紅酒成分對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響研究進(jìn)展

徐佳楠，皇甫潔，薛潔，江偉，欒春光，王德良,3*

1(新疆農(nóng)業(yè)大學(xué) 食品科學(xué)與藥學(xué)學(xué)院，新疆 烏魯木齊，830052) 2(中國(guó)食品發(fā)酵工業(yè)研究院有限公司，北京，100015) 3(科技部國(guó)家酒類品質(zhì)與安全國(guó)際聯(lián)合研究中心，北京，100015)

隨著社會(huì)的發(fā)展和生活水平的提高，消費(fèi)者對(duì)物質(zhì)質(zhì)量要求日漸增長(zhǎng)，酒精飲料逐漸成為人們餐桌助興、消愁解悶的必需品。根據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB/T 17204—2008[1]，酒精飲料是指酒精體積分?jǐn)?shù)在0.5%以上的飲料，包括啤酒、白酒、黃酒、葡萄酒、保健酒和果露酒6大類。其中，紅酒市場(chǎng)在中國(guó)正處于高速發(fā)展期，紅酒消費(fèi)增長(zhǎng)量處于世界前列。據(jù)中商產(chǎn)業(yè)研究院發(fā)布的《2017年中國(guó)葡萄酒行業(yè)市場(chǎng)前景研究報(bào)告》，中國(guó)紅酒消耗量在2011～2015年期間升幅已達(dá)到54.25%，相當(dāng)于增加100億瓶，預(yù)計(jì)在2022年，中國(guó)紅酒銷售規(guī)模達(dá)到2 620億元，且呈現(xiàn)出紅酒消費(fèi)市場(chǎng)的規(guī)?；拖M(fèi)群體的年輕化的特點(diǎn)。紅酒的品質(zhì)，特別是在成分、生產(chǎn)過程、味道和舒適程度方面，因產(chǎn)品的差異而不同，但消費(fèi)者對(duì)于紅酒的鐘愛卻是有增無減。

紅酒中的主要物質(zhì)是水，約占70%～90%，其他物質(zhì)成分有乙醇、糖、甘油、酸、單寧、酯、酚、維生素等，具有美容養(yǎng)顏、抗衰老的功效，且含有抗氧化成分(酚類化合物)，可防止動(dòng)脈硬化和血小板凝結(jié)，保護(hù)并維持心腦血管系統(tǒng)的正常生理機(jī)能[2]。適量飲酒有益身體健康，但是無論哪種酒精飲料攝入過量都會(huì)造成頭暈頭痛、面紅耳赤、惡心嘔吐等癥狀。這與消費(fèi)者過度飲用有關(guān)，也與酒體自身品質(zhì)有關(guān)，例如，生產(chǎn)工藝控制不當(dāng)，以及微生物異向發(fā)酵產(chǎn)生的香味成分之間量比不適。目前，關(guān)于酒精飲料中引發(fā)的頭痛的物質(zhì)成分尚不明確，有關(guān)紅酒飲后不適感的研究也少之又少，面對(duì)消費(fèi)者和市場(chǎng)的需求，需對(duì)其相關(guān)機(jī)制進(jìn)行探究。

本文論述了國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的紅酒對(duì)神經(jīng)功能影響的研究，特別是針對(duì)紅酒中引起頭痛等不適感的物質(zhì)成分進(jìn)行詳細(xì)介紹，并探討其在頭痛發(fā)病機(jī)制中的作用。以期從工藝控制角度為減弱過量飲用紅酒導(dǎo)致的頭痛等不適感提供新的調(diào)控途徑，為提高紅酒品質(zhì)及飲用舒適度奠定基礎(chǔ)。

1 紅酒對(duì)神經(jīng)功能的影響研究

紅酒對(duì)神經(jīng)功能的影響有2種效應(yīng)，一種是正面的保護(hù)作用，已經(jīng)在大多數(shù)文獻(xiàn)中得到證實(shí)。

