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    長(zhǎng)鏈非編碼RNA在前列腺癌早期診斷中的作用與研究現(xiàn)狀

    2019-02-21 00:16:00王超聶勇黃品信
    現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志 2019年3期
    關(guān)鍵詞:敏感度前列腺癌尿液

    王超 聶勇 黃品信

    目前,我國(guó)前列腺癌(prostate cancer, PCa)的發(fā)病率和死亡率均迅速增長(zhǎng),其增長(zhǎng)率居于腫瘤之首位[1]。同時(shí),PCa的診治主要存在兩大難點(diǎn):早期診斷缺乏特異性較高的腫瘤標(biāo)志物;晚期多進(jìn)展為去勢(shì)抵抗型PCa,各種治療方法的效果均不理想。因此,臨床上亟需找到敏感度和特異性較高的PCa診斷標(biāo)志物。長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA, lncRNA)是一類(lèi)轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸殘基的RNA分子[2], 位于基因的低保守區(qū)域,缺乏有意義的開(kāi)放閱讀框架,不能或很少編碼蛋白質(zhì),與細(xì)胞凋亡、干細(xì)胞多能性及熱休克反應(yīng)等有關(guān)。隨著基因技術(shù)的快速發(fā)展,有研究證實(shí)lncRNA與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切聯(lián)系[3],與此同時(shí),還發(fā)現(xiàn)多種lncRNA在PCa患者體內(nèi)呈現(xiàn)異常表達(dá)[4]。因此,lncRNA有望成為新的PCa腫瘤標(biāo)志物,用于PCa的早期診斷。本文將就lncRNA在PCa中的作用與研究現(xiàn)狀做一綜述。

    一、前列腺癌抗原3

    前列腺癌抗原3(prostate cancer atigen 3, PCA3),起初被命名為差異顯示編碼3,其在PCa中的表達(dá)水平明顯增高,且具有特異性,可在多種體液如血液、尿液、精液和前列腺液中檢出。有研究發(fā)現(xiàn),在超過(guò)95%的PCa組織標(biāo)本中PCA3表達(dá)水平高出良性及正常前列腺組織66倍[5];而且PCA3在PCa早期診斷、避免不必要的前列腺穿刺活檢中有一定作用[6]。Merola等[7]發(fā)現(xiàn),與tPSA及f/tPSA相比,PCA3診斷PCa的準(zhǔn)確性更高(在閾值為35時(shí),PCA3檢測(cè)的敏感度與特異性均較高,分別達(dá)到94.9%和60.1%),而且PCA3評(píng)分與活檢陽(yáng)性率呈正相關(guān)。Busetto等[8]發(fā)現(xiàn),PCA3檢測(cè)聯(lián)合多參數(shù)MRI檢查可有效減少不必要的前列腺穿刺活檢,并提高活檢陽(yáng)性率及PCa診斷的準(zhǔn)確率。還有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于預(yù)測(cè)第一次前列腺穿刺活檢陰性但血清PSA仍升高者是否需要再次活檢時(shí),PCA3檢測(cè)能發(fā)揮一定的作用[9]。對(duì)于以往前列腺穿刺活檢陰性但仍懷疑PCa的患者,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局在2012年批準(zhǔn)同意可檢測(cè)尿液PCA3。由此可見(jiàn),PCA3臨床應(yīng)用前景十分廣闊。

    二、肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄物1

    肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄物1(metastasis-associated in lung adenocarcinoma transcript-1, MALAT-1)于2003年在非小細(xì)胞肺癌中第一次被發(fā)現(xiàn),位于人染色體11q13。Ren等[10]證實(shí),MALAT-1在PCa組織和細(xì)胞中表達(dá)水平較高,而且其表達(dá)和PCa患者的Gleason評(píng)分、PSA值以及腫瘤分期存在密切聯(lián)系。同時(shí),他們還發(fā)現(xiàn),MALAT-1可能是以片段的形式存在于血漿中,其中以來(lái)源于MALAT-1的mini RNA(MD-mini RNA)表達(dá)水平最高,而與PSA相比,MD-mini RNA診斷PCa的敏感度和特異性均較高(當(dāng)MD-mini RNA的截?cái)嘀禐?67.8拷貝時(shí),診斷PCa的敏感度與特異性分別58.6%和84.8%),因此有望成為PCa新的腫瘤標(biāo)志物[11]。更重要的是,有學(xué)者發(fā)現(xiàn),與跨膜絲氨酸蛋白酶2(transmembrane serine protease 2, TMPRSS2)和成紅細(xì)胞病毒E26致癌物(erythroblastosis virus E26 oncogene, ERG)融合基因(TMPRSS2-ERG)不同,MALAT-1在我國(guó)PCa中呈現(xiàn)高表達(dá)的患者占總體的比例特別高[12],這為其在國(guó)內(nèi)的臨床推廣使用提供了依據(jù)。

