低分子肝素鈣聯(lián)合普通肝素鈉抗凝治療對原發(fā)性腎病綜合征患兒尿蛋白和高凝狀態(tài)的影響

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院兒科，南寧市 530021，電子郵箱：zyjtiaotiao@163.com；2 廣西醫(yī)科大學基礎(chǔ)醫(yī)學院組胚教研室，南寧市 530021)

腎病綜合征患兒因受原發(fā)病和治療藥物的影響會存在高凝狀態(tài)，容易并發(fā)血栓，嚴重者危及生命，早期使用抗凝劑治療已經(jīng)得到廣泛認同。蛋白尿是公認的腎臟疾病進展的獨立危險因素。本研究探討低分子肝素鈣和普通肝素鈉聯(lián)合抗凝治療對高凝狀態(tài)的腎病綜合征患兒24 h尿蛋白定量、白蛋白和出凝血功能的影響，旨在加深對腎病綜合征患兒臨床抗凝治療的認識。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選取2016年10月至2018年10月廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院診治的60例原發(fā)性腎病綜合征患兒作為研究對象。納入標準：符合《兒童激素敏感、復發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南(2016)》中的診斷標準[1]；存在高凝狀態(tài)，即活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)較正常參考值縮短>10 s，纖維蛋白原>4.0 g/L；未接受過免疫抑制劑治療。排除標準：繼發(fā)性因素和遺傳因素導致的腎病綜合征；嚴重肝腎功能損害者；ALT升高大于正常上限兩倍以上者；肌酐升高大于基線值1倍以上者；血小板計數(shù)<100×109/L者；APTT較正常上限延長15 s以上者。按照隨機數(shù)字表法將患兒分為對照組、研究1組及研究2組，各20例。對照組中，男14例、女6例，年齡1歲10個月至10歲8個月，平均5.75歲；研究1組中，男15例、女5例，年齡1歲9個月至11歲3個月，平均5.33歲；試驗組2中，男13例、女7例，年齡1歲3個月至12歲4個月，平均5.42歲。3組的年齡、性別構(gòu)成差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 所有患兒均常規(guī)口服潑尼松治療，并根據(jù)臨床表現(xiàn)使用抗感染和利尿藥物，其中口服激素最大量不超過60 mg/d，最小量不低于1 mg/(kg·d)。對照組不使用抗凝劑，研究1組使用低分子肝素鈣(兆科藥業(yè)，批號：H10980166)皮下注射抗凝治療，研究2組使用低分子肝素鈣皮下注射和普通肝素鈉(上海醫(yī)藥，批號：H31022052)靜滴聯(lián)合抗凝治療。低分子肝素鈣和普通肝素鈉的劑量均為75～100 U/(kg·次)，1次/d，普通肝素鈉靜滴維持4 h，睡前使用低分子肝素鈣皮下注射，兩種抗凝藥物用藥間隔時間大于6 h，藥物最大劑量均為5 000 U/次，抗凝治療4周。

1.3 觀察指標 (1)于治療前及治療4周后，采集所有患兒的24 h尿液及靜脈血標本，檢測24 h尿蛋白定量、血漿白蛋白水平、凝血功能(包括纖維蛋白原及APTT)等指標。(2)觀察治療期間藥物不良反應(yīng)情況，如皮膚感染或活動性出血等。

1.4 統(tǒng)計學分析 應(yīng)用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用t檢驗或t′檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后3組患兒24 h尿蛋白定量及血漿白蛋白水平比較 治療前，3組病例的24 h尿蛋白定量及血漿白蛋白水平差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。治療4周后，3組24 h尿蛋白定量較治療前降低，血漿白蛋白水平較治療前升高；與對照組比較，研究1組和研究2組的24 h尿蛋白定量均降低，血漿白蛋白水平均升高(均P<0.05)；研究2組的24 h尿蛋白定量低于研究1組(P<0.05)，但兩組間血漿白蛋白水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 治療前后3組患兒24 h尿蛋白定量及血漿白蛋白水平比較(x±s)

注：與對照組比較，*P<0.05；與研究1組比較，#P<0.05。

2.2 治療前后3組患兒凝血功能比較 治療前，3組的纖維蛋白原和APTT差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。治療4周后，與治療前比較，3組纖維蛋白原水平降低，APTT延長(P<0.05)；與對照組相比，研究1組和研究2組的纖維蛋白原水平均降低，APTT均延長(均P<0.05)；研究2組的纖維蛋白原水平低于研究1組(P<0.05)，但兩組間APTT差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 治療前后纖維蛋白原和APTT的變化(x±s)

注：與對照組比較，*P<0.05；與研究1組比較，#P<0.05。

2.3 藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況 治療期間，兩組患兒均無皮膚感染和活動性出血的表現(xiàn)。

