對氨基苯乙胺合成新工藝研究

(河南知微生物醫(yī)藥有限公司，河南 新鄉(xiāng) 453007)

米拉貝隆是由日本安斯泰來(Astellas)制藥集團研發(fā)的第一個用于治療膀胱過度活動的選擇性β3-腎上腺素能受體激動劑。2011年首先在日本上市銷售，2012年6月28日經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療成年人具有急迫性尿失禁、尿急和尿頻癥狀的膀胱過度活動癥(OAB)[1-3]，作為首個用于治療OAB的β3腎上腺素受體激動劑類治療藥物，米拉貝隆為OAB患者提供了新的治療方案，和托特羅定、達菲那新等抗膽堿能藥物相比，因其獨特的治療效果而被用作一線治療藥物，副作用小，藥效顯著，并有明確的作用機制[4-9]。對氨基苯乙胺是合成米拉貝隆的重要中間體。對氨基苯乙胺品質(zhì)的好壞以及價格的高低對于米拉貝隆的品質(zhì)及生產(chǎn)成本有著很重要的影響。因此，對對氨基苯乙胺合成的研究具有很重要的意義。反應(yīng)路線見圖1。

圖1 反應(yīng)路線Fig.1 reaction route

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鄭州予華儀器有限公司)；YRE-2020旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(鄭州予華儀器有限公司)；酸度計(梅特勒-托利多)；AV400型核磁共振儀(德國Bruker公司)；LC 1260高效液相色譜儀(美國安捷倫公司)。

4-硝基苯基乙腈(99.5%，阿爾法試劑)；水合肼(99%，阿拉丁試劑)；雷尼鎳(98%，國藥集團)；鈀碳(99%，國藥集團)；其他試劑均為市售分析純。

1.2 合成部分

1.2.1 4-氨基苯乙腈的合成

在1000 mL三口反應(yīng)瓶中，將4-硝基苯基乙腈(24 g，0.15 mol)溶解在200 mL乙醇中，然后加入2.4 g 10 %的Pd/C，通氮氣保護，在冰水浴條件下經(jīng)恒壓滴液漏斗逐滴緩慢加入水合肼(24 g，0.48 mol)，這時反應(yīng)瓶中有大量的氣泡產(chǎn)生，滴加過程中保持反應(yīng)體系的溫度在25 ℃左右。滴加完畢后，反應(yīng)液移至室溫攪拌2h。用薄層色譜法(TLC)監(jiān)控原料反應(yīng)完全(展開劑為∶石油醚∶乙酸乙酯 = 7∶1)，停止反應(yīng)，過濾除去Pd/C催化劑，濃縮反應(yīng)液。粗品(10)不經(jīng)處理直接投入下一步。

1.2.2 對氨基苯乙胺的合成

將上步反應(yīng)液加入帶有溫度計的500 mL三口反應(yīng)瓶中，加入雷尼鎳2.4 g，氮氣保護，在冰水浴條件下經(jīng)恒壓滴液漏斗逐滴加入水合肼(50 g,1.0 mol)在滴加過程中保持反應(yīng)體系的溫度在25℃。滴加完畢后，反應(yīng)液移至60 ℃油浴，保溫回流反應(yīng)5h。用薄層色譜法(TLC)監(jiān)控原料反應(yīng)完全(展開劑PE∶EA=7∶1)，停止反應(yīng)。將反應(yīng)液從油浴中取出冷卻至室溫后，過濾除去催化劑雷尼鎳。減壓濃縮除去溶劑，得到16 g黃色油狀化合物11，產(chǎn)率為81 %，HPLC確定純度為98.2 %。[HPLC歸一化法:色譜柱Waters Xbridge C18柱(250 mm × 4.6 mm,5 μm)，流動相為甲醇∶水(1∶1)，流速為0.5 mL/min，檢測波長為230 nm，柱溫為25 ℃，進樣量為10 μL]；LC-MS m/z(%):137.2 [M+H]+。 1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ6.98(d t,J1=8.4Hz,J2=2.0 Hz,2H,Ar-H),6.63(d t,J1=8.4Hz,J2=2.0Hz,2H,Ar-H),3.57(brs,2H,NH2),2.89(t,J=6.8Hz,2H,CH2),2.63(t,J=6.8 Hz,2H,CH2),1.15(bra,2H,NH2)。13 C NMR(100 MHz,CDCl3):δ144.6,129.8,129.6,115.3,43.8,39.3。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)時間的優(yōu)化

對米拉貝隆中間體的合成中最后一步的反應(yīng)時間條件進行優(yōu)化。具體操作如下:將上步反應(yīng)液加入帶有溫度計的100 mL三口反應(yīng)瓶中，加入雷尼鎳0.48 g，氮氣保護，冰水浴下經(jīng)恒壓滴液漏斗加入水合肼(10 g,0.2 mol)滴加過程中保持反應(yīng)體系的溫度在25 ℃。滴加完畢后，反應(yīng)液移至60 ℃油浴，計算不同反應(yīng)時間對米拉貝隆中間體收率的影響。不同反應(yīng)時間下米拉貝隆中間體的收率如表1所示。

表1 反應(yīng)時間對米拉貝隆中間體收率的影響

由表1可以得出，當(dāng)反應(yīng)時間從1 h增加到6 h時，產(chǎn)品收率隨之增加，達到81 %，當(dāng)反應(yīng)時間在5 h以后時，收率反而開始降低，而且開始有副產(chǎn)物的出現(xiàn)。同時用高效液相監(jiān)控反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)在5 h時，原料幾乎反應(yīng)完全。因此最佳反應(yīng)時間為5 h。

2.2 反應(yīng)溫度的優(yōu)化

固定其他的反應(yīng)條件不變，將反應(yīng)分別放在2 ℃、室溫、50 ℃、70℃、90 ℃的油浴中攪拌反應(yīng)，在同樣的反應(yīng)時間下，通過產(chǎn)物的收率來篩選出最佳反應(yīng)溫度。具體的操作如下:將上步反應(yīng)液加入帶有溫度計的100 mL三口反應(yīng)瓶中，加入雷尼鎳0.48 g，氮氣保護，冰水浴下經(jīng)恒壓滴液漏斗加入水合肼(10 g,0.2 mol)滴加過程中保持反應(yīng)體系的溫度在25 ℃。滴加完畢后，反應(yīng)液移至相應(yīng)溫度的油浴鍋中攪拌反應(yīng)5 h。反應(yīng)液過濾、減壓濃縮除去溶劑，計算產(chǎn)率(如表2)。

表2 不同反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率的影響

從表2中我們通過對比看到在這個催化體系中，隨著溫度的升高，在60 ℃收率達到81 %，但在80 ℃時收率反而下降，我們通過TLC監(jiān)控時發(fā)現(xiàn)，隨著溫度的升高產(chǎn)物中的雜質(zhì)增多，繼而影響了產(chǎn)物的收率降低。所以，我們選擇60 ℃為反應(yīng)的最佳溫度。

3 總結(jié)

本文設(shè)計的對氨基苯乙胺的合成路線，反應(yīng)操作簡單，對生產(chǎn)設(shè)備要求很低，非常適合工業(yè)化大生產(chǎn)。