圍絕經(jīng)期抑郁癥研究進(jìn)展

徐冠英

(德州市婦女兒童醫(yī)院婦科，德州 253000)

女性抑郁癥發(fā)生率是男性的兩倍，抑郁癥女性20%以上會出現(xiàn)健康殘損，女性激素水平波動期其發(fā)生率增加，圍絕經(jīng)期更易患抑郁癥[1]，且比圍絕經(jīng)前癥狀更嚴(yán)重[2]。早期識別危險(xiǎn)因素并盡早預(yù)防、早期篩查圍絕經(jīng)期抑郁癥并有效治療其癥狀，將有效減少圍絕經(jīng)期抑郁癥對婦女健康的影響?，F(xiàn)將國外圍絕經(jīng)期抑郁癥研究進(jìn)展綜述如下。

一、流行病學(xué)

中年女性尤其是圍絕經(jīng)期女性抑郁癥發(fā)生率上升，70%發(fā)生在圍絕經(jīng)期[3]，老年婦女中抑郁癥發(fā)生率與男性的差距變小。圍絕經(jīng)期女性出現(xiàn)抑郁癥狀的比例在15%～50%[1]，是絕經(jīng)前女性的3倍多，15%～30%的圍絕經(jīng)期女性會發(fā)展為抑郁癥。圍絕經(jīng)期抑郁癥狀的發(fā)生率因國家/地區(qū)而異，西班牙為40%，土耳其為25%，美國費(fèi)城為50%，墨西哥為52%[4]。國內(nèi)圍絕經(jīng)期抑郁癥狀的發(fā)生率，臺灣為31.0%～38.7%，北京為24%，上海為13.1%，廣東為21.1%[4]。

重度抑郁癥是一種慢性、嚴(yán)重?fù)p害性疾病，是導(dǎo)致婦女健康相關(guān)殘損的第二大病因，終生患病率在全世界范圍內(nèi)為3%～17%(美國為16%～17%；歐洲為13%)[5]。女性首次發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)在生育期間最高，圍絕經(jīng)期發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[3]。在少數(shù)女性中，更嚴(yán)重的抑郁癥狀可能會在絕經(jīng)后2～3年內(nèi)持續(xù)，然后才會下降[6]。

二、病因?qū)W及危險(xiǎn)因素

圍絕經(jīng)期是一個(gè)社會、心理、生物因素交互作用明顯的時(shí)期。抑郁癥不是癥狀的集合，而是行為、知覺、認(rèn)知和神經(jīng)生物學(xué)特征的一種功能失調(diào)、重組、綜合的集合[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，圍絕經(jīng)期抑郁癥與下列因素相關(guān)聯(lián)：人口、社會經(jīng)濟(jì)特征(失業(yè)、低學(xué)歷、黑人或西班牙裔)；健康相關(guān)因素(較高的體重指數(shù)、吸煙、慢性疾病造成的健康不良)；心理社會因素(低社會支持、焦慮史、多重生活壓力源)等[3]。Colvin等[8]提出，抑郁家族史在中年女性抑郁癥發(fā)展中有重要作用，抑郁癥家族史預(yù)示著中年婦女有嚴(yán)重抑郁癥狀，不依賴于圍絕經(jīng)期的轉(zhuǎn)變和其他時(shí)變的協(xié)變量。

抑郁癥可能與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)相關(guān)的基因有關(guān)，如5-羥色胺受體(5HTR2A c.102C>T，5HTR1B c.861G>C，5HTR2C c.68G>C)、色氨酸羥化酶(TPH1218C>A，TPH2 c.1077G>A)[9]。有研究表明，單胺氧化酶A(MAOA)、5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)、雌激素受體1(ESR1)、鄰苯二酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)參與抑郁癥的發(fā)病，且COMT多態(tài)與嚴(yán)重抑郁癥和雙相抑郁有關(guān)[10]。研究表明，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)對海馬神經(jīng)元的功能產(chǎn)生影響，增加海馬絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)的表達(dá)[11]，抑郁癥狀嚴(yán)重程度與女性血清MKP-1水平升高及圍絕經(jīng)期婦女睪酮(T)水平降低有關(guān)聯(lián)[12-13]。

