嗎啡的人體代謝及藥物相互作用研究綜述

李倩倩，林忠澤，張清民，盛釗君，李冬利

(1.特一藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，廣東 江門 529200；2.五邑大學(xué) 生物科技與大健康學(xué)院， 廣東 江門 529020)

1 嗎啡的理化性質(zhì)

嗎啡的分子式為C17H19NO3，天然嗎啡為左旋體，遇光可變質(zhì)，嗎啡呈弱堿性，其飽和溶液的pH值為8.5，在水、乙醇和乙醚中的溶解度分別為1 g/5000 mL、1 g/210 mL、1 g/6250 mL[1]。

2 嗎啡的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究

2.1 口服給藥代謝過程

嗎啡經(jīng)口服給藥后，主要吸收部位在小腸上部(堿性粘液)，也可通過直腸粘膜吸收，其中溶液的吸收效率高，而片劑的吸收效率低且不穩(wěn)定。嗎啡主要在肝臟發(fā)生代謝，大約90%轉(zhuǎn)化為代謝物，主要代謝物是嗎啡-3-葡萄糖醛酸結(jié)合物(M3G)和嗎啡-6-葡萄糖醛酸結(jié)合物(M6G)，次要代謝物包括可待因、去甲嗎啡和嗎啡硫酸乙酯[2]。M6G可與阿片受體結(jié)合而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，在一些動(dòng)物和人體研究中其效力是嗎啡的兩倍；M3G對(duì)阿片受體無親和力，沒有鎮(zhèn)痛作用，可能與嗎啡的興奮作用有關(guān)，另有報(bào)道稱M3G可以產(chǎn)生刺激作用如肌陣攣、驚厥和異常性疼痛[3]；去甲嗎啡也具有藥理活性，可能具有神經(jīng)毒性，但是口腔給藥后通常不會(huì)在血漿中檢測(cè)到存在[4]。

肝微粒體中的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶將嗎啡代謝為M3G和M6G，對(duì)于天然嗎啡(左旋體)，M3G為主要代謝產(chǎn)物(45%～55%)，是M6G的5倍左右(10%～15%)。人體對(duì)嗎啡的代謝能力存在較為明顯的個(gè)體差異，這與代謝酶的多態(tài)性和其他化合物(如新生兒甾體激素和膽紅素)對(duì)酶的競(jìng)爭(zhēng)作用有關(guān)。另外，老年群體中嗎啡人體代謝的變異系數(shù)更高，是青年人的2倍左右[37]。除肝臟外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟也可進(jìn)行嗎啡代謝[3]。

口服給藥30～90 min內(nèi)嗎啡達(dá)到血藥濃度峰值，由于肝臟的首過代謝作用，其血藥濃度遠(yuǎn)低于非腸道給藥[4]。血漿中M3G和M6G的AUC值均超過嗎啡，比例分別為9:1和10:1。雖然M3G和M6G都具有高親水性，但是M6G可以穿過血腦屏障，比嗎啡本身更具有鎮(zhèn)痛活性[3]。嗎啡和M6G廣泛分布于人體中，在健康受試者中嗎啡和M6G的表觀分布容積分別為5.3 L/kg和3.6 L/kg[2]。

給藥后48 h內(nèi)，70%～80%的嗎啡主要以M3G、M6G和少量嗎啡原形通過尿液排泄，其中嗎啡原形占總量的2%～10%。嗎啡在人體中存在肝腸循環(huán)，非口服給藥后也可在糞便中檢測(cè)到嗎啡[2]。

重復(fù)口服給藥后[5]，健康受試者的血漿中未出現(xiàn)嗎啡和M6G蓄積，但是M6G的濃度會(huì)逐漸升高并達(dá)到穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)濃度比嗎啡濃度大約高2倍。

2.2 在相關(guān)疾病患者體內(nèi)的藥物代謝研究

在腎功能不全患者中，由于腎臟對(duì)代謝物M3G和M6G的清除速率明顯降低， M3G和M6G會(huì)在血漿和作用位點(diǎn)產(chǎn)生蓄積，M3G蓄積會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)的刺激作用增強(qiáng)，而M6G蓄積可能引起呼吸抑制，產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。腎臟對(duì)嗎啡的清除影響較小，其濃度不會(huì)出現(xiàn)明顯變化[5]。必要時(shí)，腎功能不全患者可以使用嗎啡，但是用藥劑量和頻次均應(yīng)調(diào)低。

