宋心雨,李躍華
腦梗死后出血性轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation,HT)是腦梗死血管內(nèi)治療后最危險(xiǎn)的并發(fā)癥。HT的比例占急性腦梗死的10%~15%[1]。HT的發(fā)生會(huì)嚴(yán)重影響患者的神經(jīng)及功能恢復(fù),甚至?xí)M(jìn)一步加重神經(jīng)損傷及后遺癥狀。腦梗死后發(fā)生HT的主要病理基礎(chǔ)是缺血組織血腦屏障(blood-brain barrier,BBB)的破壞使得再灌注后血液成分的滲出性改變。事實(shí)上,腦梗死后再出血是腦梗死后自然轉(zhuǎn)變的一種結(jié)果,而腦梗死早期血管內(nèi)治療(靜脈溶栓及機(jī)械取栓)則會(huì)增加HT的風(fēng)險(xiǎn)[2],然而多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)急性腦梗死超早期血管內(nèi)治療可顯著改善患者的預(yù)后。因此在急性腦梗死的治療過程中,目前最大的挑戰(zhàn)是篩選出血管內(nèi)治療可能受益者和血管內(nèi)治療后可能繼發(fā)HT的患者。早期預(yù)測(cè)患者治療后再出血的風(fēng)險(xiǎn)可提高血管內(nèi)治療的安全性,甚至可以指導(dǎo)臨床超時(shí)間窗干預(yù)。
HT根據(jù)出血方式分為出血性腦梗死(hemorrhagic infarction,HI)和腦實(shí)質(zhì)血腫(parenchymatous hematoma,P H),而根據(jù)是否伴有臨床癥狀分為癥狀性出血(symptomatic intracerebral hemorrhage,sICH)和無癥狀性出血(asymptomatic intracerebral hemorrhage,aSICH)。而目前最常用的分型是歐洲急性卒中研究II(European Cooperative Acute Stroke Study II,ECASS-II),其將HT細(xì)分為4型:HI-1型:沿梗死邊緣小點(diǎn)狀出血;HI-2型:梗死區(qū)內(nèi)片狀無占位效應(yīng)出血;PH-1型:有血腫形成,占位效應(yīng)輕,小于梗死面積30%;PH-2型:血腫超過梗死面積30%,有明顯占位效應(yīng)以及遠(yuǎn)離梗死區(qū)的出血。ECASS-II將sICH定義為:任何類型的出血導(dǎo)致NIHSS評(píng)分較基礎(chǔ)值增加≥4分或出血是臨床癥狀加重的原因。根據(jù)目前的研究顯示,PH2會(huì)加重患者的癥狀并嚴(yán)重影響患者的預(yù)后,常常表現(xiàn)為sICH,因此最新的海德堡分型將PH2分為單獨(dú)的一類以體現(xiàn)其重要性[3]。
本文旨在通過總結(jié)之前有關(guān)腦梗死后出血性轉(zhuǎn)化的影像學(xué)預(yù)測(cè)研究結(jié)果,并分析各種預(yù)測(cè)指標(biāo)和方法的優(yōu)缺點(diǎn),從而指導(dǎo)臨床醫(yī)生應(yīng)用這些方法對(duì)患者進(jìn)行治療前的綜合評(píng)估,降低急性腦梗死血管內(nèi)治療后HT的發(fā)生率并減輕HT所帶來的不良結(jié)果。
目前CT平掃預(yù)測(cè)血管內(nèi)治療后HT風(fēng)險(xiǎn)主要根據(jù)腦梗死區(qū)早期缺血改變出現(xiàn)的時(shí)間、梗死區(qū)面積和ASPECTS (Alberta Stroke Programme Early CT Scale)評(píng)分等指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。