2012年，PASINETTI[3]發(fā)現(xiàn)葡萄制品中的膳食多酚對(duì)阿爾茨海默病(alzheimer′s disease, AD)具有保護(hù)作用，某些生物活性的葡萄源多酚可通過生成β-淀粉樣多肽并組裝成具有神經(jīng)毒性的寡聚物來預(yù)防AD。研究結(jié)果顯示，膳食多酚類物質(zhì)通過調(diào)節(jié)多種疾病修飾方式(依賴于β-淀粉樣多肽的機(jī)制)，為AD預(yù)防和治療提供了多酚類化合物的發(fā)展動(dòng)力。在2016年，BRAIDYT等[4]綜述了紅酒中的白藜蘆醇在AD發(fā)病機(jī)制中的作用，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇除了其強(qiáng)大的抗氧化和抗炎作用，還有助于淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein, APP)的分解，并且有抗β-淀粉樣肽神經(jīng)毒性的作用，這是預(yù)防和減緩AD的關(guān)鍵步驟。DIAZ-CRUZ等[5]在2017年為探索紅酒對(duì)多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis, MS)的病程影響，采用問卷調(diào)查的方式研究MS患者過去1年的自我飲酒管理，結(jié)果表明較高的紅酒攝入量與MS患者神經(jīng)功能障礙相關(guān)。同年，ESTEBAN-FERNANDEZ等人[6]研究了葡萄酒中的酚類和香氣成分對(duì)神經(jīng)炎癥的保護(hù)作用的分子機(jī)制，指出葡萄酒中的人類代謝物和芳香化合物可有效地保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受亞硝化應(yīng)激損傷。2018年，ROCHA-PARRA等學(xué)者[7]以人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞為研究對(duì)象，研究了紅酒對(duì)其生物學(xué)活性的影響。并利用神經(jīng)元模型進(jìn)行活性氧分析，證實(shí)了包膜紅酒粉具有活性氧化還原特性，這可能有助于解釋其抗6-羥基多巴胺引起的神經(jīng)毒性的作用。

另一種是紅酒的負(fù)面影響，主要體現(xiàn)在過量飲用后出現(xiàn)頭暈、頭痛等不適癥狀。目前就此方面的報(bào)道不多，為此著重論述一下目前已有的關(guān)于紅酒組分與頭痛等不適感之間的相關(guān)研究。

2 引起頭痛等不適感的紅酒組分

2.1 乙醇

乙醇，又稱酒精，有刺激性和麻痹神經(jīng)的作用，是頭痛的誘因[8]。人體攝入酒精后，經(jīng)血液循環(huán)，到達(dá)肝臟，大部分被分解為CO2、水和能量[9]，小部分繼續(xù)隨血液循環(huán)到達(dá)大腦。當(dāng)血液中酒精濃度超過一定限度時(shí)，血流量增加和代謝速率減弱，導(dǎo)致乙醇在腦中不能及時(shí)代謝和排出，出現(xiàn)頭痛或頭暈癥狀。血液中的酒精也會(huì)使維生素B1含量降低，造成身體缺乏合成轉(zhuǎn)酮酶的能力，從而損傷腦細(xì)胞[10]。

酒精飲料能引起2種類型的頭痛，即“即時(shí)頭痛”(在飲酒后3 h內(nèi)發(fā)生的頭痛)和“延遲頭痛”(在血液酒精水平降低或消失后發(fā)生的頭痛)，后者曾被稱為“宿醉頭痛”。由于少量飲酒也會(huì)引發(fā)頭痛，所以酒精可能不是主要原因[11]。在一項(xiàng)雙盲研究[12]中發(fā)現(xiàn)300 mL紅葡萄酒會(huì)使測(cè)試者頭痛，但相同酒精含量的伏特加卻不會(huì)。PEATFIELD等[13-14]分別在2003、2008年的一項(xiàng)針對(duì)治療偏頭痛診所里的477名連續(xù)患者的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，18.4%的人對(duì)酒精存在敏感性，11.8%的人對(duì)紅酒存在敏感性，28%的人對(duì)啤酒存在敏感性。另外，2019年P(guān)RGOLIZZI等[15]發(fā)現(xiàn)飲用紅酒會(huì)引發(fā)頭痛，而其他形式的酒精飲料卻沒有，認(rèn)為是紅酒中的一些微量組分在其中起到重要作用。這些均說明紅葡萄酒中除酒精以外還有其他物質(zhì)會(huì)造成頭痛。