    三、前列腺癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子

    前列腺癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(prostate cancer-associated transcript, PCAT)特異性表達(dá)于前列腺中,不同轉(zhuǎn)錄子對(duì)PCa的作用亦有區(qū)別。Prensner等[13-14]的研究表明,在PCa細(xì)胞中PCAT-1表達(dá)水平明顯增高,尤其是在轉(zhuǎn)移性PCa和高級(jí)別局限性PCa中。更深入的研究發(fā)現(xiàn),PCAT-1除了通過(guò)抑制抑癌基因BRCA2而發(fā)揮作用之外,還能作用于靶基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程而促進(jìn)細(xì)胞增殖。因此,PCAT-1可作為潛在的PCa腫瘤標(biāo)志物用于PCa的臨床診斷。然而,對(duì)于PCAT-1作用的靶點(diǎn)、在細(xì)胞中發(fā)揮的作用以及具體分子機(jī)制,目前仍需進(jìn)一步研究。

    PCAT14是一個(gè)雄激素受體調(diào)控的基因,研究顯示PCAT14在PCa組織中的表達(dá)量顯著高于正常前列腺組織[15], 是PCa腫瘤和組織特異性lncRNA,其診斷PCa的靈敏度和特異性均較PSA高,同時(shí)PCAT14的表達(dá)與PCa無(wú)生化復(fù)發(fā)生存率、無(wú)轉(zhuǎn)移生存率及無(wú)復(fù)發(fā)生存率顯著相關(guān),更讓人欣喜的是在PCa患者的尿液標(biāo)本中能檢測(cè)到PCAT14。以上均提示PCAT14不僅可作為PCa診斷的腫瘤標(biāo)志物,還可以判斷疾病的預(yù)后,且其為無(wú)創(chuàng)性檢測(cè),有著重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

    四、TMPRSS2-ERG

    TMPRSS2屬于雄激素調(diào)節(jié)基因,ERG是轉(zhuǎn)錄因子家族成員,與細(xì)胞增殖、分化、血管生成及癌基因轉(zhuǎn)化等過(guò)程有關(guān),TMPRSS2基因通過(guò)染色體的重排和ERG形成基因融合,并引起雄激素依賴(lài)的效應(yīng)基因過(guò)表達(dá)。該基因主要存在于PCa中,可通過(guò)尿液進(jìn)行檢測(cè)。Leyten等[16]研究發(fā)現(xiàn),若以尿液TMPRSS2-ERG≥10拷貝為陽(yáng)性值,其診斷PCa的特異性可高達(dá)94%,但敏感度較低,僅為23%。因此,有研究人員嘗試采用TMPRSS2-ERG與其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)以提高診斷的敏感度,Robert 等[17]證實(shí)單獨(dú)檢測(cè)TMPRSS2-ERG時(shí),診斷PCa的敏感度為46%,特異性為99%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為96%,陰性預(yù)測(cè)值為75%;若同時(shí)檢測(cè)PCA3,其敏感度、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為 94%、98%、96%和96%。Merdan等[18]也發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用尿液TMPRSS2-ERG評(píng)分(即尿液TMPRSS2-ERG與PSA mRNA比值)能減少64.7%的不必要重復(fù)前列腺穿刺活檢。

    五、lincRNA-p21

    lincRNA-p21位于人類(lèi)第6號(hào)染色體上,長(zhǎng)度為2 953 bp,無(wú)編碼蛋白質(zhì)的功能,作為腫瘤抑制蛋白P53的下游基因,其表達(dá)受到P53的調(diào)控。Isin 等[19]檢測(cè)30例PCa患者和49例前列腺增生患者尿液lincRNA-p21表達(dá)水平,結(jié)果顯示PCa患者尿液中l(wèi)incRNA-p21顯著升高,若與PSA 聯(lián)合檢測(cè),則診斷PCa的特異性高達(dá)94%。由此可見(jiàn),lincRNA-p21有望成為新的診斷PCa的腫瘤標(biāo)志物。

    六、小結(jié)與展望

    不同類(lèi)型的lncRNA在PCa的發(fā)生、發(fā)展中扮演著不同的角色,盡管其作用原理存在差異,卻因在PCa中均呈現(xiàn)異常表達(dá),因此可作為PCa的潛在腫瘤標(biāo)志物。同時(shí),有些lncRNA除了診斷PCa的特異性和敏感度較PSA高之外,還與PCa無(wú)生化復(fù)發(fā)生存率、無(wú)轉(zhuǎn)移生存率及無(wú)復(fù)發(fā)生存率顯著相關(guān),在判斷預(yù)后方面有著更好的作用。盡管lncRNA在診斷PCa中的應(yīng)用前景十分廣闊,但多數(shù)均處于基礎(chǔ)研究階段,諸如分子機(jī)制等還未研究清楚,大規(guī)模臨床應(yīng)用尚需時(shí)日。

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