阿帕替尼治療難治性鼻咽癌的療效和生存分析

孔飛 任亮亮 張芳文 張明智 李玲

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我國華南地區(qū)常見惡性腫瘤之一，采用放射治療及綜合治療鼻咽癌效果明顯改善，但仍有較多患者出現(xiàn)多程放療后復發(fā)及遠處轉移，導致治療復雜、風險高、預后不佳，被定義為難治性鼻咽癌［1］。目前難治性鼻咽癌尚缺乏標準且有效的治療手段，需探索更有效的治療為患者帶來生存獲益。阿帕替尼是我國自主研發(fā)的一種新型的口服小分子抗血管生成抑制劑，目前在很多實體瘤如晚期肝癌、肺癌中有較好的療效［2-3］。有研究發(fā)現(xiàn)血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達水平與頭頸部腫瘤的預后呈負相關［4］。目前關于阿帕替尼難治性鼻咽癌的臨床研究較少，因此本研究通過回顧性研究，探討阿帕替尼治療難治性鼻咽癌的安全性及療效。

1 材料與方法

1.1 研究對象

2016年9 月至2019年4月鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治的66例難治性鼻咽癌患者，其中男性54例，女性12例；年齡30～77歲。一般臨床資料見表1。納入標準：經(jīng)標準二線治療后失敗且病理組織學證實為鼻咽癌患者；有可測量的病灶。排除標準：肝功能顯著異常；骨髓功能異常；有潛在出血灶；精神障礙。66例患者中鼻咽復發(fā)14例，頸部復發(fā)10例，頸部加鼻咽復發(fā)7例，遠處轉移34例，復發(fā)并轉移患者10例。所有患者原發(fā)灶均經(jīng)活檢病理確診。本研究經(jīng)本院倫理委員會審查批準，研究對象或其家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者給予口服甲磺酸阿帕替尼片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司），午餐后30 min口服，500 mg/次，1次/d，每4周為1個周期，持續(xù)口服，直至進展或死亡。如患者不能耐受不良反應，可將阿帕替尼減量至375 mg/次，1次/d，或者暫停用藥，暫停用藥時間＜7 d。至少完成2個周期。測量血壓2次/d，每周建議復查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能。每2個周期進行1次療效評價。

1.2.2 近期療效評價 根據(jù)實體腫瘤的療效評價標準進行評估，分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD）?？陀^緩解率（ORR）=（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%。

1.2.3 隨訪及生存分析 采用電話隨訪，隨訪截止期為2019年6月，無進展生存時間（progression-free survival，PFS）為服用阿帕替尼至疾病進展或死亡的時間?？偵鏁r間（overall survival，OS）為首次服用阿帕替尼至死亡或末次隨訪的時間。

1.2.4 不良反應判讀 根據(jù)美國國家癌癥研究所通用不良反應分級標準NCI-CTC AE 4.0為判斷依據(jù)。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。采用Ka?plan-Meier 法繪制生存曲線。采用Spearman 相關分析治療周期數(shù)與預后的關系，采用Cox 比例風險回歸模型進行單因素分析，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

表1 66例難治性鼻咽癌患者一般臨床資料

2 結果

2.1 療效及遠期療效

66例患者經(jīng)阿帕替尼治療后ORR為33.33%，DCR為54.55%。截至隨訪時間，中位PFS和中位OS分別為7 個月（95%CI：2.816～11.184）和20 個月（95%CI：11.496～28.504）。見圖1，2。

圖1 PFS生存曲線

圖2 OS生存曲線

2.2 不良反應

66例患者可評估不良反應，不良反應發(fā)生后給予對癥處理，24例患者調整阿帕替尼用量為375 mg/次。最常見的不良反應為蛋白尿40.90%（27/66）、高血壓45.45%（30/66）、手足綜合征37.88%（25/66），見表2。無4 級不良反應發(fā)生，無不良反應相關死亡事件發(fā)生。87.88%（58/66）不良反應在服藥第1 周期內發(fā)生，其中24例患者劑量調整在第2～3個周期。

2.3 治療周期數(shù)與預后的關系

全組患者治療周期2～24 個（中位治療周期4個）。Spearman 相關分析患者療程數(shù)與PFS 及OS 的相關性提示，療程數(shù)與PFS 及OS 均呈正相關（rs=0.903，P＜0.001；rs=0.629，P＜0.001）。

2.4 預后因素分析

Cox 單因素分析提示，影響患者PFS 的獨立不良預后因素為乳酸脫氫酶>245 IU/L，影響OS 的因素為病理類型（WHO）分型（P＜0.05，表3）。

表2 總發(fā)生率≥5%的不良反應 n（%）

表3 Cox單因素分析

3 討論

我國是鼻咽癌的高發(fā)區(qū)。鼻咽癌由于解剖位置深，結構復雜，易出現(xiàn)頸部淋巴結及遠處轉移，初診時大部分患者已是晚期，晚期鼻咽癌的5年生存率約10%～40%。對于復發(fā)或遠處轉移的鼻咽癌患者，主要依靠以化療為主的綜合治療，目前總體緩解率30%～43%，中位進展時間5～6 個月，中位生存期13～16 個月［5］。國內患者在吉西他濱、鉑類、氟尿嘧啶類藥物進展后［6-7］，缺乏有效的治療手段。