2.2 生物胺

生物胺是一類低分子量，且具有生物活性的含氮化合物的總稱。按其結(jié)構(gòu)可分為3類：脂肪族(腐胺、尸胺等)；芳香族(酪胺、苯乙胺等)；雜環(huán)胺(組胺、色胺等)。葡萄酒中的生物胺可以由葡萄酒生產(chǎn)和儲(chǔ)存過程中的各種微生物生成。通常，如果攝取低濃度的生物胺，它們可通過胺氧化酶或綴合在人體中快速解毒,胺氧化酶催化可產(chǎn)生醛、過氧化氫和氨[16]。然而，如果攝入過量的生物胺或者正常的分解代謝途徑被抑制，則會(huì)引起惡心、頭痛等過敏性反應(yīng)，嚴(yán)重的可能會(huì)危及生命[17]。生物胺的存在可通過抑制其在人體中的正常代謝來促進(jìn)組胺和酪胺的有害作用[18]，其毒性水平取決于個(gè)體對(duì)化合物的耐受性、總生物胺的濃度和乙醇的消耗。組胺和酪胺的毒性取決于使用單胺氧化酶(monoanine oxidase, MAO)和二胺氧化酶(dianin oxidase, DAO)的分解代謝途徑的有效性[19]。

組胺是生物活性最高的胺類物質(zhì)之一，在人體中含量低，參與關(guān)鍵功能，例如過敏反應(yīng)、神經(jīng)傳遞和血管通透性[20]。組胺可使外周血管、毛細(xì)血管和動(dòng)脈擴(kuò)張，造成低血壓、潮紅和頭痛等癥狀，還會(huì)促進(jìn)腸道平滑肌收縮，導(dǎo)致腹部痙攣、腹瀉和嘔吐等癥狀。它是通過DAO在體內(nèi)代謝，DAO缺乏會(huì)使其降解不徹底從而引發(fā)頭痛[21]。葡萄酒中可能存在的生物胺，如酪胺、腐胺和尸胺也可抑制組胺的新陳代謝。這些胺通過競(jìng)爭(zhēng)胃腸道中的結(jié)合位點(diǎn)，或通過調(diào)節(jié)飽和單胺、二胺氧化酶的活性來干擾組胺的分解代謝[22]。

組胺不耐受被定義為體內(nèi)積累的組胺與機(jī)體降解組胺量的能力之間的不平衡。在一項(xiàng)對(duì)45名不耐受某些食物或葡萄酒和患有慢性頭痛患者的研究中，實(shí)施了無組胺飲食。在飲食4周時(shí)，73%患者頭痛癥狀顯著改善(P<0.01)，包括食物不耐受性、頭痛頻率降低、頭痛持續(xù)時(shí)間縮短和疼痛強(qiáng)度減弱等；但27%的患者沒有變化[19]。當(dāng)重新引入富含組胺的食物時(shí)，原始癥狀再次出現(xiàn)。靜脈注射組胺(0.16～0.66 μg·kg-1·min-1，持續(xù)20 min)會(huì)引起頭痛患者(包括偏頭痛和緊張性頭痛)發(fā)生1～12 h(平均5 h)頭痛，但非頭痛患者不會(huì)[23]。另外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者和正常人體內(nèi)的血漿DAO水平相似[15]。綜上，組胺可能只對(duì)某些類型的頭痛患者有影響。