早期缺血改變出現(xiàn)的時(shí)間存在明顯的個(gè)體差異,缺血改變出現(xiàn)的時(shí)間可能與HT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。相關(guān)研究顯示3~6 h出現(xiàn)CT缺血改變和溶栓治療后HT的發(fā)生具有相關(guān)性[4]。此外,大面積腦梗死是HT發(fā)生的高危因素,所以早期CT缺血區(qū)域面積大小也會(huì)影響HT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。目前的研究主要集中在大腦中動(dòng)脈供血區(qū),大腦中動(dòng)脈供血區(qū)缺血面積大于1/3或ASPECTS評(píng)分≤7分都會(huì)增加血管內(nèi)治療后HT的風(fēng)險(xiǎn)。Román等[5]的Meta分析顯示,大腦中動(dòng)脈供血區(qū)缺血面積大于1/3的患者取栓治療后sICH的風(fēng)險(xiǎn)(OR=4.17,95%CI:1.30~1.99)高于缺血面積不足1/3的患者(OR=0.67,95%CI:0.36~1.99),兩者之間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012),同時(shí),他們的研究數(shù)據(jù)也顯示ASPECTS評(píng)分越低sICH風(fēng)險(xiǎn)越大。而Dzialowski等[4]在研究788例缺血性卒中患者后發(fā)現(xiàn)ASPECTS評(píng)分≤7分是PH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(RR=18.9,95%CI:2.6~138)。
目前,大腦中動(dòng)脈供血區(qū)缺血面積大于1/3已經(jīng)是溶栓的絕對(duì)禁忌證之一。所以CT早期的缺血改變對(duì)于預(yù)測(cè)HT具有十分重要的作用,而且CT是急診最常見的檢查方式,其應(yīng)用價(jià)值更加廣泛。但也存在很多局限,首先,很多患者發(fā)病時(shí)間未知,所以對(duì)于缺血改變3~6 h的判斷存在困難。其次,因?yàn)镃T對(duì)于缺血改變的敏感性不如MRI,可能會(huì)出現(xiàn)對(duì)于缺血面積的低估,從而增加患者出血風(fēng)險(xiǎn),所以應(yīng)該結(jié)合其他影像學(xué)檢查綜合評(píng)估。
腦血管閉塞是引起腦梗死最常見的病因,血管閉塞會(huì)引起相應(yīng)區(qū)域低灌注,導(dǎo)致細(xì)胞缺氧壞死,這不僅影響腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞還會(huì)造成血管壁損傷,而血管壁是BBB重要的組成部分,缺氧導(dǎo)致的BBB破壞會(huì)增加血液的滲出率,這會(huì)直接導(dǎo)致 HT的發(fā)生。
CT灌注(computed tomography perfusion,CTP)預(yù)測(cè)HT的發(fā)生主要通過兩個(gè)方面。(1)觀察梗死區(qū)域的灌注指標(biāo),常用的評(píng)價(jià)指標(biāo)有腦血流量(cerebral blood flow,CBF)、腦血容量(cerebral blood volume,CBV)和對(duì)比劑平均通過時(shí)間(mean transit time,MTT),灌注指標(biāo)降低的評(píng)價(jià)方法分為絕對(duì)數(shù)法和相對(duì)比例法。Langel等[6]的研究使用相對(duì)比例法顯示當(dāng)患側(cè)相對(duì)CBF<4.5%時(shí)是預(yù)測(cè)HT的最佳閾值(敏感性71.0%,特異性52.5%)。但是,灌注預(yù)測(cè)閾值在不同的研究中又存在較大差異,這可能與對(duì)比劑種類、噪聲水平、感興趣區(qū)大小、梗死核心的定義和評(píng)估灌注的方法不同等因素有關(guān)。此外,還有研究[7]提出簡(jiǎn)單方便的半定量方法CBV-ASPECTS評(píng)分,其預(yù)測(cè)HT也具有較高的敏感性(P=0.008)。(2)觀察梗死區(qū)域的滲透指標(biāo)(blood-brain barrier permeability,BBBP),BBBP是反映血腦屏障破壞程度的指標(biāo),有研究顯示[8]溶栓治療前梗死區(qū)局部BBBP≥7 mL/(100 g·min)時(shí),其預(yù)測(cè)PH的敏感度和特異度分別達(dá)到86%和69%。
