VEGFR-TKI治療轉移性腎細胞癌過程中出現(xiàn)的甲狀腺功能減退與療效的關系

曹莉莉 王以浪 印滇 楊莉

腎癌約占成人惡性腫瘤的2%～3%[1]，近年來我國腎癌的發(fā)病率呈快速上升趨勢，而腎細胞癌(renal cell carcinoma, RCC)是最為多見的腎癌組織學類型，約占成人腎臟原發(fā)惡性腫瘤的90%[2]，約30%的患者在初診時已為晚期[3]，即使經(jīng)手術切除，約20%～30%的患者術后仍會出現(xiàn)復發(fā)轉移，RCC對化療及放療均不敏感，對細胞因子治療的反應率亦低于20%，預后差。近年來，血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(VEGFR-TKI)索拉非尼、舒尼替尼等的出現(xiàn)極大改變了腎癌的治療模式，美國食品及藥物管理局(FDA)已先后于2005年、2006年正式批準索拉非尼、舒尼替尼用于轉移性腎細胞癌(metastatic renal cell carcinoma, mRCC)的一線治療。

VEGFR-TKI類藥物常見的不良反應包括甲狀腺功能減退、疲勞、高血壓、皮膚黏膜毒性反應及消化道反應等[4-5]。舒尼替尼致甲狀腺功能減退的發(fā)生率差別較大，前瞻性研究顯示，使用舒尼替尼的患者中有53%～85%可出現(xiàn)亞臨床或臨床甲狀腺功能減退[6]，其中50%需要采用激素替代治療[7]，而舒尼替尼和索拉非尼的作用機制和不良反應相似。本研究探討了接受VEGFR-TKI藥物治療的mRCC患者其甲狀腺功能減退的發(fā)生率及其與療效的關系。

對象與方法

一、一般資料

入組患者均為經(jīng)病理學確診的晚期RCC；既往未接受過VEGFR-TKI治療；治療前甲狀腺功能正常；美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分為0～1分；至少有一處符合實體瘤療效評價標準(RECIST)的可測量病灶；年齡>18歲且<70歲；治療前白細胞計數(shù)≥3.0×109/L，中性粒細胞數(shù)≥1.5×109/L，血小板計數(shù)≥100×109/L，血紅蛋白≥90 g/L；總膽紅素≤正常上限的1.5倍，血清轉氨酶≤正常值上限的2倍；血清肌酐清除率≥50 ml/min或血清肌酐≤正常值上限的1.5倍。

二、治療方法

舒尼替尼50 mg/d口服，服4周停2周，每6周為1個服藥周期；索拉非尼每次400 mg，每天2次，持續(xù)至患者疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應。治療過程中允許出現(xiàn)兩次減量(舒尼替尼37.5 mg/d、25 mg/d；索拉非尼400 mg/d及400 mg 隔日1次)，根據(jù)美國國家癌癥研究所制定的毒性評價標準第4版(NCI-CTC 4.0)進行評價，如果出現(xiàn)4級血液學不良反應或3/4級以上非血液學不良反應則終止治療，待恢復至1級后減量治療，如果停藥超過14 d或者兩次減量后仍出現(xiàn)明顯不良反應則終止治療。

三、甲狀腺功能評估

甲狀腺功能評價指標包括血清促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)。所有患者早晨空腹采靜脈血3 ml，送本院核醫(yī)學科，采用全自動化學發(fā)光免疫分析法進行檢測。治療前對患者行基線評估，治療期間每4周檢測1次。本院血清TSH的正常值范圍為0.49～4.91 mIU/L，F(xiàn)T3為3.28～6.47 pmol/L，F(xiàn)T4為7.64～16.03 pmol/L。按照中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學會制定的成人甲狀腺功能減退癥診治指南(2017年)[8]及美國《亞臨床甲狀腺功能減退診療指南》(2004年)對甲狀腺功能進行分級:①亞臨床甲狀腺功能減退無需干預者：FT3、FT4均在參考值范圍內(nèi)，TSH高于正常上限但<10.0 mIU/L；②亞臨床甲狀腺功能減退需干預者：FT3、FT4均在參考值范圍內(nèi)，TSH≥10.0 mIU/L；③臨床甲狀腺功能減退：血FT3、FT4低于參考值下限。出現(xiàn)后兩種情況采用左旋甲狀腺素替代治療。

