發(fā)、轉移以及改變血腦屏障的通透性有重要的作用。研究證實放射線可引起患者VEGF水平升高，激活多種信號通路，這些信號通路的激活可能促進腫瘤的生長[4，5]。放射誘導腫瘤血管的生成是腫瘤產生放射抵抗的原因之一。David H Gorski等[6]研究證實抗VEGF單克隆抗體可通過阻斷VEGF水平升高引起的放療抵抗。因此有效的抗腫瘤血管生成靶向藥物可能解決放療抵抗這一難題，與放療聯(lián)合可能獲得比單純放療更好的抗腫瘤效果。貝伐單抗（Bevacizumab，Bev）有阻斷VEGF生物學的作用，并可透過血腦屏障，從而可以控制腫瘤，減輕顱內水腫作用，延長生存時間。本研究分析貝伐單抗聯(lián)合全腦放療治療多發(fā)腦轉移瘤療效以及預防放射性腦壞死療效分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年10月～2019年1月九江市第一人民醫(yī)院確診為多發(fā)腦轉移瘤并伴有癥狀如頭痛、頭暈等患者40例，男22例、女18 例，年齡40～70（55.0±4.2）歲。其中非小細胞肺癌24例（腺癌18例，鱗癌6例）、小細胞肺癌2例、乳腺癌（浸潤性導管癌）14例。納入標準：（1）年齡在18～70歲之間;（2）腫瘤原發(fā)灶有明確的病理學診斷;（3）有多發(fā)腦轉移病灶（>3處病灶）且伴隨有癥狀;（4）預計生存時間大于3個月。排除標準：（1）合并有貝伐單抗應用禁忌證：如出血、消化道潰瘍、尿蛋白>++等;（2）伴有嚴重心血管疾?。孩蚣壱陨闲募∪毖蛐募」Ｋ?，按NYHA標準，Ⅲ～Ⅳ級心功能不全或者心臟彩超提示左室射血分數（LVEF）<50%;（3）腦轉移瘤無癥狀或者其他靶向藥物治療有效。腦轉移瘤診斷依據：所有腦轉移瘤患者原發(fā)灶均有病理支持，腦轉移病灶符合以下影像學表現(xiàn)：CT或者MRI T1增強相表現(xiàn)為病灶強化明確且水腫影明顯。所有患者隨機分成兩組，每組20例，實驗組非小細胞肺癌14例（腺癌10例，鱗癌4例），小細胞肺癌1例，乳腺癌5例，對照組非小細胞肺癌10例（腺癌8例，鱗癌2例），小細胞肺癌1例，乳腺癌9例。實驗組為貝伐單抗聯(lián)合全腦放療，對照組為全腦放療。實驗組年齡42～68（54.0±1.2）歲，對照組年齡40～70（55.0±1.1）歲。實驗組體力狀態(tài)評分（85.00±5.20）分，對照組（85.00±6.10）分，兩組基線狀態(tài)如年齡、體力狀態(tài)評分均無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。放療6個月后行影像學檢查放射性腦壞死的診斷，放射性腦壞死的診斷標準：彌散加權成像（DWI）提示彌散減少，灌注成像（PWI）提示低灌注，MRS提示代謝產物減低，PET提示灌注，代謝產物減低。本研究入組患者均自愿簽署知情同意書，且本研究經我院倫理委員會批準同意。

1.2 治療方法

在放療開始前取熱解塑料面罩固定體位，實驗組予以醫(yī)科達加速器6 MV X射線全腦放療PTV 40 Gy/20 F（兩野對穿照射，每天放療1次，周一至周五放療），同時予以貝伐單抗（羅氏公司，國藥準字JS20160090）5 mg/kg治療，每2周1次直至病情進展;對照組予以醫(yī)科達加速器6 MV X射線全腦放療，放療劑量PTV 40 Gy/20 F（兩野對穿照射，每天放療1次，周一至周五放療）。

1.3 療效評價

放療結束6個月后行頭顱MRI評價療效，采用Recisit1.1標準[7]評價，按照完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進展（PD）進行評估。以（CR+PR）/總例數×100%表示有效率（response rate，RR），以（CR+PR+SD）/總例數×100%表示臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）。每例患者放療前以及放療結束后6個月行認知功能評分評估。

1.4 認知功能狀態(tài)評分

用簡易智力狀態(tài)檢測量表（MMSE）檢測，醫(yī)生向被試者詢問，根據回答結果評分，每項回答正確得1分，回答錯誤或者不回答得0分，量表總分范圍0～30分，得分27～30分正常，21～26分輕度智障，10～20分中度智障，0～9分重度智障[8]。

1.5 統(tǒng)計學處理

數據用軟件SPSS 21.0進行統(tǒng)計學分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效和臨床獲益率比較

根據Recisit1.1標準評價對照組以及實驗組完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進展（PD）的病例數分別是5、11、4、0和 9、10、1、0，對照組有效率和臨床獲益率分別是80.00%和100.00%，實驗組有效率和臨床獲益率分別是95.00%和100.00%。兩組有效率有統(tǒng)計學差異（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后認知功能狀態(tài)評分比較