CTP能夠反映梗死區(qū)的低灌注和繼發(fā)的高滲透性,反映的是急性腦梗死的病理改變,其預(yù)測(cè)HT的能力可能要優(yōu)于其他影像學(xué)預(yù)測(cè)方法。根據(jù)最近的一篇Meta分析[9]顯示,CTP的兩種方法預(yù)測(cè)HT總的敏感度為84%,特異度為74%。
側(cè)支循環(huán)豐富的患者發(fā)生HT的風(fēng)險(xiǎn)較低,而CT血管造影(computed tomography angiography,CTA)可以通過對(duì)側(cè)支循環(huán)的評(píng)估從而預(yù)測(cè)HT發(fā)生的可能性。大腦主要由供血?jiǎng)用}及側(cè)支循環(huán)雙重供血,當(dāng)大腦動(dòng)脈因嚴(yán)重狹窄或閉塞而引起局部腦組織供血不足時(shí),此時(shí)側(cè)支循環(huán)就成為缺血區(qū)域的主要血液來源,延緩梗死區(qū)域的腦組織發(fā)生進(jìn)一步缺血壞死,這也是腦梗死缺血半暗帶的形成機(jī)制。側(cè)支循環(huán)的存在增加了開通血管治療的時(shí)間窗,同時(shí)也限制了大面積梗死形成,因此良好的側(cè)支循環(huán)往往暗示患者具有較低的HT風(fēng)險(xiǎn)和良好的預(yù)后。2016年的一篇Meta分析[10]顯示良好的側(cè)支循環(huán)能夠使再灌注治療后sICH的風(fēng)險(xiǎn)降低約40%(RR=0.59,95%CI:0.43~0.81,P=0.001)。而Berkhemer等[11]的多中心隨機(jī)實(shí)驗(yàn)顯示Tan側(cè)支評(píng)分3分(最高分)的患者預(yù)后更好(OR=3.2,95%CI:1.7~6.2)。
目前有多種檢查方法可用于評(píng)估側(cè)支循環(huán)的情況,如常見的CTA、磁共振血管造影和數(shù)字減影血管造影,其中患者治療前的CTA圖像更容易獲取,所以應(yīng)用CTA評(píng)價(jià)梗死區(qū)域側(cè)支循環(huán)情況在急性腦梗死患者治療選擇上具有較大的臨床應(yīng)用價(jià)值,最新的缺血性卒中指南[12]也將側(cè)支循環(huán)評(píng)估作為取栓前的IIb級(jí)推薦。但是CTA圖像受到掃描時(shí)間點(diǎn)影響,可能會(huì)低估或高估側(cè)支循環(huán)情況,因此目前主要采取多期(動(dòng)脈期、靜脈期和靜脈晚期)掃描方式,也有研究使用動(dòng)態(tài)/4D CTA技術(shù)。除了特殊的掃描方式外,CTA還具有多種側(cè)支循環(huán)評(píng)分方法,例如改良Tan評(píng)分、Miteff評(píng)分、區(qū)域軟腦膜評(píng)分等,但是這些都是主觀評(píng)分方法。有研究[13]將CTA和CTP結(jié)合提出客觀定量評(píng)分方法cCBVmax,將cCBVmax>64 mL/(100 g·min)定義為側(cè)支循環(huán)良好,該評(píng)分方法還顯示具有預(yù)測(cè)HT的能力。
擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)預(yù)測(cè)HT的方式類似于CT平掃,也是通過梗死范圍大小來預(yù)測(cè)HT風(fēng)險(xiǎn),但是由于DWI對(duì)于急性腦梗死較CT更加敏感,所以評(píng)價(jià)指標(biāo)有所不同。目前DWI預(yù)測(cè)HT風(fēng)險(xiǎn)主要有兩種方法:(1) DWI梗死體積;(2) DWIASPECTS評(píng)分。
DWI梗死體積越大溶栓治療后HT的風(fēng)險(xiǎn)越高。根據(jù)Campbell等[14]的數(shù)據(jù)顯示早期DWI梗死體積是溶栓后HT發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)因素(OR=14.6,95%CI:2.23~95.2)。Gilgen等[15]研究發(fā)現(xiàn)治療前DWI梗死體積(>70 mL)是sICH的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(P<0.001),目前的研究也主要采用DWI>70 mL作為預(yù)測(cè)臨床結(jié)局及HT的參考閾值。