圍絕經(jīng)期抑郁癥狀與性激素水平之間沒有直接關(guān)系，但與性激素水平波動有關(guān)[14]。數(shù)據(jù)顯示，雌二醇的波動是絕經(jīng)過渡期間發(fā)生亞臨床、顯性抑郁發(fā)作的危險(xiǎn)因素[15]。一些邊緣腦區(qū)對卵巢性激素敏感。具體來說，杏仁核、下丘腦、海馬和腦干高表達(dá)雌二醇和孕酮激素受體[16]。卵巢類固醇激素也可以影響從中縫背和中縫提取的5-羥色胺神經(jīng)傳遞，這反過來可以調(diào)節(jié)抑郁癥相關(guān)的腦功能特征[17]。因此，卵巢類固醇激素的波動可能會有效地影響與抑郁癥相關(guān)的區(qū)域的腦功能，包括它們的功能連接性[18]。一些研究也表明，根據(jù)絕經(jīng)年齡和生育期長度評估，長期接觸內(nèi)源性雌激素的風(fēng)險(xiǎn)越大，抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)就越低[14，19]。一項(xiàng)對南美洲10個(gè)中心中年女性抑郁癥狀及相關(guān)因素的報(bào)告提出，抑郁癥與種族(非裔哥倫比亞人)、潮熱嚴(yán)重程度、激素治療使用、久坐生活方式、絕經(jīng)、亞健康狀態(tài)和低教育程度有關(guān)，這些因素會加重抑郁癥狀[2]。高頻次的性交、健康的性伴侶會減輕抑郁癥狀。一項(xiàng)澳大利亞婦女健康縱向研究證明，停止和開始使用激素治療會增加抑郁癥狀，即目前激素治療使用者的抑郁癥狀更高，停止激素治療可能會引起情緒紊亂[20]。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，停止雌激素可能會在有病史的婦女中引發(fā)反復(fù)抑郁癥[21]。圍絕經(jīng)期抑郁癥是長期和短期風(fēng)險(xiǎn)因素復(fù)合暴露的結(jié)果。絕經(jīng)狀態(tài)、代謝狀況和局部腦活動在圍絕經(jīng)期存在一定關(guān)系，這導(dǎo)致圍絕經(jīng)期抑郁的風(fēng)險(xiǎn)增加[22-24]。

三、臨床影響

相對于無抑郁癥圍絕經(jīng)期女性，圍絕經(jīng)期抑郁癥患者的生活質(zhì)量、社會支持、適應(yīng)能力和健康狀況明顯下降[25]。圍絕經(jīng)期抑郁癥發(fā)病率增加，預(yù)示著全因死亡和心血管死亡的增加。

抑郁癥狀造成的功能損害較抑郁障礙小，但降低生活質(zhì)量，增加社會衛(wèi)生服務(wù)的使用，也可能增加身體健康問題的風(fēng)險(xiǎn)和負(fù)擔(dān)，包括心血管疾病、糖尿病、代謝綜合征和慢性疼痛[20]。

四、診斷標(biāo)準(zhǔn)

抑郁癥的診斷除抑郁癥狀外，還要有癥狀持續(xù)時(shí)間和/或嚴(yán)重程度[3]。

“精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊”(簡稱DSM)，是一種普遍適用于精神疾病診斷的診斷工具。DSM-5于2013年發(fā)布[26]。抑郁癥的嚴(yán)重程度可以用漢密爾頓抑郁量表 (HRSD)和貝克抑郁量表(BDI)來評估，這兩種標(biāo)準(zhǔn)量表在世界各地的試驗(yàn)中都使用過。格林更年期量表(GS) 是以圍絕經(jīng)期癥狀評估為核心，用于醫(yī)學(xué)、心理、社會學(xué)或流行病學(xué)不同類型研究。三個(gè)獨(dú)立的子量表測量血管舒縮癥狀、軀體癥狀、心理癥狀和一個(gè)與性功能相關(guān)的表現(xiàn)。心理癥狀可以進(jìn)一步細(xì)分以衡量焦慮和抑郁[27]。

