NK細胞耗竭與卡控點免疫治療①

畢嘉成 田志剛

(中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院，深圳 518055)

免疫系統(tǒng)分為兩大分支：固有免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。由T、B細胞構(gòu)成的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，通過體細胞DNA重排，生成數(shù)量巨大的抗原識別受體，用以識別多種多樣的環(huán)境抗原；而固有免疫系統(tǒng)則通過種系編碼的識別受體，識別病原體或壓力相關(guān)的分子模式。天然殺傷細胞(NK細胞)屬于固有免疫系統(tǒng)。歷史上，NK細胞因其對腫瘤細胞的“天然”殺傷效應(yīng)而被發(fā)現(xiàn)。其后，大量研究逐漸揭示出NK細胞可借助細胞表面的一系列受體識別腫瘤細胞，通過活化性受體與抑制性受體之間的動態(tài)平衡，觸發(fā)自身活性，從而啟動殺傷靶細胞的過程[1]。同樣重要的是，研究發(fā)現(xiàn)NK細胞除了對腫瘤細胞的直接殺傷，還可通過一系列殺傷以外的機制實現(xiàn)對腫瘤的免疫監(jiān)視效應(yīng)[2]。然而，早期基于NK細胞的免疫療法療效有限，提示我們早期對NK細胞抗腫瘤免疫應(yīng)答的認知十分缺乏。近年來對腫瘤相關(guān)NK細胞的研究，抗腫瘤效應(yīng)功能受限的機制有了新的闡釋。在此，我們應(yīng)用并延伸了T細胞“免疫耗竭”的概念。NK細胞的腫瘤“免疫耗竭”被定義為在腫瘤發(fā)生發(fā)展的情況下NK細胞效應(yīng)功能低下的狀態(tài)，而該狀態(tài)往往伴隨著NK細胞一系列表型的改變[3]。通過對NK細胞抑制性受體的功能及對NK腫瘤免疫耗竭狀態(tài)的研究，催生了當(dāng)前NK細胞卡控點免疫治療的研究。一系列處于臨床或臨床前研究階段的“卡控點”，標(biāo)志著NK細胞已緊隨T細胞的腳步，踏上了“卡控點免疫治療”的舞臺。

1 NK細胞的基本效應(yīng)功能

NK細胞是宿主免疫的第一道防線，廣泛參與到對病原體及惡性腫瘤的免疫防御等過程中[2]。與T細胞不同，NK細胞不需要經(jīng)過預(yù)先致敏即可被激活并發(fā)揮效應(yīng)功能。NK細胞通過細胞表面一系列活化性和抑制性受體之間的平衡，對“自我”與“非我”細胞進行識別和區(qū)分，繼而觸發(fā)活性[1]。NK細胞的活化性受體通常識別“壓力”誘導(dǎo)型的配體(如活化性受體NKG2D識別人的ULBP及MIC分子，或識別小鼠的RAE1、H60和MULT1分子)、識別因感染而誘導(dǎo)表達的配體(如小鼠NK細胞活化性受體Ly49H識別小鼠巨細胞病毒所編碼的m157分子)或識別覆蓋在靶細胞上的抗體(通過Fc受體CD16識別抗體Fc段)。而NK細胞的抑制性受體通常識別穩(wěn)態(tài)條件下在自身細胞組成型表達的配體(如通過人的KIR分子或小鼠的Ly49分子識別MHCⅠ類分子)，這些配體的表達在壓力或其他異常情況下可能發(fā)生丟失，從而導(dǎo)致NK細胞接收到的抑制性信號被減弱，觸發(fā)NK細胞的激活。

NK細胞激活后發(fā)生的細胞生物學(xué)事件包括與靶細胞形成免疫突觸、重構(gòu)細胞骨架并釋放胞內(nèi)儲藏的裂解顆粒，后者所包含的穿孔素與顆粒酶將對靶細胞進行裂解，從而實現(xiàn)殺傷功能[4]；NK細胞也可以通過細胞表面表達的FasL和TRAIL等分子與靶細胞上的配體結(jié)合，從而誘導(dǎo)靶細胞凋亡[5,6]；NK細胞還可以通過分泌效應(yīng)細胞因子(如IFN-γ和TNF-α)，直接抑制靶細胞生長，或通過影響其他免疫效應(yīng)細胞，來行使效應(yīng)功能[7-12]。