酪胺是一種由氨基酸衍生的酚類單胺，在體內(nèi)作為兒茶酚胺釋放劑起作用。它在某些食物中天然存在，例如葡萄酒，巧克力和陳年奶酪，并且由幾種酶代謝，特別是MAO。在患有飲食誘因的偏頭痛患者中，酪胺會(huì)影響血壓水平，導(dǎo)致頭痛，但在正常人群中沒有發(fā)現(xiàn)[24]。

2.3 酚類

酚類是具有與苯環(huán)連接的羥基類化合物，分為黃酮類(抗氧化劑)和非黃酮類，前者包括花青素和單寧，是葡萄酒的色澤和口感的主要貢獻(xiàn)物質(zhì)；而非黃酮類包括白藜蘆醇和苯甲酸等酚酸類化合物[25-27]。其主要分布于葡萄的果皮和種子，具有抗氧化、抗衰老，同時(shí)還具有一些抵御肥胖、心臟病、癌癥等疾病的作用。多酚進(jìn)入體內(nèi)后，少量被十二指腸直接吸收，其余部分進(jìn)入大腸，由腸道菌群代謝降解成酚酸類物質(zhì)，酚酸再由腸道吸收或與胃腸道表面的受體結(jié)合發(fā)揮作用。

近年來，有報(bào)道稱酚類與紅酒引起的頭痛有關(guān)[28]。酚類是酚磺基轉(zhuǎn)移酶(phnol sulfotransferase, PST)的底物，PST以PST-M(使酪胺和多巴胺等酚類單胺失活)和PST-P(降解苯酚和對(duì)甲酚)的形式存在。黃酮類化合物對(duì)PST-P結(jié)合的抑制可導(dǎo)致循環(huán)中游離酚的積累，從而產(chǎn)生毒性作用[29]。紅葡萄酒提取物含有大量能夠有效抑制PST的黃酮類化合物，與白葡萄酒相比，紅葡萄酒的黃酮含量是它的50倍。一項(xiàng)體外研究結(jié)果表明，紅葡萄酒對(duì)PST-P的抑制作用比以前認(rèn)為的更明顯，即便是脫醇紅葡萄酒對(duì)PST-P的抑制也是常規(guī)紅葡萄酒的1/2 000，其抑制硫酸化的效果可達(dá)50%。紅葡萄酒對(duì)PST-P的抑制作用還可通過檢測(cè)飲用紅葡萄酒、白葡萄酒以及啤酒的被試者的尿液中的對(duì)甲酚含量來表征[30]。由此推測(cè)紅葡萄酒中的多酚是導(dǎo)致偏頭痛的原因。

單寧是許多食物(水果，蔬菜，咖啡，茶，核桃等)中的酚類代謝物，具有良好的生物學(xué)特性，如抗氧化、抗菌和抗病毒等[31]。主要存在于葡萄的皮和種子，白葡萄由于釀酒過程中會(huì)去皮去籽，單寧含量較少，但紅葡萄酒在釀造過程中通常會(huì)帶皮帶籽發(fā)酵，因而含有大量單寧。這種物質(zhì)被人體吸收后會(huì)引起血管擴(kuò)張，血壓降低。單寧一直被懷疑是導(dǎo)致偏頭痛的引發(fā)因素，但是，已經(jīng)在與頭痛無關(guān)的其他飲料(例如紅茶)中鑒定出單寧，且不是單寧含量越高的紅葡萄酒更容易誘發(fā)頭痛，所以單寧是否影響頭痛和具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

2.4 亞硫酸鹽

亞硫酸鹽在許多食品中被用作防腐劑，并且經(jīng)常用于葡萄酒中以停止發(fā)酵。在人體內(nèi)被亞硫酸鹽氧化酶氧化成無毒的硫酸鹽，通過尿液排出體外。長(zhǎng)期攝入過量的亞硫酸鹽會(huì)造成呼吸困難、嘔吐等癥狀，還可能會(huì)破壞維生素B1，影響生長(zhǎng)發(fā)育。由于許多含有亞硫酸鹽(干果，醬油等)的食物并未引起頭痛，因此亞硫酸鹽假說作為飲用紅酒頭痛的原因已被淡化。此外，白葡萄酒比紅葡萄酒含有更多的亞硫酸鹽，但白葡萄酒與頭痛的關(guān)系較少[32-33]。有學(xué)者認(rèn)為亞硫酸鹽會(huì)間接導(dǎo)致紅酒飲后頭痛，因?yàn)樗兄谄咸丫浦薪M胺的釋放，從而導(dǎo)致組胺敏感患者的頭痛[30]。