實驗組和對照組治療前后兩組患者認知功能評分，治療前實驗組和對照組無顯著統(tǒng)計學差異（P>0.05），對照組在治療后認知功能評分較治療前有下降，有顯著統(tǒng)計學差異（P<0.05），而實驗組在治療前、后認知功能評分無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。治療后實驗組和對照組認知功能評分比較有統(tǒng)計學差異（P<0.05）。實驗組較對照組有改善。見表2。

2.3 放射性腦壞死的發(fā)生

實驗組和對照組在放療結束后6個月均未發(fā)現(xiàn)放射性腦壞死。

2.4 兩組PFS比較

在生存獲益方面，實驗組PFS 達到10.2個月，而對照組PFS 7.0個月，兩組之間相比有顯著的統(tǒng)計學差異（P<0.05），

3討論

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉移依賴于腫瘤血管形成。腫瘤血管的形成受多種因子調控，常見的血管生長因子有血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）等。VEGF是目前發(fā)現(xiàn)的最重要的促進腫瘤血管形成的因子。在腫瘤的生長、復發(fā)、轉移以及改變血腦屏障的通透性有重要的作用[9-11]。

放療過程中易造成放射性血管損傷，后導致放射性腦壞死，目前放射性腦壞死的機制尚未明確，其中血管損傷機制在其發(fā)展過程中起主要作用。由于放射線作用于血管，導致血管內皮細胞纖維素樣改變，引起組織缺氧進而壞死，受損血管內皮細胞及星形膠質細胞分泌大量血管內皮生長因子，增加血腦屏障通透性[12，13]，并促進病理性血管增多及水腫形成是后續(xù)顱內水腫以及放射性腦壞死的重要形成原因，進而影響相應的神經功能。既往報道放射性腦損傷可高到35%，與放療劑量與個體化因素有關[14]，且出現(xiàn)放射性腦損傷后予以激素傳統(tǒng)治療方案是脫水聯(lián)合免疫抑制劑（如糖皮質激素），但其有效率僅為20%左右，且長期使用糖皮質激素可引發(fā)一系列不良反應，如代謝紊亂、胃腸道出血及因免疫抑制合并感染等[15]。

貝伐單抗是VEGF的單克隆抗體，可阻斷VEGF的生物學作用，并可透過血腦屏障，聯(lián)合全腦放療從而控制腫瘤，同時減輕顱內水腫作用改善患者腦轉移癥狀，延長生存時間[16]。大量基礎研究證實貝伐單抗同樣具有抑制腫瘤新生血管生成的作用，并且能透過血腦屏障，貝伐單抗在抑制腫瘤新生血管生成的同時起到抗腫瘤作用。應用貝伐單抗阻斷VEGF釋放到目標毛細血管，并通過降低血管通透性，減少血漿及血漿流動所攜帶炎性因子通過毛細血管內皮細胞到達細胞外區(qū)域，減輕血腦屏障損傷以及腦組織水腫，可能會成為防治放射性腦壞死的一種較為合理方案。在放射性腦壞死動物實驗模型中已證實存在VEGF高水平表達，這也進一步證明了該機制的存在。同時貝伐單抗在全腦放療后腦轉移瘤復發(fā)的患者中改善顱腦水腫癥狀以及神經認知功能已在文獻中得到證實，但貝伐單抗聯(lián)合全腦放療控制顱內轉移瘤療效以及預防放射性腦壞死相關文獻報道較少。本研究中，全腦放療基礎上聯(lián)合貝伐單抗可使全腦放療有效率95.00%，而對照組有效率是80.00%，實驗組的有效率較對照組有統(tǒng)計學差異（P<0.05）。提示在全腦放療的基礎上加用貝伐單抗可提高放療控制腦轉移瘤的療效。另外在全腦放療后神經認知功能損傷方面，放療前兩組之間的認知功能無統(tǒng)計學差異，在全腦放療后，貝伐單抗聯(lián)合全腦放療認知功能評分較全腦放療組有改善，且放療后兩組之間有統(tǒng)計學差異，提示貝伐單抗有改善全腦放療認知功能的療效。在生存獲益方面，實驗組PFS 達到10.2個月，而對照組PFS 7.0個月，兩組之間相比有顯著的統(tǒng)計學差異（P<0.05），提示貝伐單抗可延長腦轉移瘤的無疾病進展生存時間。在放射性腦壞死方面，實驗組和對照組均未出現(xiàn)放射性腦壞死患者，而放射性腦壞死的發(fā)生主要與放射劑量、放射范圍以及放射時間有關，分析實驗組和對照組，兩組放射劑量均采用40 Gy/20 F，而放射性腦壞死大多數發(fā)生在放療劑量60 Gy以上，分析實驗組和對照組均未出現(xiàn)放射性腦壞死可能與放射劑量偏低和隨訪時間偏短相關，故暫未發(fā)現(xiàn)放射性腦壞死的患者。

綜上所述，針對腦轉移癌患者貝伐單抗聯(lián)合全腦放療可以有效提高腦轉移控制率和臨床獲益率，在治療過程中并未增加明顯的毒副反應，且明顯改善放療導致認知功能損傷，延長患者無疾病進展生存時間，因此貝伐單抗聯(lián)合全腦放療應用于腦轉移癌患者臨床療效較好，毒副反應較輕，可能是一種較為理想且有效的治療手段。

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（收稿日期：2019-09-03）