2 NK細胞在腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用

殺傷活性是NK細胞的特征性效應(yīng)功能，NK細胞殺傷活性的低下往往與較高的癌癥發(fā)生率有關(guān)[13]。NK細胞通過包括殺傷活性在內(nèi)的一系列效應(yīng)功能，在生理環(huán)境下對腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程發(fā)揮重要的免疫監(jiān)視作用。

首先，NK細胞公認能在控制血液系統(tǒng)的腫瘤和控制腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮顯著作用。比如在發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)里，表征NK細胞殺傷潛能的NK細胞表面活化性受體NKp30及NKG2D的表達水平與腫瘤轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)的水平呈現(xiàn)負相關(guān)的關(guān)系[14]，提示NK細胞的殺傷活性在控制腫瘤轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮重要作用。而來自小鼠模型的證據(jù)表明，NK細胞控制腫瘤轉(zhuǎn)移的機制主要是通過穿孔素和IFN-γ，比如在前列腺癌和乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移小鼠模型中，穿孔素或IFN-γ缺失的小鼠，其腫瘤肺轉(zhuǎn)移的嚴重程度，與NK細胞缺失小鼠的腫瘤肺轉(zhuǎn)移水平接近[15,16]。其中，NK細胞所產(chǎn)生的IFN-γ導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移減少的機制，被報道是通過誘導(dǎo)腫瘤細胞產(chǎn)生細胞外基質(zhì)蛋白纖連蛋白1，對腫瘤造成結(jié)構(gòu)性改變，從而發(fā)揮作用[17]。此外，NK細胞產(chǎn)生的IFN-γ還能控制化學(xué)物誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生[16]。除了IFN-γ和穿孔素，在肝臟中，由于肝臟特有NK細胞高表達TRAIL分子，因而NK細胞也通過TRAIL依賴的方式控制腫瘤對肝臟的轉(zhuǎn)移[18]。NK細胞控制腫瘤轉(zhuǎn)移的機制可能還體現(xiàn)在，由于發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的細胞通過誘導(dǎo)表達E-cadherin和CADM1分子，使自身更容易被NK細胞識別殺傷，從而使這些細胞不容易發(fā)生轉(zhuǎn)移[19]。

NK細胞不僅能對血液腫瘤和腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移發(fā)揮免疫監(jiān)視作用，其對實體腫瘤的浸潤也影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程。比如，頭頸癌患者腫瘤局部表征NK細胞標(biāo)志NKp46分子Ncr1水平較高的患者表現(xiàn)出較好的預(yù)后[20]；在結(jié)腸癌、胃癌、肺癌等實體腫瘤局部，NK細胞的浸潤水平也與患者較好的預(yù)后相關(guān)[21-23]。

近年來，T細胞卡控點免疫治療的臨床應(yīng)用對NK細胞在腫瘤免疫應(yīng)答中的重要性有了新的詮釋，研究表明NK細胞的抗腫瘤功能還體現(xiàn)在對T細胞抗腫瘤免疫應(yīng)答及基于T細胞的卡控點免疫治療的輔助效應(yīng)上。首先，NK細胞的清除在黑素瘤小鼠模型中會導(dǎo)致荷瘤小鼠外周及腫瘤局部T-bet+CD4+T細胞的減少，腫瘤浸潤CD8+T細胞產(chǎn)生效應(yīng)分子的能力下降，而且表達更高水平的免疫耗竭分子PD-1，而純化的NK細胞能通過IFN-γ及NKG2D依賴的方式促進Th1細胞的分化，這些證據(jù)顯示出在腫瘤模型中NK細胞對抗腫瘤T細胞具有重要的輔助效應(yīng)[24-25]。

這種輔助效應(yīng)對于T細胞的卡控點免疫治療具有重要意義。有研究組通過比較應(yīng)答或不應(yīng)答PD-1卡控點免疫治療的腫瘤患者的腫瘤浸潤免疫細胞，分析各免疫細胞群體的多少與應(yīng)答卡控點免疫治療之間的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)應(yīng)答卡控點免疫治療的患者腫瘤局部浸潤了更多的NK細胞[26]。這個現(xiàn)象不僅表明腫瘤局部NK細胞浸潤的多少也許可以作為預(yù)測基于T細胞的卡控點治療療效的標(biāo)志物，而且表明NK細胞的存在可以間接影響T細胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答強度。類似證據(jù)在小鼠模型中同樣被觀察到：研究者發(fā)現(xiàn)如果用抗NK-1.1單克隆抗體PK136預(yù)先注射小鼠以清除NK細胞，則當(dāng)用抗PD-L1單克隆抗體治療該荷瘤小鼠時，抗腫瘤的療效會大打折扣，小鼠生存期顯著縮短[25]。因而，NK細胞的存在及其活性，在基于T細胞的卡控點免疫治療中具有重要的作用。