3 討 論

腎病綜合征患兒由于免疫復合物的沉積，補體激活和長期使用腎上腺皮質(zhì)激素等因素易致出凝血系統(tǒng)異常，尤其是抗凝血酶Ⅲ缺乏，血栓栓塞發(fā)生的風險顯著增加[2]。有研究對80例腎病綜合征患兒行全身CT掃描后發(fā)現(xiàn)，19%的患兒存在肺栓塞和(或)腎靜脈血栓[3]。因此，腎病綜合征可視為血栓前表型，血栓的形成可使腎病綜合征復雜化，而低血漿白蛋白水平(<20 g/L)等因素與疾病急性期血栓形成的風險增加有關(guān)[4]。Pincus等[5]的一項前瞻性隊列研究也表明，在對血栓事件進行初級預防，可降低腎病綜合征的患病率和病死率。

硫酸肝素是一種負電荷多糖，在腎小球濾過屏障的所有層中都大量表達。在大多數(shù)蛋白尿患者中，腎小球濾過屏障中硫酸肝素的表達減少，而蛋白尿是腎病綜合征進展的獨立危險因素之一[6]。肝素有抗炎、抗增殖的作用，既往的研究表明，其可以抑制腎小球系膜細胞和內(nèi)皮細胞的增殖，防止腎小球硬化[7]。肝素為最常用的抗凝劑，可以與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，抑制凝血酶原的激活，長期被應(yīng)用于腎臟替代治療的抗凝治療。Al-Otair等[8]報告每日兩次的肝素抗凝治療可減少發(fā)生深靜脈血栓的概率。而低分子量肝素具有類似硫酸肝素的結(jié)構(gòu)，通過抑制彈性蛋白酶的活性發(fā)揮抗炎作用。有研究結(jié)果表明，激素敏感的腎病綜合征患兒血清彈性蛋白酶水平升高，彈性蛋白酶可通過降解腎小球基底膜上的氨基葡聚糖而引起蛋白尿，而低分子量肝素可能通過抑制彈性蛋白酶活性而促使激素敏感的腎病綜合征患兒病情緩解[9]。

付強等[10]報告了肝素聯(lián)合尿激酶治療改善原發(fā)性腎病綜合征患兒高凝狀態(tài)的可行性，且無不良反應(yīng)；劉海燕等[11]也發(fā)現(xiàn)大劑量低分子肝素治療腎病綜合征可顯著改善患者高凝狀態(tài)，并無不良事件發(fā)生。本研究中，所有患兒的白蛋白<20 g/L，研究1組和研究2組的患兒均接受抗凝治療，結(jié)果顯示治療4周后，與對照組比較，研究1組和研究2組的24 h尿蛋白定量及血清纖維蛋白原水平均降低，APTT均延長，且研究2組的24 h尿蛋白定量及血清纖維蛋白原水平低于研究1組(P<0.05)，提示對白蛋白<20 g/L的原發(fā)性腎病綜合征患兒，應(yīng)積極聯(lián)合使用抗凝劑治療，且低分子肝素鈣和普通肝素鈉聯(lián)合抗凝可更好地降低尿蛋白水平，改善高凝狀態(tài)。臨床上部分患兒因組織疏松部位水腫明顯，一天多次的低分子肝素鈣皮下注射可能增加皮膚感染的風險，甚至繼而引起腎病復發(fā)，普通肝素鈉的持續(xù)靜滴降低了皮膚感染的發(fā)生率；而每天長時間的普通肝素靜滴會限制患兒活動，同樣會增加血栓風險。因此，在合適的劑量范圍內(nèi)，每天使用普通肝素鈉靜滴和低分子肝素鈣皮下注射聯(lián)合抗凝一次的方法，適當?shù)匮娱L了抗凝的時間，從而達到既降低尿蛋白定量又改善高凝狀態(tài)的目的。本研究觀察期內(nèi)所有患兒均無皮膚感染和活動性出血表現(xiàn)，提示聯(lián)合抗凝治療安全性相對較好。本研究中，治療后兩個試驗組間的血漿白蛋白水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，考慮尿蛋白定量雖然明顯減少，但肝臟合成白蛋白仍需要一定的時間，故兩組無明顯差異。

綜上所述，使用低分子肝素鈣和普通肝素鈉聯(lián)合抗凝，可顯著降低腎病綜合征患兒的尿蛋白水平，改善其高凝狀態(tài)且不會增加出血風險。但本研究的樣本例數(shù)較少，所得結(jié)論可能會存在偏頗，但仍提示腎病綜合征患兒可從聯(lián)合抗凝治療中獲益。