華法林血藥濃度監(jiān)測對肺栓塞患者個(gè)體化給藥方案的影響

李貞

（河南平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院藥品調(diào)劑科，河南 平頂山 467000）

肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是一種以肺循環(huán)、呼吸功能障礙為臨床病理生理特征的胸外科疾病，多采用抗凝治療。華法林是一種香豆素類抗凝劑，可通過競爭性抑制維生素K發(fā)揮抗凝作用，延緩血栓形成，是當(dāng)前治療PE首選抗凝藥物。近些年，臨床深入研究發(fā)現(xiàn)，華法林抗凝治療個(gè)體差異性較大，PE患者的年齡與抗凝治療后出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[1]，且使用劑量與療效存在相關(guān)性[2]：低于臨床療效劑量無法達(dá)到有效抗凝強(qiáng)度，還可誘發(fā)血栓生成，而高于臨床療效劑量可在一定程度上增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，采用華法林抗凝治療時(shí)，需密切監(jiān)測華法林血藥濃度，以制定個(gè)體化給藥方案，最大程度發(fā)揮抗凝效果。本研究予以83例PE患者華法林抗凝治療，以探討華法林血藥濃度監(jiān)測對PE患者個(gè)體化給藥方案的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年5月—2017年8月我院收治的83例PE患者為研究對象，男45例，女38例；年齡40～89歲，平均年齡（65.54±10.83）歲；文化程度：小學(xué)及初中20例，高中及中專31例，大專及以上32例；合并疾?。焊哐獕?4例，高脂血癥16例，糖尿病11例；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）21～25 kg/m2，平均BMI（23.08±1.19）kg/m2。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)同意。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)肺動脈CT血管造影（CTPA）、磁共振肺動脈造影等影像學(xué)檢查確診為肺栓塞；患者及家屬知曉本研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤者；重要臟器器質(zhì)性病變者；心功能不全者；血小板減少或合并出血性疾病者；凝血功能障礙者；精神疾病或意識障礙者；對本研究藥物不耐受者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法所有患者均接受華法林抗凝治療，并監(jiān)測血漿國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），當(dāng)患者處于抗凝穩(wěn)態(tài)時(shí)（INR為1.8～2.5）監(jiān)測華法林穩(wěn)態(tài)血藥濃度。所有患者華法林維持劑量均相同。

1.3.2 監(jiān)測方法精密稱取5.2 mg華法林對照品，滴加甲醇，溶解后定容，配制成51.2 mg/L儲備液，保存于-70 ℃冰箱內(nèi)待測。選取適量儲備液，經(jīng)甲醇稀釋后獲取系列濃度工作液，選用200 μL空白人血清，滴加不同濃度華法林標(biāo)準(zhǔn)溶液，配制成5.12 mg/L、2.56 mg/L、1.28 mg/L、0.64 mg/L、0.32 mg/L、0.16 mg/L華法林血漿樣品。取200 μL華法林血漿樣品于離心管中，滴加乙腈400 μL，渦旋1 min，以13000 r/min、離心半徑為10 cm離心10 min后，分離上清液，取20 μL進(jìn)行分析。采用高效液相色譜法測定華法林血藥濃度，以華法林峰面積Y對華法林濃度X做線性回歸，線性回歸方程：

線性良好，日內(nèi)精密度0.99%～3.12%，回收率99.70%～103.4%，日間精密度1.24%～4.19%。上述液相條件監(jiān)測結(jié)果符合方法學(xué)驗(yàn)證要求。83例PE患者均于用藥4～5劑后采集穩(wěn)態(tài)濃度血樣，肝素抗凝后，以上述方式行色譜測定，并根據(jù)線性回歸方程計(jì)算華法林穩(wěn)態(tài)血藥濃度。

1.4 觀察指標(biāo)

通過高效液相色譜法監(jiān)測華法林血藥濃度，分析不同性別、不同年齡段患者的華法林血藥濃度差異，年齡分為41～50歲、51～60歲、61～70歲、71～80歲、81～89歲五個(gè)年齡段。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 不同年齡段華法林血藥濃度

83例PE患者華法林穩(wěn)態(tài)血藥濃度為（0.71±0.36）mg/L。41～50歲、51～60歲、61～70歲、71～80歲PE患者華法林血藥濃度低于81～89歲PE患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t1=2.340，t2=2.906，t3=2.574，t4=2.197，P均＜0.05）。見表1。

表1 不同年齡段華法林血藥濃度

2.2 不同性別華法林血藥濃度

男性PE患者華法林血藥濃度低于女性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 不同性別華法林血藥濃度

3 討論

對于急性PE患者，臨床主張抗凝治療，旨在防止靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)及早期死亡。華法林為常用抗凝劑，可通過拮抗維生素K向環(huán)氧化物間轉(zhuǎn)化，使凝血因子停留在前體階段，來減少血栓形成，防止血栓擴(kuò)大，避免血栓脫落。法華林水溶性好，經(jīng)口服后由胃腸快速吸收，達(dá)到峰值濃度。

近些年，有學(xué)者研究指出，監(jiān)測華法林血藥濃度，可明顯減少用藥不足所致血栓加重及用藥過量所致出血現(xiàn)象[3]。INR為目前公認(rèn)抗凝監(jiān)測指標(biāo)，可準(zhǔn)確反映抗凝程度。本研究采用INR監(jiān)測83例PE患者華法林血藥濃度，結(jié)果顯示華法林穩(wěn)態(tài)血藥濃度平均值為（0.71±0.36）mg/L。文獻(xiàn)報(bào)道，華法林抗凝治療在取得滿意療效情況下，女性PE患者華法林維持用量及INR允許范圍內(nèi)劑量均低于男性PE患者[4]。本研究結(jié)果顯示，在華法林維持劑量相同情況下，男性PE患者華法林血藥濃度低于女性（P＜0.05），可見性別是影響華法林安全性、抗凝作用的主要因素之一。另外，有研究表明，年齡為華法林抗凝治療出血的高危因素，隨年齡增加，華法林維持劑量逐漸降低[5]。馬婧等[6]研究顯示，PE患者華法林血藥濃度隨年齡增加呈升高趨勢，但40～49歲、50～59歲、60～69歲、70～79歲、80～89歲等5個(gè)年齡段華法林血藥濃度無明顯差異。原因可能與老年患者肝臟合成、代謝等功能衰退及凝血因子活性變化等因素有關(guān)[7]。本研究結(jié)果顯示，41～50歲、51～60歲、61～70歲、71～80歲PE患者華法林血藥濃度均低于81～89歲PE患者（P＜0.05），與馬婧等研究結(jié)果不符，可能與本研究樣本量較少有關(guān)，有待臨床多中心、多渠道選取樣本，擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究證實(shí)。此外，對于腎功能損傷嚴(yán)重、孕婦、老人或兒童等人群，可通過華法林血藥濃度監(jiān)測調(diào)整藥物用量，以減少出血等并發(fā)癥，提高臨床療效。

綜上所述，采用華法林抗凝治療時(shí)，需監(jiān)測華法林血藥濃度，根據(jù)INR值個(gè)體化給藥，以提高療效。