藥物洗脫球囊在冠狀動脈原發(fā)性小血管病變中的應(yīng)用進展

林祖潘 楊棟 蔣夏穎 張邢煒

隨著經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）技術(shù)的不斷進步，藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）在冠心病的治療中取得了良好的效果，但仍存在較多難題需要解決[1-4]，如支架內(nèi)狹窄、支架內(nèi)血栓形成等不良心血管事件。近年來，為攻克此類難題，藥物洗脫球囊（drugeluting balloon，DEB）開始應(yīng)用于臨床，且已有眾多研究肯定了DEB 在支架內(nèi)再狹窄的療效[5-6]，同時，越來越多的研究表明DEB 在冠狀動脈原發(fā)性小血管病變的療效上同樣值得期待，現(xiàn)將DEB 在冠狀動脈原發(fā)性小血管病變中的應(yīng)用進展作一綜述。

1 DEB 簡介

DEB 是通過局部藥物輸送的方式，抑制內(nèi)膜增生，從而減少再狹窄的發(fā)生。與DES 相比，其表面無聚合物，采用無載體或特殊載體技術(shù)，減少了內(nèi)膜炎癥反應(yīng)及修復(fù)和愈合過程，降低血栓形成的可能[7-8]。目前已上市的DEB 產(chǎn)品基本都以脂溶性良好、抗增殖作用穩(wěn)定的紫杉醇作為藥物基礎(chǔ)[9-10]。紫杉醇能夠阻斷細胞有絲分裂，抑制基質(zhì)金屬酶的分泌，進而抑制細胞的增殖和遷移，從而達到經(jīng)短暫接觸后即可長時間持續(xù)抑制血管內(nèi)膜增生的作用[11]。

2 DEB 在冠狀動脈原發(fā)性小血管病變中的相關(guān)進展

在PCI 中，冠狀動脈原發(fā)性小血管病變的PCI大約占30%～50%，比例較高[12]。目前對于小血管病變的定義尚未形成統(tǒng)一的標準，大多數(shù)研究則是通過定量冠狀動脈造影將小血管病變定義為“病變參照血管直徑≤2.75mm 的病變”[13]。同時，冠狀動脈小血管病變常合并其他復(fù)雜病變，多見于糖尿病患者，具有長病變、彌漫性病變、介入治療后不良心臟事件發(fā)生率較高等特點[14]。

2.1 DEB 與DEB+金屬裸支架（BMS） 相較于DES，無金屬網(wǎng)格殘留的DEB 在支架內(nèi)狹窄的治療中取得了較好的效果，因此越來越多的研究開始關(guān)注其在小血管病變治療中的安全性和有效性。Unverdorben 等[15]設(shè)計的前瞻性非隨機PEPCADⅠ是首個探討DEB 在小血管病變治療中療效的研究。該研究中，單純DEB 組82 例，DEB 擴張后植入BMS（即DEB+BMS 組）32 例，血管直徑為2.25～2.8mm，主要終點事件為6 個月冠狀動脈隨訪造影顯示的晚期管腔丟失（late lumen loss，LLL），研究中使用球囊為Sequent Please DEB。結(jié)果顯示，與DEB+BMS 組相比，DEB 組的LLL、節(jié)段內(nèi)再狹窄率、靶病變血運重建率（target lesion revascularization，TLR）以及主要不良心血管事件（major adverse cardiac event，MACE）的發(fā)生率均顯著降低（P＜0.05）。該研究表明，與DEB+BMS 相比，單純DEB 方案用于小血管病變治療獲益更大。此外，PEPCADⅠ研究中DEB 組雙聯(lián)抗血小板時間較DEB+BMS 組明顯縮短，且DEB組在隨訪中未觀察到有患者發(fā)生血栓事件。然而該研究的主要限制為額外的BMS 植入率過高。還有學(xué)者指出，DEB+BMS 組的再狹窄率偏高可能與植入的球囊長度與裸支架長度不適合有關(guān)，從而導(dǎo)致DEB+BMS 方案的實際結(jié)果比預(yù)期差。該研究結(jié)果無疑肯定了DEB 在小血管病變治療中的安全性及有效性，并展示出單純DEB 方案的相對優(yōu)越性，增強了術(shù)者應(yīng)用DEB 的信心。