而DWI-ASPECTS評(píng)分是以CT的ASPECTS評(píng)分為基礎(chǔ)在DWI圖像上建立的評(píng)分方法,其評(píng)分方法完全一樣。它們都具有評(píng)價(jià)腦梗死面積的能力,但是對(duì)于預(yù)測(cè)HT風(fēng)險(xiǎn)其指標(biāo)又有所不同,如前所述,當(dāng)CT-ASPECTS評(píng)分≤7分時(shí)HT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加,但是DWI對(duì)于梗死區(qū)顯示的敏感性大于CT,如果同樣使用DWI-ASPECTS≤7分來預(yù)測(cè)HT風(fēng)險(xiǎn),其敏感性會(huì)受影響。有研究[16]發(fā)現(xiàn)DWI-ASPECTS≤5分可能是一個(gè)好的預(yù)測(cè)HT風(fēng)險(xiǎn)的閾值。但是,DWI梗死體積的測(cè)量需要有容積測(cè)量工具,而DWI-ASPECTS評(píng)分相對(duì)比較簡(jiǎn)單方便,僅僅通過肉眼就可以判斷。此外DWI-ASPECTS評(píng)分有時(shí)會(huì)低估真實(shí)的梗死面積,因?yàn)槠洳话y狀體內(nèi)囊間隙而僅僅包括部分大腦中動(dòng)脈供血區(qū)。
DWI量化指標(biāo)表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)也具有預(yù)測(cè)HT風(fēng)險(xiǎn)的能力。當(dāng)前的研究主要是根據(jù)ADC降低的程度及范圍來預(yù)測(cè)HT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),并將梗死區(qū)ADC值≤550×10-6mm2/s作為預(yù)測(cè) HT的參考閾值。
Campbell等[14]的多因素研究顯示ADC值≤550×10-6mm2/s的區(qū)域越大,發(fā)生HT (P=0.004,OR=5.18,95%CI:1.68~15.9)和PH (P=0.022,OR=6.16,95%CI:1.30~29.2)風(fēng)險(xiǎn)越高。而Shinoda等[17]提出了利用相對(duì)ADC比例法這一定量方法來預(yù)測(cè)HT,Shinoda是計(jì)算梗死區(qū)與對(duì)稱的健側(cè)非梗死區(qū)中ADC中位值的比例,該研究顯示當(dāng)相對(duì)ADC比例<65%時(shí),溶栓治療后HT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高(P<0.001),但是Shinoda的研究存在樣本量過小(80例)的問題。此外,這一方法的應(yīng)用還需要滿足對(duì)側(cè)大腦半球沒有陳舊性梗死灶或者其他病灶的條件。
早期T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid attenuated inversion recovery,F(xiàn)LAIR)高信號(hào)也可用于預(yù)測(cè)血管內(nèi)治療后HT的發(fā)生[17-18]。理論上,缺血區(qū)域T2 FLAIR高信號(hào)表明該區(qū)域含水量較多,代表細(xì)胞毒性或者血管源性水腫。T2 FLAIR信號(hào)增高說明缺血區(qū)域BBB的滲透性增加,引起更多的血液成分滲入腦實(shí)質(zhì),而BBB的滲透性增加正是HT發(fā)生的重要原因。T2 FLAIR高信號(hào)又分為明顯高信號(hào)和輕微高信號(hào),目前大多數(shù)研究都是選擇明顯高信號(hào)作為預(yù)測(cè)指標(biāo)。