四、療效評價

療效評價指標包括近期療效及遠期療效，每2個周期通過CT或MRI等影像學檢查對患者進行療效評估，直至病情進展。近期療效按照RECIST1.1版進行評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，以CR+PR計算客觀緩解率(ORR)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。無進展生存期(progression free survival, PFS)為開始治療至疾病進展或患者死亡的時間，總生存期(overall survival, OS)從開始治療至患者死亡或末次隨訪的時間。

五、隨訪情況

末次隨訪時間為2018年6月30日，隨訪率為100%，全組患者中位隨訪時間為25.6個月(5.6～46.6個月)。

六、統(tǒng)計學方法

采用 SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，兩組間率的比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法，生存期分析采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率的比較采用Log-rank法，并采用Cox回歸分析對mRCC患者預后產(chǎn)生影響的因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、治療相關甲狀腺功能減退的發(fā)生率及其他不良反應

入組患者治療前甲狀腺功能均正常，治療過程中共有46例(57.5%)發(fā)生甲狀腺功能減退，其中亞臨床甲狀腺功能減退無需干預者11例(13.8%)，亞臨床甲狀腺功能減退需干預者11例(13.8%)，甲狀腺功能減退者24例(30.0%)，從治療開始至出現(xiàn)甲狀腺功能減退的時間為12.2～45.6周，表現(xiàn)為TSH高于正常值或(和)FT3、FT4低于正常值，其中FT3下降時間較滯后。需干預者給予左旋甲狀腺素替代治療后患者甲狀腺功能恢復良好，臨床癥狀得到改善。其他不良反應包括疲勞、高血壓、腹瀉、惡心、嘔吐、消化不良、口腔炎、黏膜炎性反應和味覺障礙等，多為輕到中度。

二、治療相關甲狀腺功能減退的影響因素

分析患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，治療相關甲狀腺功能減退的發(fā)生與患者的紀念斯隆-凱特琳癌癥中心(MSKCC)分級相關(P=0.017)，而與患者的性別、年齡、T分期、轉移部位數(shù)及接受VEGFR-TKI治療的藥物種類無關(均P>0.05)。見表1。

表1 80例mRCC患者的一般資料與發(fā)生治療相關甲狀腺功能減退的關系

三、療效評估

80例患者CR 7例，PR 5例，SD 46例，PD 22例，其ORR為15.0%(12/80)，DCR為72.5%(58/80)，中位PFS為11.2個月(95%CI8.181～14.219)。甲狀腺功能正常組與甲狀腺功能減退組患者的ORR分別為8.8%(3/34)和19.6%(9/46)，DCR分別為55.9%(19/34)和84.8%(39/46)，兩組DCR比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.004)。甲狀腺功能正常組和甲狀腺功能減退組患者的中位PFS分別為6.8和13.0個月，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.018)。見圖1。甲狀腺功能正常、亞臨床甲狀腺功能減退無需干預、亞臨床甲狀腺功能減退需干預和臨床甲狀腺功能減退4組患者的DCR分別為55.9%(19/34)、72.7%(8/11)、81.8%(9/11)和91.7%(22/24)，組間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.022)；4組患者的中位PFS分別為6.8、9.3、14.0和15.6個月，組間比較，差異亦具有統(tǒng)計學意義(P=0.038)。見圖2。

四、mRCC患者PFS的影響因素

Cox比例風險模型單因素分析結果顯示，MSKCC分級、甲狀腺功能減退分級與患者的PFS有關(P均<0.05)。見表2。多因素分析結果顯示，MSKCC分級(RR=2.113,95%CI1.345～3.318，P=0.001)和甲狀腺功能減退分級(RR=0.732,95%CI0.584～0.918，P=0.007)是影響患者PFS的獨立預后因素，其中MSKCC分級為危險因素，甲狀腺功能減退為保護性因素。