3 NK細胞免疫耗竭及其機制

盡管NK細胞對腫瘤的發(fā)生發(fā)展起重要的監(jiān)控作用，但在腫瘤局部，NK細胞往往處于功能低下的免疫耗竭狀態(tài)，限制著NK細胞抗腫瘤潛能的發(fā)揮。這種功能低下首先表現(xiàn)在NK細胞“數(shù)量”的低下。比如，在自發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的小鼠模型中，隨著腫瘤的發(fā)生發(fā)展，NK細胞的比例逐漸下降[27]。其次，NK細胞的“質(zhì)量”發(fā)生下降，體現(xiàn)在殺傷能力與產(chǎn)生效應(yīng)細胞因子能力的下降。在小鼠黑素瘤模型中，腫瘤局部的NK細胞，和外周NK細胞相比，產(chǎn)生IFN-γ和GM-CSF的水平顯著降低[24]。在肝癌及肺癌等腫瘤患者的腫瘤局部也能觀察到NK細胞IFN-γ產(chǎn)生水平降低的現(xiàn)象[28,29]。而在乳腺癌、胰腺癌、胃癌及結(jié)腸癌等腫瘤患者的腫瘤局部，NK細胞殺傷能力下降[30]，伴隨著NK細胞表達殺傷相關(guān)分子顆粒酶、穿孔素、FasL和TRAIL分子的水平發(fā)生下降[31]。在帶有腫瘤的宿主體內(nèi)，NK細胞效應(yīng)功能的下降會伴隨著NK細胞的穩(wěn)態(tài)增殖而快速發(fā)生[32]。

NK細胞的腫瘤免疫耗竭還往往與腫瘤局部NK細胞異常表達的受體及其在腫瘤或腫瘤相關(guān)的其他細胞上異常表達的配體群譜有關(guān)。腫瘤浸潤NK細胞會在一些免疫抑制性細胞因子等因素的誘導(dǎo)下，高水平地表達一系列抑制性細胞表面受體，這些受體通過與腫瘤微環(huán)境中的配體相互作用，逐漸誘導(dǎo)NK細胞進入效應(yīng)功能低下的免疫耗竭狀態(tài)。T細胞的卡控點分子PD-1和CTLA-4誘導(dǎo)T細胞免疫耗竭的機制已得到深入研究。但相比腫瘤浸潤的T細胞，腫瘤浸潤NK細胞上所表達的T細胞卡控點分子PD-1或CTLA-4的水平很低[25]。相對的腫瘤相關(guān)NK細胞特有的“NK細胞卡控點分子”研究，近年來逐漸受到關(guān)注。

TIGIT是表達在T細胞和NK細胞表面的抑制性受體，TIGIT可能通過細胞內(nèi)的ITIM結(jié)構(gòu)域及ITT樣結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制性信號，或與配體PVR相互作用觸發(fā)其下游的信號[33]，或與活化性受體CD226競爭配體削弱活化性信號，來發(fā)揮抑制性效應(yīng)[33-37]。TIGIT在體外能通過與配體相互作用，抑制NK細胞的殺傷功能和分泌IFN-γ的功能[34,38,39]；而在體內(nèi)，通過調(diào)控NK細胞與巨噬細胞、組織細胞、腫瘤細胞等之間的相互作用，負調(diào)節(jié)NK細胞的效應(yīng)功能，從而一方面在急性炎癥過程中避免過度組織損傷、在損傷后修復(fù)再生的過程中使組織修復(fù)能正常進行[25,40，41]，但另一方面，在抗腫瘤免疫應(yīng)答過程中，TIGIT卻能誘導(dǎo)NK細胞進入免疫耗竭狀態(tài)[25]。

