維持性透析患者合并泌尿系腫瘤的臨床研究進(jìn)展

許長(zhǎng)理，徐 輝，周亞男，宋金起

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科）

維持性透析是臨床常見(jiàn)的治療終末期腎病的方法，包括透析齡≥90天的血液透析和腹膜透析。惡性腫瘤是維持性透析患者遠(yuǎn)期常見(jiàn)并發(fā)癥之一，也是終末期腎病患者死亡的主要原因之一[1]，其中以泌尿系腫瘤最常見(jiàn)，發(fā)生率逐年升高。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外關(guān)于維持性透析患者合并惡性腫瘤的臨床研究取得了較多進(jìn)展。本文從臨床視角對(duì)維持性透析患者合并泌尿系腫瘤的流行病學(xué)特征、臨床特點(diǎn)、發(fā)病相關(guān)因素及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期有助于推動(dòng)國(guó)內(nèi)維持性透析患者合并泌尿系腫瘤的研究，同時(shí)為制定降低維持性透析患者并發(fā)泌尿系腫瘤概率和延長(zhǎng)終末期腎病患者生存時(shí)間的干預(yù)對(duì)策提供參考。

1 維持性透析合并腫瘤的流行病學(xué)特征

高燕等[2]對(duì)103例維持性透析患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)并發(fā)惡性腫瘤12例，發(fā)生率為11.65%，其中泌尿系統(tǒng)腫瘤5例(腎癌3例、膀胱癌2例)，發(fā)生率最高，占所有惡性腫瘤的41.67%。黃麗潔等[3]對(duì)657例透析患者進(jìn)行了研究分析，發(fā)現(xiàn)23例患者并發(fā)惡性腫瘤，腫瘤發(fā)病率為3.50%，包括泌尿系統(tǒng)腫瘤7例，其中5例腎癌患者的透析齡均在5年以上。德國(guó)一項(xiàng)包括16402例透析患者的研究指出，維持性透析患者癌癥患病率為22.1%，最常見(jiàn)的腫瘤類型是腎癌和尿路上皮癌，占18.7%；該研究稱，盡管同時(shí)給予患者補(bǔ)充維生素D，但大多數(shù)透析患者仍缺乏維生素D[4]。韓國(guó)的一項(xiàng)為期7年的前瞻性隊(duì)列研究顯示[5]，消化器官是透析患者惡性腫瘤的主要部位（33.6%，39/116例），其次是泌尿道（16.4%，19/116例）和呼吸道（12.9%，15/116例）；從透析開(kāi)始到診斷癌癥的平均時(shí)間為60.2個(gè)月，特別是腎細(xì)胞癌在終末期腎?。‥SRD）患者中顯示出較高的發(fā)病率。臺(tái)灣的研究發(fā)現(xiàn)[6-7]，在40833例透析患者中有2352例（5.8%）被診斷出患有癌癥；男性患者中，膀胱癌和腎癌最常見(jiàn)（28.49%），其次是肝癌（20.63%）；女性患者中，膀胱癌（25.57%）最常見(jiàn)，其次是腎癌（16.31%）和乳腺癌（11.20%）?？傊?，維持性透析患者中泌尿系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病率較高，這在近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究中均得到了證實(shí)。

2 維持性透析合并泌尿系腫瘤的臨床特征

與一般人群相比，維持性透析患者并發(fā)腎臟腫瘤和尿路上皮腫瘤的惡性程度往往較高[8]。維持性透析合并腎臟腫瘤的患者會(huì)出現(xiàn)腰痛、血尿、轉(zhuǎn)移癌，甚至出現(xiàn)腹膜后出血導(dǎo)致休克的現(xiàn)象，當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱、貧血等腎外癥狀時(shí)易與尿毒癥相混淆[9]。大部分維持性透析合并泌尿系腫瘤患者會(huì)在透析數(shù)月或數(shù)年后出現(xiàn)無(wú)痛性肉眼血尿或尿道血性分泌物，少數(shù)患者會(huì)有尿道刺激征、不明原因的體重下降，部分患者會(huì)因視力下降不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)血尿和尿道分泌物的異常變化[10]。有些維持性透析合并泌尿系腫瘤患者也會(huì)表現(xiàn)為不易糾正的貧血[11]。原發(fā)病為馬兜鈴酸腎病的透析患者相比于鎮(zhèn)痛劑腎病、高血壓腎病、慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病的透析患者，泌尿系腫瘤發(fā)病率更高[12]。