Shinoda等[17]的研究顯示,早期出現(xiàn)T2 FLAIR明顯高信號(hào)的患者發(fā)生HT的比例(40%)要高于非HT(12.7%,P=0.009)。多因素模型分析顯示T2 FLAIR信號(hào)改變是HT的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(OR=4.37,95%CI:1.72~11.12),同時(shí)發(fā)現(xiàn)FLAIR信號(hào)改變區(qū)域與HT發(fā)生的位置具有高度一致性[18]。但是,T2 FLAIR預(yù)測(cè)HT目前還沒有一個(gè)定量的方法。此外,Shinoda等[17]的研究還顯示相對(duì)ADC比例法比T2 FLAIR高信號(hào)預(yù)測(cè)HT的敏感度更高,但這還需要進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。
磁共振灌注成像(perfusion weighted imaging,PWI)及動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling,ASL)預(yù)測(cè)HT的評(píng)價(jià)指標(biāo)與CTP相同,也是通過對(duì)梗死區(qū)CBV、CBF等灌注指標(biāo)和BBBP來預(yù)測(cè)HT的風(fēng)險(xiǎn)。在CTP的基礎(chǔ)上,研究者使用磁共振灌注成像進(jìn)行了進(jìn)一步的探索,例如Campbell等[14]的大樣本隊(duì)列研究提出了VLCBV (very low CBV)的概念,他們的數(shù)據(jù)顯示VLCBV2.5(異常灌注區(qū)較健側(cè)下降大于2.5%的區(qū)域)>2 mL的患者有發(fā)生PH的高風(fēng)險(xiǎn)(敏感性100%;特異性58%)。同時(shí)該研究還指出PWI低灌注的預(yù)測(cè)能力要優(yōu)于ADC值。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[19]也顯示HT組再灌注治療前BBBP要明顯高于非HT組(P=0.00)。但是以上這些研究反映的都是再灌注治療前的灌注情況,而有研究[20]利用ASL技術(shù)針對(duì)治療后的灌注指標(biāo)研究后發(fā)現(xiàn)梗死區(qū)的高灌注(患側(cè)/健側(cè)>1.5)與HT的發(fā)生具有高度相關(guān)性(OR=9.3,95%CI:1.4~64.0)。因此,再灌注治療前后的灌注指標(biāo)對(duì)于預(yù)測(cè)HT的重要性差異還需要進(jìn)一步研究。
目前,灌注成像對(duì)于預(yù)測(cè)HT的敏感性和特異性都要高于其他影像學(xué)預(yù)測(cè)方法,因?yàn)楣嘧⒎从车氖枪K绤^(qū)缺血的嚴(yán)重性及BBB的破壞程度,是真正反映HT發(fā)生的病理機(jī)制,所以灌注成像可能是最佳的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。如果將灌注與其他預(yù)測(cè)方法聯(lián)合應(yīng)用,其預(yù)測(cè)能力還可以進(jìn)一步提高,如Campbell等[14]的研究就顯示將VLCBV與DWI梗死體積相結(jié)合可以明顯提高HT的預(yù)測(cè)能力。
腦微出血(cerebral microbleeds,CMBs)是目前已知的HT的危險(xiǎn)因素。有研究顯示溶栓治療前微出血有發(fā)展成HT的高風(fēng)險(xiǎn)[21-22]。目前的研究主要通過磁敏感成像(susceptibility weighted imaging,SWI)或T2*梯度回波(T2*gradient echo,T2*GRE)序列來明確治療前CMBs,評(píng)價(jià)指標(biāo)主要分為C M B s 定性或定量預(yù)測(cè)。根據(jù)Nagaraja等[21]對(duì)366例急性腦梗死患者進(jìn)行多因素分析顯示,33.7%的CMBs患者和20%的非CMBs患者溶栓治療后出現(xiàn)HT (P=0.008,OR=1.99,95%CI:1.2~3.3)。此研究屬于CMBs定性預(yù)測(cè),而定量預(yù)測(cè)是根據(jù)CMBs的數(shù)量來預(yù)測(cè)HT風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)2017年的一篇Meta分析[22],CMBs的數(shù)量越多PH的風(fēng)險(xiǎn)越高(P=0.013),該研究顯示當(dāng)CMBs>5個(gè)時(shí),OR=2.06(95%CI:1.02~4.18);當(dāng)CMBs>10個(gè)時(shí),OR=3.20(95%CI:1.40~7.29)。該研究同時(shí)表明CMBs的位置與HT的發(fā)生無相關(guān)性,但是出血位置往往與CMBs相關(guān)。