通過分析結(jié)腸癌患者的腫瘤局部NK細胞，研究者發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤NK細胞和腫瘤旁正常組織NK細胞相比，表達更高水平的TIGIT分子；而在小鼠模型中，TIGIT分子在小鼠腫瘤浸潤NK細胞上高水平表達，其表達水平與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及荷瘤小鼠NK細胞低下的功能呈現(xiàn)相關(guān)性[25]。TIGIT陽性與TIGIT陰性的腫瘤浸潤NK細胞群體相比，TIGIT陽性NK細胞往往伴隨著NK細胞效應(yīng)分子表達水平的下降、細胞表面活化性受體的降低及細胞表面抑制性受體的升高，表明與TIGIT陰性NK細胞相比，TIGIT陽性NK細胞處于功能更加低下的免疫耗竭狀態(tài)[25]。因而，種種證據(jù)顯示，TIGIT分子是NK細胞腫瘤免疫應(yīng)答的“卡控點分子”。

CD96早期被發(fā)現(xiàn)介導(dǎo)NK細胞與腫瘤細胞之間的黏附，從而促進NK細胞對腫瘤細胞的殺傷功能[42]；但后期CD96-/-小鼠模型的數(shù)據(jù)顯示，CD96的缺失會導(dǎo)致NK細胞被激活時展現(xiàn)出更強的效應(yīng)功能，而且CD96的缺失使小鼠以NK細胞及IFN-γ依賴的方式，對化學(xué)物誘導(dǎo)的癌癥表現(xiàn)出更強的抵抗力，從而揭示出CD96是NK細胞表面一個重要的抑制性受體[43]。

肝癌患者腫瘤局部浸潤的NK細胞和腫瘤外周組織NK細胞或正常人肝組織NK細胞相比，表達CD96的陽性比例、表達強度及CD96+細胞的數(shù)量均顯著增加[44]?；颊哐逯械腡GF-α可能介導(dǎo)了CD96表達水平的升高[44]。CD96+NK細胞呈現(xiàn)出功能耗竭的狀態(tài)，表現(xiàn)為效應(yīng)分子IFN-γ和TNF-α產(chǎn)生水平的降低，與效應(yīng)功能相關(guān)的基因Tbx21、IL-15、Prf1和Gzmb表達水平下降，而免疫抑制性細胞因子IL-10和TGF-β的基因表達水平升高[44]。重要的是，肝癌患者腫瘤局部高水平的CD96或其配體CD155的表達與較差的疾病預(yù)后相關(guān)[44]。因而，CD96與NK細胞在腫瘤局部的免疫耗竭狀態(tài)相關(guān)，是腫瘤相關(guān)NK細胞另一個備受關(guān)注的“卡控點分子”。

在肝癌患者的腫瘤局部，腫瘤浸潤NK細胞高表達NKG2A分子，而肝癌組織同時高表達其配體HLA-E分子；腫瘤浸潤NKG2A+NK細胞的功能效應(yīng)分子表達呈現(xiàn)下降的現(xiàn)象，而腫瘤局部NKG2A、HLA-E分子的表達水平與腫瘤患者較差的預(yù)后呈現(xiàn)負相關(guān)性[29]。這顯示NKG2A-HLA-E受配體之間的相互作用與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，而且介導(dǎo)了腫瘤浸潤NK細胞的功能耗竭。腫瘤浸潤NK細胞上調(diào)表達的NKG2A可能是由腫瘤患者血清中較高水平的IL-10所誘導(dǎo)的，因為腫瘤組織IL-10的mRNA水平和NKG2A+腫瘤浸潤NK細胞的比例呈正相關(guān)，而且如果在體外用單克隆抗體阻斷IL-10，則腫瘤患者血清處理下的NK細胞所誘導(dǎo)的NKG2A水平會有所下降[29]。可見，NKG2A也是表征腫瘤相關(guān)NK細胞免疫耗竭狀態(tài)的一個重要標(biāo)志。