3 維持性透析患者合并泌尿系腫瘤的相關(guān)因素

3.1 年齡 隨著醫(yī)療衛(wèi)生水平的提高，大部分透析患者趨于老齡化，高齡成為維持性透析患者合并泌尿系腫瘤高發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。但國(guó)外有報(bào)告[8]稱，年輕透析患者患泌尿系腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)高于老年患者，并認(rèn)為年輕患者對(duì)外部刺激的強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)是引發(fā)泌尿系腫瘤的主要原因，但潛在的機(jī)制尚需進(jìn)一步闡明。也有研究發(fā)現(xiàn)[13]，有大量透析并發(fā)泌尿系腫瘤患者的年齡小于35歲，原因可能是在尿毒癥狀態(tài)下，年輕機(jī)體防御DNA損傷和癌癥發(fā)生的系統(tǒng)，以及DNA修復(fù)和清除活性氧的能力更易受損。

3.2 免疫抑制劑 腎小球腎炎是導(dǎo)致終末期腎病的重要原因之一，免疫抑制劑是治療腎炎的一類主要藥物。有研究分析指出[14]，隨著免疫抑制劑的劑量累積，癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于維持性透析相關(guān)泌尿系腫瘤與透析前長(zhǎng)期服用免疫抑制劑之間是否存在生物學(xué)關(guān)聯(lián)，有必要進(jìn)行深入研究。

3.3 透析方式 有研究報(bào)道稱[15]，血液透析組患者泌尿系腫瘤發(fā)病率明顯高于腹膜透析組。但臺(tái)灣的一項(xiàng)研究[16]納入4491名腹膜透析患者和8982名血液透析患者進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果顯示兩個(gè)透析組患者患泌尿系腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有顯著差異。因此，透析方式是否與維持性透析患者發(fā)生泌尿系腫瘤有關(guān)尚待進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。

3.4 其它相關(guān)因素 影響透析患者發(fā)生泌尿系腫瘤的因素是多方面的。有研究分析發(fā)現(xiàn)[3]，維持性透析并發(fā)泌尿系腫瘤患者血紅蛋白水平明顯低于未并發(fā)泌尿系腫瘤維持性透析患者，提示腫瘤的發(fā)生與低血紅蛋白有關(guān)。高燕等[2]的研究認(rèn)為，白蛋白低于30g也是維持性透析并發(fā)泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，維持性透析患者發(fā)生泌尿系腫瘤與透析的時(shí)間有關(guān)。黃麗潔等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，維持透析并發(fā)泌尿系腫瘤的平均透析齡為(71.05±51.66)個(gè)月。亦有研究顯示，透析齡大于6年是維持性透析并發(fā)惡性腫瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1-2]。

另外，隨著腎功能的下降，尿液對(duì)尿道的沖刷作用明顯減弱，同時(shí)，體內(nèi)代謝毒素對(duì)尿路的刺激增加，以及尿液中細(xì)胞角蛋白18（尿路上皮性腫瘤腫瘤標(biāo)志物CK18）濃度的增加，也可能是透析患者泌尿系腫瘤高發(fā)的原因[17]。有研究還表明[18]，透析患者DNA修復(fù)功能障礙所致基因組損傷的增加，也是透析合并泌尿系腫瘤高發(fā)的原因。在透析過(guò)程中，肌酐、尿素氮、甲狀旁腺素、β微球蛋白、硫酸吲哚酚等尿毒癥毒素的積累和釋放，以及具有遺傳毒性的炎性細(xì)胞因子（如腫瘤壞死因子等）的增加，也可導(dǎo)致泌尿系腫瘤的發(fā)生。有證據(jù)表明[19-20]，長(zhǎng)期透析患者腎癌的高發(fā)與獲得性腎囊腫關(guān)系密切，因此，有學(xué)者提出了“向腎因子”的假說(shuō)。此外，也有學(xué)者認(rèn)為透析患者對(duì)致癌病毒的易感性與尿毒癥免疫缺陷有關(guān)，其特點(diǎn)是單核細(xì)胞功能受損，T細(xì)胞活化缺陷導(dǎo)致免疫監(jiān)視減少，這也可能是透析患者泌尿系腫瘤高發(fā)的原因[21]。