血管生成在惡性腫瘤中的作用已被證實，VEGF-VEGFR傳導系統(tǒng)是腫瘤血管生成中主要的信號通路。VEGFR1 主要負責單核細胞和巨噬體遷移的正調控，VEGER2在血管內皮激活的下游效應包括細胞生成、增殖、遷移，在血管發(fā)生和生成中起著首要作用，VEGF 與VEGFR-2 相結合通過激活RASRAF-MEK-ERK 和PI3K 激酶途經(jīng)，使轉錄因子激活或降解其mRNA，使蛋白失活，從而表達活性［8］。阿帕替尼高度選擇性抑制細胞內VEGFR-2 的ATP 結合位點，阻斷下游信號轉導，抑制腫瘤新生血管形成，降低腫瘤微血管密度［9］。2014年阿帕替尼被批準用于晚期胃腺癌及胃食管結合部腺癌的治療。一項臨床研究［10］提示，與對照組相比阿帕替尼可延長患者中位OS（195 dvs.140 d，P＜0.05）。在肉瘤、肺癌等其他實體腫瘤中，阿帕替尼同樣表現(xiàn)出較好的療效［11-12］。

目前難治性鼻咽癌治療方法較多，但各有優(yōu)缺點。程序性細胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）及其配體（PD-L1）抑制劑是免疫檢查點單抗藥物，已被批準用于治療各種類型的癌癥，如惡性黑色素瘤及非小細胞肺癌等。Fang等［11］研究發(fā)現(xiàn)單藥PD-1單抗治療復發(fā)/轉移鼻咽癌客觀緩解率達34%，而PD-1單抗聯(lián)合GP方案化療在復發(fā)/轉移鼻咽癌中療效確切，客觀緩解率達91%。但PD-1 抑制劑起效時間較長，一般2～4 個月，部分患者PD-1 治療后會出現(xiàn)腫瘤加速進展的情況，應用PD-1抑制劑會使自身免疫與免疫耐受之間的平衡受到影響，目前較難預知PD-1的不良反應，只能通過系統(tǒng)監(jiān)測［12-13］，且國內PD-1治療費用昂貴。隨著免疫治療的發(fā)展，過繼性T 細胞療法將腫瘤特異性細胞毒性T 細胞注入患者體內，使其識別、靶向并攻擊腫瘤細胞，是目前新型的治療手段。Smith 等［14］研究顯示治療效果良好，中位OS達38.1個月。但由于過繼性T細胞療法受實驗室技術限制以及高昂的治療費用，暫時無法普及。在鼻咽癌中，由于缺乏真正的腫瘤特異性靶抗原和腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME），免疫抑制是目前過繼性T細胞療法的巨大挑戰(zhàn)。

阿帕替尼具有較好的安全性，其不良反應主要為高血壓、手足綜合征、蛋白尿，大多數(shù)不良反應可耐受。本研究觀察到蛋白尿及手足綜合征一般在服藥3周左右后發(fā)生，可通過暫停用藥及下調用量及對癥治療緩解；血壓升高一般在用藥后2 周左右發(fā)生。有關研究表明VEGFR抑制劑類抗腫瘤藥物可能增加出血風險［15］，可能由于藥物誘導的血小板功能障礙和血管內皮組織因子合成減少損害血管完整性所致。本研究排除了有潛在出血風險的患者，截至隨訪期，未觀察到嚴重出血病例。

乳酸脫氫酶反映腫瘤的無氧狀態(tài)，在淋巴瘤、肺癌等多種實體瘤中被證實為不良預后因素，與腫瘤進展和轉移有關［16］。本研究Cox 單因素分析提示影響患者PFS 的獨立不良預后因素包括乳酸脫氫酶>245 IU/L，與之前的研究相符［17］。有研究顯示W(wǎng)HO病理分型對預后差異無統(tǒng)計學意義［18］。本研究發(fā)現(xiàn)影響OS 的因素只有WHO 分型，WHOⅠ型預后相對較好，這可能與本組樣本量少以及選擇人群偏倚所致。另外，分子標志物的出現(xiàn)有利于腫瘤精準化治療。如甲胎蛋白陽性接受阿帕替尼治療的胃癌群體療效較好。目前尚無合適的分子標志物能篩選出服用阿帕替尼的鼻咽癌患者中的最佳獲益者。

本研究對阿帕替尼治療難治性鼻咽癌的探索提示存在一定療效，為難治性鼻咽癌患者提供新的可能。但存在一定局限性，如本研究為回顧性研究且樣本量較少，仍需要前瞻性研究及大樣本資料進行研究證實。關于阿帕替尼可能聯(lián)合免疫等綜合治療方式效果更佳，以及難治性鼻咽癌患者對阿帕替尼敏感的分子標志物的篩選等問題尚需進一步探索。