盡管和以上的抑制性受體相比，PD-1在NK細胞上的表達水平相對較低，僅在病毒感染的過程中在特定組織有較明顯的表達[45]。但有研究表明人和小鼠的NK細胞在一些腫瘤微環(huán)境或荷瘤宿主的外周血中會上調(diào)表達PD-1分子[20]。然而和NK細胞所表達的TIGIT、CD96等抑制性受體不同，腫瘤患者外周血NK細胞PD-1的表達表征著一群效應(yīng)潛能更強的NK細胞，這些細胞在體外用IL-2刺激，能產(chǎn)生更高水平的IFN-γ和顆粒酶B[20]；但是在NK細胞與PD-L1+靶細胞接觸的情況下，PD-1分子的下游信號被觸發(fā)，將使這群NK細胞的功能受到抑制[20]。因而，腫瘤浸潤NK細胞上調(diào)表達的PD-1分子，在PD-L1表達較高的腫瘤局部，可能呈現(xiàn)出功能低下的免疫耗竭狀態(tài)。

除了細胞表面受體表達譜的改變，NK細胞的腫瘤免疫耗竭還與NK細胞關(guān)鍵信號通路的改變有關(guān)。IL-15的信號對NK細胞的發(fā)育、存活及功能具有重要的作用[46,47]，而荷瘤小鼠NK細胞的IL-15受體信號通路存在受損的情況，導(dǎo)致NK細胞成熟水平的降低及IFN-γ產(chǎn)生能力的削弱；而IL-15的過表達能逆轉(zhuǎn)這些缺陷[48]。這些證據(jù)顯示IL-15信號通路的受損是腫瘤相關(guān)NK細胞的重要特征，并與NK細胞的免疫耗竭狀態(tài)關(guān)系密切。

4 NK細胞的卡控點免疫治療

T細胞的卡控點免疫治療為腫瘤治療開辟了全新的領(lǐng)域，然而越來越多研究表明腫瘤局部可能存在多種因素限制著T細胞腫瘤免疫療法的效果，從而使療效僅能惠及小部分患者[49]。因而，除了T細胞免疫療法外，有必要研究并開發(fā)出替代的免疫治療策略?；谶@樣的考慮，再加上NK細胞本身存在強大的抗腫瘤效應(yīng)潛能，其識別腫瘤的機制與T細胞相比存在差異優(yōu)勢，而且能對T細胞的抗腫瘤應(yīng)答提供輔助，因而基于NK細胞的免疫治療在腫瘤免疫治療研究中逐漸受到關(guān)注。其中，通過單克隆抗體靶向NK細胞表面抑制性受體的NK細胞卡控點免疫治療，得益于相關(guān)靶點良好的成藥性、單克隆抗體技術(shù)的發(fā)展及T細胞卡控點免疫治療的成功，近年來相關(guān)研究進展迅速，并逐漸顯示出治療潛力(圖1)。

對NK細胞卡控點免疫治療的探索始于KIR分子。早期對急性髓系白血病患者進行的骨髓移植研究顯示，若供體NK細胞的KIR分子與受體MHCⅠ分子匹配時，患者的五年復(fù)發(fā)率為75%，但KIR與MHCⅠ分子不匹配時患者的五年復(fù)發(fā)率卻降到0[50]，該證據(jù)表明NK細胞抑制性受體KIR與組成型表達的配體MHCⅠ之間識別的缺失會觸發(fā)NK細胞的活性，并對該細胞進行排斥，因而有可能通過單克隆抗體阻斷KIR分子與MHCⅠ分子之間的識別來調(diào)動NK細胞對抗腫瘤效應(yīng)。在臨床試驗中，KIR的單獨阻斷對急性髓系白血病未能顯示療效(NCT01687387)，與CTLA-4的聯(lián)合阻斷也未顯示比CTLA-4單獨阻斷更好的療效(NCT01750580)，但當(dāng)KIR與PD-1聯(lián)合阻斷時，在經(jīng)化療無效的晚期頭頸癌患者中初步展現(xiàn)出客觀緩解率上升的趨勢(NCT01714739)?；贙IR的阻斷，目前仍有更多的單獨或聯(lián)合治療研究正在進行中。對新適應(yīng)證的探索及對已有臨床試驗數(shù)據(jù)的進一步挖掘，有望進一步展現(xiàn)阻斷KIR這一策略在腫瘤治療中的潛力。

圖1 NK細胞的“卡控點”免疫治療Fig.1 NK-cell checkpoint blockade immunotherapyNote: A.In tumor microenvironment,NK cells highly express inhibitory "checkpoint" receptors. Dominating inhibitory signaling leads to the hypofunctional "exhaustion" status of NK cells,compromising the tumor immunosurveillance by NK cells;B.NK-cell checkpoint immunotherapy employs monoclonal antibodies blocking the interations between "checkpoint" receptors and their ligands,reversing the exhaustion of NK cells,and unleashing the anti-tumor effector functions of NK cells.