在肝功能不全患者中，新陳代謝降低通常會(huì)引起母體藥物在體內(nèi)蓄積。肝臟切除患者靜脈注射嗎啡后，由于嗎啡的清除速率降低導(dǎo)致嗎啡血藥濃度升高，而M3G和M6G的血藥濃度降低，患者的呼吸抑制增強(qiáng)，并且嗎啡的藥物代謝改變程度與被切除肝臟的體積大小有關(guān)[6]。而在一項(xiàng)對(duì)非酒精性脂肪肝患者靜脈注射嗎啡的研究中[7]，隨著患者肝炎程度增高，M3G的清除速率直線降低，M3G血藥濃度升高，可能是由于M3G的膽汁排泄減少而肝臟基底側(cè)流出量增多導(dǎo)致的。對(duì)于肝功能不全患者，應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，延長(zhǎng)給要間隔，并注意臨床監(jiān)測(cè)。

嗎啡在鐮狀細(xì)胞貧血病患者體內(nèi)的清除速率比正常人體內(nèi)高3～10倍，半衰期和AUC值均比正常人低，此類患者通常需要更高的用藥劑量才能達(dá)到預(yù)期療效[8]。

在慢性關(guān)節(jié)炎癥大鼠(實(shí)驗(yàn)誘發(fā))體內(nèi)，嗎啡和M3G的血藥濃度并無明顯變化，但鎮(zhèn)痛效果增強(qiáng)了4倍，說明慢性炎癥對(duì)于嗎啡的藥物代謝并無影響，而對(duì)藥效有增強(qiáng)作用[9]。

3 藥物的相互作用研究

3.1 P2Y12受體拮抗劑[10]

氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛等P2Y12受體拮抗劑通過抑制血小板P2Y12受體而抑制血小板聚集，常用于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化形成血栓。臨床研究表明，嗎啡與此類口服藥物合用會(huì)降低其血藥濃度峰值，延遲達(dá)峰時(shí)間，降低藥效，可能與嗎啡抑制胃腸道蠕動(dòng)和消化液分泌有關(guān)。

3.2 西咪替丁

Adrian Fine[11]曾報(bào)道了一例西咪替丁與嗎啡合用案例，患者出現(xiàn)了呼吸驟停、癲癇發(fā)作、精神錯(cuò)亂和全身抽搐。然而，Parviz Mojaverian等[12]對(duì)健康受試者進(jìn)行了西咪替丁和嗎啡合用研究，結(jié)果表明嗎啡的血漿清除率、分布容積、AUC值和半衰期均無明顯變化，合用西咪替丁并未影響嗎啡的藥物代謝和藥效，研究過程中也未觀察到其他不良反應(yīng)。

3.3 二甲雙胍

二甲雙胍常用來治療和預(yù)防2型糖尿病、肥胖癥和多囊卵巢綜合征，一系列研究[13-15]顯示長(zhǎng)期服用二甲雙胍可改善嗎啡的耐受性和依賴性，這與二甲雙胍抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化和mTOR信號(hào)通路有關(guān)。

3.4 奎尼丁

奎尼丁作為p-糖蛋白抑制劑，通過增強(qiáng)口服嗎啡的腸道吸收使嗎啡的血藥濃度和AUC值升高，縮瞳作用增強(qiáng)，嗎啡代謝物M3G、M6G的血藥濃度無變化[16-17]。然而，奎尼丁對(duì)于靜脈注射嗎啡的藥物代謝動(dòng)力學(xué)并無增強(qiáng)作用[18]。

3.5 撲熱息痛

靜脈注射嗎啡可以降低口服撲熱息痛的血藥濃度，延長(zhǎng)達(dá)峰時(shí)間，并在嗎啡停藥后引起血藥濃度和AUC值突然升高。但是嗎啡對(duì)于靜脈注射撲熱息痛的藥物代謝動(dòng)力學(xué)并無影響[19]。

3.6 氟西汀

氟西汀為選擇性5-HT再攝取抑制劑，口服后不會(huì)影響人體內(nèi)嗎啡的血藥濃度，但可以減弱嗎啡引起的惡心、情緒低落和嗜睡癥狀[20]。

3.7 胃復(fù)安

口服合用嗎啡和胃復(fù)安，可以加速嗎啡起效并增強(qiáng)其鎮(zhèn)痛作用[21]。

3.8 茶堿

嗎啡可以延長(zhǎng)茶堿在大鼠內(nèi)的半衰期，降低清除速率，這可能與嗎啡和茶堿對(duì)酶的競(jìng)爭(zhēng)作用有關(guān)[22]。