五、治療

雌激素在抑郁癥患者中的抗抑郁作用結(jié)果不一致[28-29]。在2010年關(guān)于絕經(jīng)相關(guān)激素補(bǔ)充治療(MHT)的科學(xué)聲明中，內(nèi)分泌學(xué)會的結(jié)論是，B級證據(jù)支持雌二醇對圍絕經(jīng)期婦女的抗抑郁作用，但不支持絕經(jīng)后婦女的抗抑郁作用[30]。近期一項(xiàng)關(guān)于雌激素治療圍絕經(jīng)期抑郁癥狀的系統(tǒng)評價(jià)及Meta分析提出，雌激素治療圍絕經(jīng)期抑郁癥狀沒有明顯作用[31]。因此，抗抑郁藥仍然是圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女重度抑郁癥的一線治療方法[32]。先前的研究認(rèn)為，與絕經(jīng)前或年輕女性相比，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)對更年期婦女或老年婦女重度抑郁癥的療效較差。目前的研究表明，5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)能夠有效地治療圍絕經(jīng)期相關(guān)癥狀和圍絕經(jīng)期的重度抑郁癥[28，33]?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)支持新病例或首次治療時(shí)使用SSRIs和SNRIs[3]。

盡管圍絕經(jīng)期抑郁癥患者有多種治療方案可供選擇，但抗抑郁藥物治療的低應(yīng)答率和緩解率表明抗抑郁藥在圍絕經(jīng)期女性的使用受到某些因素的影響。先前研究認(rèn)為，抗抑郁藥物的藥動學(xué)和藥效學(xué)在男性和女性患者之間可能有所不同，而且治療反應(yīng)可能因性別而異。近期研究發(fā)現(xiàn)治療效果在性別上無差異[34]。先前有研究表明對某些抗抑郁藥的反應(yīng)因更年期狀態(tài)而不同，而近期研究發(fā)現(xiàn)治療效果并不因更年期狀態(tài)不同而有異[34]。

Toffol等[35]關(guān)于激素治療圍絕經(jīng)期抑郁的綜述對不同MHT方案、激素制劑及成分、抗抑郁藥和/或MHT對治療圍絕經(jīng)期抑郁癥效果進(jìn)行評價(jià)分析提出，沒有確鑿數(shù)據(jù)表明雌/孕激素治療有助于緩解圍絕經(jīng)期抑郁，不同孕激素制劑、劑量、服用時(shí)間對緩解圍絕經(jīng)期抑郁效果不一。因此使用雌/孕激素治療時(shí)要關(guān)注抑郁癥狀的緩解或加重情況[35]。目前研究中雌二醇治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的最適劑量是不確定的，但更高的劑量，每天50～100 μg透皮雌二醇或1～2 mg口服雌二醇可能更有效[31]?？挂钟舭Y的治療用藥時(shí)要考慮藥物的有效性、耐藥性、副作用、緩解圍絕經(jīng)期癥狀[5]，以及與其他藥物的反應(yīng)等[36]。

綜述所述，圍絕經(jīng)期是一個(gè)社會、心理、生物因素交互作用明顯的時(shí)期，圍絕經(jīng)期女性抑郁癥發(fā)生率上升且達(dá)到峰值。圍絕經(jīng)期抑郁癥受多種因素影響。發(fā)病機(jī)理可能與神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)相關(guān)的基因有關(guān)，也可能與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子有關(guān)，還可能與性激素波動有關(guān)，目前仍處于研究中。格林更年期量表可以測量血管舒縮癥狀、軀體癥狀、心理癥狀以及性功能相關(guān)的表現(xiàn)，心理癥狀還可以進(jìn)一步細(xì)分以衡量焦慮和抑郁，比較適合圍絕經(jīng)期女性的評估。雌激素治療和雌/孕激素治療圍絕經(jīng)期抑郁的結(jié)論不一，抗抑郁藥仍然是圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女重度抑郁癥的一線治療方法。