與KIR相比，NK細胞卡控點分子TIGIT的表達模式由于呈現(xiàn)出腫瘤相關(guān)性，因而阻斷TIGIT分子與配體之間識別的治療策略，有可能在腫瘤治療中具有獨特的表現(xiàn)。在小鼠腫瘤模型中，抗TIGIT的單克隆抗體注射能恢復(fù)腫瘤浸潤NK細胞的功能指標(biāo)CD107a、TNF-α和IFN-γ的產(chǎn)生水平，并使結(jié)腸癌在小鼠體內(nèi)生長受到顯著抑制，并能在化學(xué)物誘癌模型中使誘導(dǎo)成瘤的時間顯著延緩，而且能顯著抑制乳腺癌細胞的轉(zhuǎn)移[25]；重要的是，在缺失T細胞的SCID小鼠中，靶向TIGIT的單克隆抗體也能顯著抑制腫瘤生長[25]，并伴隨著NK細胞產(chǎn)生更高水平的CD107a、TNF-α等效應(yīng)分子/標(biāo)志，這說明靶向TIGIT能在不依賴T細胞的情況下，單獨依靠逆轉(zhuǎn)NK細胞的耗竭狀態(tài)激發(fā)抗腫瘤效應(yīng)。

用單克隆抗體中和CD96的功能，在小鼠模型中顯著地降低腫瘤的轉(zhuǎn)移，其發(fā)揮效應(yīng)的機制是通過NK細胞、CD226及IFN-γ[51]，而不依賴于對CD96-CD155相互作用的阻斷效應(yīng)[52]。當(dāng)與CTLA-4或PD-1的阻斷、Tigit基因的缺失或化療藥物聯(lián)用時，靶向CD96的治療效應(yīng)更加顯著[51]。

靶向NKG2A的單克隆抗體，能同時阻斷腫瘤浸潤NK細胞及T細胞的NKG2A對腫瘤細胞表達的配體HLA-E分子的識別，從而同時調(diào)動NK細胞及T細胞的抗腫瘤潛能，并能與PD-L1抗體起協(xié)同作用，在小鼠模型中誘導(dǎo)腫瘤的消退、荷瘤小鼠生存率的顯著延長[53,54]。目前靶向NKG2A的IgG4單克隆抗體與PD-L1(NCT02671435)或EGFR(NCT02643550)的單克隆抗體聯(lián)用，分別用于治療結(jié)腸癌或頭頸癌的Ⅱ期臨床試驗正在進行中，最新的臨床數(shù)據(jù)已初步展現(xiàn)出聯(lián)合用藥的協(xié)同效應(yīng)[53]。

因而，通過單克隆抗體阻斷NK細胞“卡控點分子”抑制性受體與其配體之間的相互作用，能逆轉(zhuǎn)NK細胞的腫瘤免疫耗竭，解除腫瘤微環(huán)境中抑制性信號對NK細胞功能的限制作用，并往往能與現(xiàn)存的T細胞卡控點免疫療法聯(lián)合，起協(xié)同效應(yīng)，同時調(diào)動NK細胞和T細胞的抗腫瘤效應(yīng)，從而實現(xiàn)增強的療效。

5 展望

T細胞卡控點免疫療法在臨床的應(yīng)用逐步展示了免疫療法的潛力，但在種種因素的限制下，當(dāng)前T細胞卡控點免疫療法只能使小部分患者獲益。為了充分調(diào)動免疫系統(tǒng)的抗腫瘤潛力，有必要對同樣具有強大抗腫瘤潛能的NK細胞進行深入研究。當(dāng)前NK細胞卡控點免疫療法在動物模型及臨床試驗中的證據(jù)已經(jīng)初步揭示出該策略在解除腫瘤微環(huán)境中的抑制性信號、逆轉(zhuǎn)NK細胞腫瘤免疫耗竭方面具有顯著作用，但我們?nèi)孕枰喔钊氲难芯浚拍艹浞纸沂咎囟攸c分子的作用機理、適應(yīng)證及生物標(biāo)志物，以指導(dǎo)臨床用藥。隨著研究的深入，期待NK細胞的卡控點免疫治療能充分展示其在腫瘤治療中的潛力。