4 維持性透析合并泌尿系腫瘤的治療

對(duì)于維持性透析早期發(fā)現(xiàn)的泌尿系腫瘤，全般狀況允許的情況下應(yīng)積極行手術(shù)治療。Kang等[22]建議，對(duì)于維持性透析合并尿路上皮癌的終末期腎病患者應(yīng)考慮預(yù)防性膀胱切除術(shù)，因?yàn)闊o(wú)功能的尿路腫瘤發(fā)病率很高。也有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于維持性透析僅合并一側(cè)尿路上皮癌的患者，可行患側(cè)尿路切除術(shù)；對(duì)于維持性透析合并肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的患者，由于膀胱全部切除后難以對(duì)剩余尿路進(jìn)行監(jiān)測(cè)，故應(yīng)積極行一期尿路全切術(shù)；對(duì)于并發(fā)多灶性尿路上皮癌的患者，分期行尿路完全切除術(shù)可能是最佳選擇[7]。

有文獻(xiàn)報(bào)道[23]，血管緊張素II作為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的關(guān)鍵分子，可能參與了致癌物的生成。血管緊張素I受體在各種惡性腫瘤中都有表達(dá)，并且據(jù)報(bào)道，血管緊張素I受體可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素II受體阻滯劑，可顯著降低非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者的復(fù)發(fā)率[24]。上述關(guān)于血管緊張素的研究結(jié)果，可能給維持性透析合并泌尿系腫瘤患者的治療提供新方向。還有研究結(jié)果顯示[25]，維持性透析患者合并腫瘤進(jìn)行圍手術(shù)期化療時(shí)，透析患者與非透析患者相比，感染、猝死、心衰等與腫瘤無(wú)關(guān)的死亡率明顯升高。

總之，目前國(guó)內(nèi)外尚沒(méi)有維持性透析患者合并泌尿系腫瘤的統(tǒng)一治療指南，對(duì)于維持性透析患者，一旦發(fā)現(xiàn)合并泌尿系腫瘤，在無(wú)明顯手術(shù)禁忌癥的情況下應(yīng)積極行手術(shù)治療。

5 維持性透析合并泌尿系腫瘤的預(yù)后

有研究報(bào)道稱，維持性透析合并尿路上皮癌行全尿路切除術(shù)的患者，平均和中位生存期分別為27.5和17.5個(gè)月[7]，透析合并尿路上皮癌患者的5年生存率為29.5%[26]，透析并發(fā)尿路上皮癌患者行全尿路切除術(shù)的5年生存率（43.7%）明顯優(yōu)于沒(méi)有行腎輸尿管切除術(shù)的患者（15.4%）[27]。維持性透析合并尿路上皮癌患者進(jìn)行一期手術(shù)和分期手術(shù)的平均術(shù)中失血量分別為1280ml和1440ml，患有并發(fā)癥的患者與未患有并發(fā)癥的患者平均住院時(shí)間也不同，分別為13.4天和54.7天[7]。

Charlson合并癥指數(shù)（CCI）對(duì)腫瘤患者心腦血管疾病、慢性肺疾病、糖尿病、癡呆、偏癱等合并癥情況及年齡進(jìn)行積分評(píng)價(jià)，可用來(lái)評(píng)估特定的醫(yī)療干預(yù)措施對(duì)患者壽命的影響。CCI還可作為評(píng)估患者術(shù)前病情的指標(biāo)，其與透析患者合并泌尿系腫瘤術(shù)后生存率及預(yù)后密切相關(guān)[7]。有研究稱[28]，根治性膀胱切除術(shù)患者90天死亡率隨著CCI值的增加而增加，當(dāng)CCI值為0、1、2和≥3時(shí)，患者的死亡率分別為6.3%、10.3%、12.6%和15.9%。因此提示，CCI值有助于評(píng)估維持性透析合并泌尿系腫瘤患者的預(yù)后，在評(píng)估維持性透析合并泌尿系腫瘤患者的預(yù)后時(shí)應(yīng)予以考慮。

6 結(jié)語(yǔ)

總之，泌尿系腫瘤在維持性透析患者中發(fā)病率較高已得到了國(guó)內(nèi)外各研究中心的證實(shí)，但原因至今尚未完全闡明。維持性透析患者的年齡、免疫抑制劑的累積使用、尿液中CK18濃度的增加及DNA修復(fù)機(jī)制障礙等，都可能是導(dǎo)致維持性透析患者泌尿系腫瘤高發(fā)的原因。因此，應(yīng)重視維持性透析患者合并泌尿系腫瘤的監(jiān)測(cè)，特別是年輕患者或無(wú)心腦血管并發(fā)癥的老年患者，因?yàn)樗麄兊念A(yù)期壽命可以更長(zhǎng)。