Vaquerizo 等[16]進行的一項西班牙多中心注冊研究共納入104 例經(jīng)單純DEB 治療的小血管病變患者(血管直徑≤2.5mm)，其中7 例患者經(jīng)DEB 擴張后補救性植入了BMS，研究中使用的球囊為Dior DEB（德國Eurocor GmbH 公司生產(chǎn)）。隨訪6 個月的造影顯示LLL 為（0.31±0.2）mm，1 年隨訪顯示TLR為2.9%，MACE 為4.8%。同時該研究表明DEB 擴張后補救性BMS 植入的療效不如單純DEB 方案。因此，目前現(xiàn)有結(jié)果仍鼓勵術(shù)者在小血管病變治療中采用單純DEB 策略。Zeymer 等[17]共入選447 例經(jīng)單純DEB 治療的小血管病變患者（血管直徑≤2.75mm），其中27 例患者在DEB 擴張后進一步植入BMS，主要終點事件為隨訪9 個月后的TLR，使用的球囊為Sequent Please DEB（德國B.Braun 公司生產(chǎn)）。結(jié)果顯示單純DEB 方案具有較低的TLR 以及MACE 發(fā)生率，進一步支持在小血管病變中應(yīng)用單純DEB 方案。

在2016 年公布的《藥物涂層球囊臨床應(yīng)用中國專家共識》[18]中也指出：單純DEB 治療可能是小血管病變治療的更優(yōu)方案。因此有學(xué)者提出在應(yīng)用單純DEB 方案進行治療前，應(yīng)進行徹底預(yù)擴張，并將BMS 植入僅作為補救策略的一部分[19]。

2.2 DEB 與DES 在理論上，DEB 在小血管病變的治療中具有明顯的優(yōu)勢，因此，DEB 與DES 實際療效的優(yōu)劣越來越受到關(guān)注。為比較DEB 和DES在小血管病變中的療效差異，Latib 等[20]進行了前瞻性多中心隨機對照的BELLO 研究，其中DEB 組（IN.PACT Falcon 球囊，美國Medtronic 公司生產(chǎn)）90例，DES 組（Taxus 支架，美國Boston Scientific 公司生產(chǎn)）92 例，血管直徑＜2.8mm，主要終點事件為隨訪6 個月后的LLL。結(jié)果顯示，與DES 組相比，DEB組的LLL 顯著降低（P＜0.05）， MACE 和TLR 雖然均無明顯的統(tǒng)計學(xué)差異，但有更低的趨勢。2 年隨訪結(jié)果顯示[21]，DEB 組的MACE 以及TLR 更低的趨勢并未改變。這說明DEB 治療后的晚期追趕現(xiàn)象并不明顯，但其長期療效不劣于甚至略優(yōu)于DES。Nishiyama 等[22]的研究共入選60 例小血管病變患者，分為DEB 組（SeQuent Please 球囊，德國B.Braun公司生產(chǎn)）27 例和DES 組（Xience Prime/Xpedition支架，美國Abbott Vascular 公司生產(chǎn)）33 例，并在8個月后進行隨訪。隨訪結(jié)果顯示，兩組在TLR 及LLL 均無統(tǒng)計學(xué)差異，但DEB 組有更低的趨勢，與之前的研究結(jié)果一致。這說明在小血管病變的治療中，DEB 與DES 的臨床價值相似，這也提示在小血管病變中，單純DEB 的治療方案似乎是DES 方案的一種有效替代選擇，尤其是在具有DES 植入禁忌或者無適宜DES 型號的更小血管（＜2.25mm）病變的治療。Sinaga 等[23]進行的一項回顧性觀察研究共納入335 例小血管病變患者（血管直徑≤2.5mm），其中DEB 組（SeQuent Please 球囊，德國B.Braun 公司生產(chǎn)）172 例，DES 組163 例。1 年隨訪結(jié)果顯示兩組在TLR、MACE 上無統(tǒng)計學(xué)差異，此外該研究指出單純DEB 方案在縮短雙聯(lián)抗血小板時間方面具有顯著優(yōu)勢。這提示，對于無法耐受長時間雙聯(lián)抗血小板或出血風(fēng)險高的小血管病變患者，單純DEB 方案更值得推薦。

此外，Poerner 等[24]和Kume 等[25]分別利用光學(xué)相干斷層掃描和血管內(nèi)超聲技術(shù)對小血管病變患者進行術(shù)后隨訪，結(jié)果顯示與DES 組相比，DEB+BMS 組的小血管內(nèi)膜增生更為顯著。這或許可以部分解釋為何在一些研究中DEB+BMS 組的臨床隨訪結(jié)果不優(yōu)于DES。

在小血管病變治療中，DEB 優(yōu)于DEB+BMS，不劣于DES 的結(jié)論已被廣泛接受。目前爭議在于DEB是否優(yōu)于DES，盡管仍缺乏足夠多的隨機對照試驗結(jié)果的支持，但現(xiàn)有的研究結(jié)果足以增加術(shù)者在小血管病變治療中應(yīng)用DEB 的信心。