圖1 甲狀腺功能正常組和甲狀腺功能減退組患者的PFS比較

圖2 不同甲狀腺功能患者PFS比較

表2 mRCC患者PFS影響因素的單因素分析結果

討 論

舒尼替尼和索拉非尼均為多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，用于晚期腎癌的一線治療療效顯著[9]。相關研究顯示接受舒尼替尼或索拉非尼一線治療的mRCC患者18%～85%會發(fā)生甲狀腺功能減退[10-12]，其作用機制目前尚未明確，可能由以下幾種機制共同作用導致：①該類藥物本身的抗VEGFR作用導致甲狀腺血流量減少進而使其功能受到破壞，而甲狀腺的功能主要取決于其血流量；②通過抑制甲狀腺過氧化物酶的活性減少甲狀腺激素的合成，繼而導致甲狀腺功能減退；③抑制細胞增殖信號通路的轉染重排/乳頭狀甲狀腺癌(RET/PTC)激酶，而該酶在維持甲狀腺正常生理功能中起重要作用，可能會誘導甲狀腺功能減退[13-14]。

目前已有多項臨床研究證實，對于接受舒尼替尼或索拉非尼治療的mRCC患者，治療過程中出現(xiàn)甲狀腺功能減退是治療有效的陽性預測因子[10-12，15]。本研究結果顯示，對于一線接受VEGFR-TKI治療的mRCC患者，出現(xiàn)治療相關甲狀腺功能減退是PFS延長的獨立預測因子，而且患者的DCR由55.9%升高至84.8%(P=0.004)。亞組分析顯示，隨著甲狀腺功能變化程度的增加，患者的DCR升高，中位PFS也進一步延長。同樣MSKCC分級屬低危的患者發(fā)生甲狀腺功能減退的比例更高，中位PFS更長，這也與低?；颊咧委熜Ч茫鏁r間更長相一致。

本研究中舒尼替尼和索拉非尼治療mRCC患者發(fā)生的不良反應多為1～2級，3級以上不良反應少，通過對癥、支持、減量或停藥處理，基本可以控制并耐受。本研究對于出現(xiàn)治療相關甲狀腺功能減退需干預者，均使用左旋甲狀腺素片替代治療，治療后絕大部分患者的甲狀腺功能恢復至正常水平，但出現(xiàn)甲狀腺功能減退的患者與未出現(xiàn)甲狀腺功能減退的患者比較，其DCR更高，中位PFS更長。由此可見，對治療相關甲狀腺功能減退患者進行甲狀腺素片替代治療，并不影響VEGFR-TKI藥物治療的療效，以及甲狀腺功能減退對療效的預測作用，這也與Bianchi等[16]的報道相一致。

目前，關于VEGFR-TKI治療過程中發(fā)生甲狀腺功能減退與療效的報道大多源于對舒尼替尼的研究，而關于索拉非尼的相關報道較少，這兩種藥物作用機制基本相同，療效預測機制也可能相同。本研究結果顯示，舒尼替尼組和索拉非尼組患者，無論是甲狀腺功能減退的發(fā)生率還是中位PFS的差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，甲狀腺功能減退對療效的預測作用可能適用于所有VEGFR-TKI藥物。

本研究仍存在一些局限性，如樣本量偏少、收集資料的全面性有限、未進行總生存時間分析，且為回顧性研究，可能存在選擇偏倚，還需擴大樣本量和長期隨訪以得到比較客觀的結果。

綜上所述，VEGFR-TKI作為一線藥物治療mRCC患者療效顯著，治療過程中甲狀腺功能減退的發(fā)生率較高，治療相關甲狀腺功能減退是VEGFR-TKI藥物治療有效的預測因素，隨著甲狀腺功能減退程度的增加其近期療效及遠期療效更佳。治療過程中甲狀腺功能的長期監(jiān)測和甲狀腺功能減退的適時干預，有助于提高治療依從性和改善患者的生存質(zhì)量，值得臨床推廣應用。