CMBs的應(yīng)用目前還有許多限制,首先MRI不是急診患者首選的檢查方式,CT對(duì)于微出血的檢出能力不如MRI相關(guān)序列。其次SWI對(duì)于CMBs的敏感性高于T2*GRE,SWI可能會(huì)高估CMBs,所以兩種序列對(duì)于預(yù)測(cè)結(jié)果的影響還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。此外,有研究也對(duì)CMBs的預(yù)測(cè)能力提出了質(zhì)疑[23],這可能是由于樣本量及研究對(duì)象的差異所致??傊M管目前CMBs并非溶栓的禁忌證,但是綜合先前的臨床研究,CMBs的確具有預(yù)測(cè)HT的價(jià)值。
紋理分析是一種基于計(jì)算機(jī)的圖像分析方法,目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)影像的定量或定性分析。醫(yī)學(xué)影像紋理分析主要通過提取目標(biāo)區(qū)域的特定紋理特征從而對(duì)疾病進(jìn)行協(xié)助診斷,這些特定紋理特征代表的是圖像灰度值的空間分布和變化規(guī)律,它們往往與目標(biāo)區(qū)域的組織病理改變有關(guān)。
HT與紋理分析相結(jié)合也顯示了一定預(yù)測(cè)潛力[24]。HT發(fā)生的病理基礎(chǔ)是腦梗死區(qū)域BBB的破壞導(dǎo)致血管壁滲透性增加,而紋理分析能夠預(yù)測(cè)HT的原因可能是反映了BBB的完整性。Kassner等[24]通過提取急性腦梗死患者早期MRI T1增強(qiáng)圖像的二階紋理特征后發(fā)現(xiàn)灰度共生矩陣特征(f2和f3)與HT的發(fā)生具有明顯的相關(guān)性(P=0.0018、0.0042)。但是紋理特征的提取受到研究樣本數(shù)量的影響,例如Kassner等[24]的研究只分析了34例患者,其提取的紋理特征還需要進(jìn)一步檢驗(yàn)其準(zhǔn)確性。
目前紋理分析主要應(yīng)用于腫瘤方面,而對(duì)于預(yù)測(cè)腦梗死后HT的研究較少。但急性腦梗死患者的早期CT密度改變和MRI信號(hào)改變符合紋理分析的灰度差異要求,其應(yīng)用價(jià)值還需要進(jìn)一步的探索。此外,計(jì)算機(jī)提取的紋理特征是否與BBB完整性相關(guān)目前還未被完全證實(shí),但根據(jù)Valdés Hernández等[25]對(duì)腦小血管疾病BBB情況的研究顯示,紋理分析可能有助于研究BBB的完整性。
綜上所述,目前用于預(yù)測(cè)HT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影像學(xué)方法很多,各種影像學(xué)方法都表現(xiàn)出一定的預(yù)測(cè)能力,有根據(jù)梗死面積的評(píng)判指標(biāo)(CT、DWI等),也有根據(jù)信號(hào)改變的評(píng)判指標(biāo)(FLAIR、ADC等),但是基于HT發(fā)生的病理基礎(chǔ)的影像學(xué)評(píng)估方法似乎具有更好的預(yù)測(cè)性,尤其是灌注成像。同時(shí)紋理分析方法也表現(xiàn)出一定預(yù)測(cè)能力。總體來說,目前的研究結(jié)果都提示腦梗死面積、缺血時(shí)間及嚴(yán)重性、BBB破壞程度是影響HT發(fā)生的高危因素。而根據(jù)2018AHA/ASA指南[12],側(cè)支循環(huán)狀態(tài)、CTP、DWI和PWI被推薦用于影響取栓決策,但也有嚴(yán)格的限制。此外,這些研究大多存在樣本量小、單中心研究等特點(diǎn),其預(yù)測(cè)能力仍需未來大數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。
利益沖突:無。