2.3 DEB 應(yīng)用于小血管病變合并其他復(fù)雜病變對于小血管病變合并其他復(fù)雜病變，如糖尿病、急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）等，單純DEB 方案也取得了不錯的效果。以往的研究顯示糖尿病患者經(jīng)PCI 治療后的臨床預(yù)后較非糖尿病患者差，支架植入后再狹窄的風(fēng)險增加。Giannini等[26]將BELLO 研究中的糖尿病患者分為DEB 組（IN.PACT Falcon 球囊，美國Medtronic 公司生產(chǎn)）39 例與DES 組（Taxus 支架，美國Boston Scientific 公司生產(chǎn)）35 例，6 個月隨訪造影顯示，與DES 組相比，無論是在節(jié)段內(nèi)還是在支架/球囊內(nèi)，DEB 組的LLL均顯著降低，且1 年隨訪顯示兩組在MACE、TLR 上無統(tǒng)計學(xué)差異，但DEB 組有更低趨勢。

目前關(guān)于單純DEB 對合并ACS 的小血管病變療效的研究并不多。Ho 等[27]調(diào)查了89 例經(jīng)DEB 治療的ST 段抬高型心肌梗死患者，1 個月隨訪結(jié)果顯示MACE 為4.5%，初步提示DEB（SeQuent Please球囊）在ACS 治療中的可行性。Mahmood 等[28]將小血管病變患者（血管直徑≤2.75mm）分為ACS 組113 例和非ACS 組334 例，主要終點事件為隨訪9個月后的TLR。隨訪結(jié)果顯示，在30d 和9 個月的隨訪中兩組TLR 以及MACE 均無統(tǒng)計學(xué)差異，但ACS 組有更低趨勢，且兩組的雙聯(lián)抗血小板方案以及持續(xù)時間亦無統(tǒng)計學(xué)差異。上述研究結(jié)果均肯定了單純DEB 方案治療小血管病變合并糖尿病、ACS的安全性和有效性，并且其療效可能優(yōu)于DES。因此，單純DEB 方案可能成為小血管病變合并其他復(fù)雜病變治療中支架植入的替代方案，但仍然需要更多大樣本研究證據(jù)的支持。

2.4 DEB 研究中存在的問題 目前關(guān)于DEB 在小血管病變的應(yīng)用研究中仍存在諸多亟待解決的問題：（1）預(yù)擴張可促進藥物在血管壁的傳輸，改善藥物攝取情況，同時可暫時增加患者對缺血的適應(yīng)能力，因此建議在使用DEB 前采用普通球囊進行徹底的預(yù)擴張準備。有學(xué)者認為Corteses 等[29]開展的PICCOLETO 研究之所以得出說明DEB 效果不如DES 的結(jié)果，預(yù)擴張的不充分可能是其原因之一。（2）球囊或支架表面藥物種類不同，在藥物釋放動力學(xué)上存在差異[30]，對于小血管病變的療效預(yù)后等亦可能存在較大差異，從而影響對比結(jié)果，希望在后續(xù)的研究中看到同種藥物的球囊和支架的比較。（3）紫杉醇對細胞的抑制作用缺乏特異性，從而導(dǎo)致內(nèi)皮愈合延遲的可能性增大，新涂層藥物的選擇可能會再次提高DEB 的療效。同時紫杉醇的治療窗較窄而導(dǎo)致的細胞毒反應(yīng)也越來越受到關(guān)注，故不同表面藥物的DEB 療效比較也應(yīng)是日后研究的一個重點。（4）BELLO 研究中DEB 組過高的補救性BMS 植入率使得MACE 發(fā)生率增高，目前證據(jù)表明使用DEB 時仍有6%～7%的患者需要補救性BMS植入，故在術(shù)中植入BMS 時應(yīng)注意避免其長度超過球囊長度，減少因BMS 長度過長而導(dǎo)致的再狹窄。（5）在后期的隨訪中，較低的隨訪造影完成率可能會低估潛在的無癥狀再狹窄，在后續(xù)研究中應(yīng)注意增加患者對術(shù)后造影隨訪的依從性。

3 結(jié)語

在晚期管腔丟失、MACE 以及靶病變血運重建率方面，單純DEB 方案用于小血管病變的治療可以獲得不劣于甚至優(yōu)于DES 的效果。但現(xiàn)有的臨床研究數(shù)量并不多，樣本量有限，并且隨訪時間大多較短，DEB 在小血管病變以及合并其他復(fù)雜病變的小血管病變中的療效還缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，目前仍然需要更多的大規(guī)模多中心隨機對照研究以及長期隨訪結(jié)果。

同時，新的治療手段也不斷涌現(xiàn)[31-32]，為小血管病變的治療提供全新的方向，如可提供類似于DES早期藥物遞送和機械支持功能的可吸收支架[33]，其療效也被許多研究所肯定，而目前仍缺少DEB 與可吸收支架的對照研究，兩者的優(yōu)劣無法判斷。而就目前流行的諸多關(guān)于小血管病變的治療方案而言，其最佳治療方案仍存在爭議，基于目前的研究結(jié)果，DEB 與DES 均為較好的推薦治療方式。