3 神經(jīng)遞質(zhì)在誘發(fā)頭痛中的分子機(jī)制

3.1 一氧化氮

血管擴(kuò)張與頭痛相關(guān)，尤其是偏頭痛。葡萄酒和其他葡萄產(chǎn)品具有血管舒張活性，是由一氧化氮介導(dǎo)產(chǎn)生的[34]。不含酒精的葡萄皮提取物與葡萄酒具有同樣的血管舒張作用[35]，因?yàn)槊摯技t酒能增加內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮[36]。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)含有酒精的紅葡萄酒會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈擴(kuò)張[37]，葡萄酒的血管舒張作用部分歸因于其酒精含量，還可能因?yàn)榧?jí)聯(lián)效應(yīng)。紅葡萄酒中的組胺導(dǎo)致一氧化氮從內(nèi)皮釋放，反過來導(dǎo)致血管擴(kuò)張，從而導(dǎo)致頭痛。一些研究也表示，偏頭痛與降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)，一種強(qiáng)效血管舒張劑的釋放有關(guān)[38]。

3.2 5-羥色胺

5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)，也稱為血清素，由色氨酸衍生。色氨酸在色氨酸羥化酶(tryptophan hydroxylas, TPH)作用下形成5-羥色氨酸，又經(jīng)過脫羧酶成為5-HT。TPH酶有2種同工型，即TPH1和TPH2，后者僅位于大腦中。表達(dá)TPH2的神經(jīng)元涉及幾個(gè)高度復(fù)雜的功能，包括處理皮質(zhì)信息、疼痛、情緒、壓力和睡眠[39]。MAO能降解體內(nèi)5- HT，但5-HT可通過儲(chǔ)存在大腦的突觸囊泡中而免于被酶促降解。當(dāng)5-HT神經(jīng)元去極化時(shí)，釋放出的5-HT被代謝成5-羥基吲哚乙酸，或被5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白重新捕獲。5-HT的神經(jīng)傳遞系統(tǒng)既復(fù)雜又受到嚴(yán)格調(diào)節(jié)，其中5-HT途徑的遺傳變異可能影響個(gè)體對(duì)偏頭痛的易感性程度[40]。

早在1959年就有學(xué)者將體內(nèi)過量的5-HT列為引發(fā)偏頭痛的誘因[41]。在偏頭痛發(fā)作期間，患者體內(nèi)血清5-HT表達(dá)減少，血管壁擴(kuò)張導(dǎo)致頭痛。在偏頭痛患者中，觀察到5-HT代謝變化和5-HT介導(dǎo)的信號(hào)變化導(dǎo)致的偏頭痛可能是神經(jīng)化學(xué)失衡的結(jié)果，其主要特征是5-HT分布低。已經(jīng)證明低5-HT狀態(tài)有助于激活三叉神經(jīng)損傷途徑[40]。所以，偏頭痛可能是5-HT水平低或是5-HT系統(tǒng)失調(diào)的癥狀。