3.9 依托泊苷

連續(xù)口服合用嗎啡和依托泊苷，大鼠內(nèi)依托泊苷的血藥濃度升高，暴露時(shí)間延長(zhǎng)，可能與腸道內(nèi)p-糖蛋白活性的改變有關(guān)[23]。

3.10 慶大霉素

嗎啡可以降低慶大霉素在小鼠內(nèi)的腎臟和肝臟清除，提高血藥濃度[24]。

4 嗎啡的毒性研究

對(duì)小鼠腹腔注射嗎啡測(cè)得其最大安全劑量為130 mg/kg，LD50為400 mg/kg[25]。嗎啡可以增加肝臟中的自由基，產(chǎn)生破壞性影響，連續(xù)多天腹膜注射后，小鼠肝重量明顯減少，而肝細(xì)胞平均直徑、中央肝靜脈直徑、肝酶水平和血液中一氧化氮含量均增大[26]。連續(xù)3個(gè)月靜脈注射嗎啡，大鼠的精子形成受到了明顯影響，其精原細(xì)胞、精母細(xì)胞、精細(xì)胞和精子數(shù)量均有減少，并且可能改變了精子的組織構(gòu)造[27]。在嗎啡成癮小鼠中，脫氧麻黃堿的毒性增強(qiáng)，其LD50僅為正常小鼠中的一半[28]。Haasters F等對(duì)人體肌腱干細(xì)胞進(jìn)行了體外試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)嗎啡對(duì)肌腱干細(xì)胞的生長(zhǎng)、代謝和凋亡均無影響[29]。

5 嗎啡的藥物依賴性

許多證據(jù)表明，重復(fù)使用嗎啡會(huì)導(dǎo)致大腦離散區(qū)域產(chǎn)生持久的神經(jīng)化學(xué)改變，可能是由于基因表達(dá)的變化引起了大腦神經(jīng)化學(xué)介質(zhì)的改變從而產(chǎn)生了藥物依賴性和成癮性，但是目前對(duì)影響基因表達(dá)的分子內(nèi)機(jī)制并沒有明確的認(rèn)識(shí)。在嗎啡成癮的大鼠尿液中，許多代謝物(包括三羧酸循環(huán)的中間代謝物)都發(fā)生了變化，血液中3-羥丁酸、左旋色氨酸、胱氨酸、丙胺的濃度也明顯改變[30]。

研究人員對(duì)嗎啡依賴性進(jìn)行了一些列的研究：對(duì)嚙齒類動(dòng)物單次低劑量的腹腔注射嗎啡即可產(chǎn)生藥物依賴性[31-32]；在連續(xù)多次注射情況下，其戒斷癥狀強(qiáng)度與注射量和用藥時(shí)間呈正比[32-33]。Salem A[34]和Gary A Lesher[35]分別對(duì)嗎啡及代謝物在大鼠血液、腦組織和尿液中的濃度變化進(jìn)行了研究，認(rèn)為嗎啡的依賴性與血液和腦組織中的嗎啡濃度有關(guān)，而與M3G無關(guān)。 Binsack Ralf等[36]對(duì)大鼠進(jìn)行了為期3周的嗎啡糖水飲用試驗(yàn)，他們認(rèn)為長(zhǎng)期攝入嗎啡雖然可以引起大鼠體重下降并產(chǎn)生耐受性，但是并不會(huì)產(chǎn)生嗎啡依賴性。

6 總結(jié)

人類使用嗎啡的歷史可追溯至3000多年以前，1806年德國(guó)化學(xué)家Serturner首次從鴉片中分離出嗎啡晶體，并確定了嗎啡的鎮(zhèn)痛和止咳作用。目前，嗎啡仍然是全世界使用量最大的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑，臨床應(yīng)用非常廣泛。

目前關(guān)于嗎啡成癮的分子內(nèi)機(jī)制等領(lǐng)域仍需進(jìn)一步的研究和探索，但是在長(zhǎng)時(shí)間的嗎啡使用歷史中我們也累積了大量的臨床數(shù)據(jù)以及研究成果，對(duì)于嗎啡的藥理作用、藥物代謝過程等均有比較深入的認(rèn)識(shí)。在臨床應(yīng)用中應(yīng)根據(jù)嗎啡代謝特點(diǎn)科學(xué)用藥，重點(diǎn)關(guān)注肝腎功能不全、老年人等特殊群體，謹(jǐn)慎把握用法用量，避免藥物合用產(chǎn)生不良反應(yīng)，以充分發(fā)揮嗎啡的藥理作用。