循環(huán)的5-HT被血小板吸收，在凝血過程中釋放，用于調(diào)節(jié)止血過程[42]。許多類型的紅葡萄酒能夠使血小板釋放5-HT，似乎與2個(gè)分子量在500 Da以上的黃酮類化合物有關(guān)[43]。紅葡萄酒還通過其多酚組分及5-HT受體的活性，抑制5-HT和去甲腎上腺素的再攝取[44]。通常，5-HT與5-HT1受體結(jié)合，但紅葡萄酒比白葡萄酒更抑制這種結(jié)合活性。曾有學(xué)者提出，血小板釋放5-HT時(shí)，會(huì)直接或間接地刺激5-HT2受體，這反過來又會(huì)通過5-HT信號(hào)誘導(dǎo)頭痛。還有人認(rèn)為硬腦膜肥大細(xì)胞在釋放5-HT、前列腺素I和組蛋白時(shí)會(huì)引起頭痛[45]。

3.3 多巴胺

多巴胺是在多巴胺能神經(jīng)末梢以酪氨酸為起始原料，并通過一系列反應(yīng)合成的一種天然的兒茶酚胺類物質(zhì)。具有2個(gè)主要的受體家族——D1受體(D1和D5受體)和D2受體(D2、D3和D4受體)，主要分布于哺乳動(dòng)物的中腦黑質(zhì)、紋狀體和脊髓[46]。從廣義上講，多巴胺有介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能，其過量可誘發(fā)偏頭痛，但涉及的確切機(jī)制尚不清楚[47]。通常，偏頭痛患者的PST-M較低，PST-M可以使多巴胺和5-HT失活，這使得偏頭痛患者的多巴胺和5-HT水平較高。偏頭痛的癥狀包括不停打哈欠、身體疲勞、注意力不集中、惡心、嘔吐、頸部僵硬和胃腸不適等，這些可能是由多巴胺過量表達(dá)驅(qū)使的。D2受體阻滯可以防止這些癥狀出現(xiàn)，而D2受體激動(dòng)劑可以誘發(fā)偏頭痛[48]。多巴胺D2拮抗劑在偏頭痛的急診治療中的有效性表明，降低多巴胺含量可以緩解偏頭痛[49-50]。偏頭痛與中樞多巴胺能通路的過度活化有關(guān)[51]，但多巴胺與偏頭痛病理生理學(xué)的關(guān)系是復(fù)雜的，尚未得到很好的研究。

4 總結(jié)與展望

酒精飲料雖有益身體健康，但飲用要適度。就紅酒而言，即使有神經(jīng)功能的保護(hù)作用，飲用過量也會(huì)出現(xiàn)頭暈、頭痛等不適感。原因有很多種，例如乙醇的麻醉作用、乙醛的腦缺氧、或是由多巴胺水平的異常敏感性變化、還可能是紅酒中的酚類對(duì)磺基轉(zhuǎn)移酶的抑制作用、以及一氧化氮或組胺引起的血管擴(kuò)張。紅酒中單寧和酚類黃酮成分與酒精具有協(xié)同作用，可能關(guān)聯(lián)到單胺的代謝水平以及引起5-HT上升水平。此外，亞硫酸鹽，酪胺也可能具有一定影響。但是，具體是哪種物質(zhì)成分以及其攝入量可以引起明顯的不適感，尚未明確。文章對(duì)紅酒中可能給人們帶來飲后不適的物質(zhì)進(jìn)行了總結(jié)，期望為后續(xù)研究提供切入點(diǎn)，更加清晰的闡明紅酒飲后不適的具體機(jī)制。

隨著世界的多元化、國(guó)際化，各個(gè)國(guó)家的物質(zhì)文化得以交流，酒精飲料也得到發(fā)展，其品種與品質(zhì)都大幅上升。但飲料酒給人們帶來的不利影響不得不加以重視，目前與紅酒有關(guān)的酒體成分帶來的不適研究尚少。因此，通過紅酒成分在神經(jīng)功能方面的研究，為優(yōu)化生產(chǎn)技術(shù)和提升紅酒品質(zhì)提供新的途徑或手段，具有重要的理論和應(yīng)用價(jià)值。同時(shí)，對(duì)紅酒品質(zhì)的不斷探索和研究，也為中國(guó)紅酒市場(chǎng)在國(guó)際上的穩(wěn)定快速發(fā)展奠定基礎(chǔ)。