200例非瓣膜性心房顫動住院病人抗凝治療現(xiàn)狀及影響因素分析

陳瑾瑾，劉培延，張倩，朱建成

心房顫動是一種臨床常見的持續(xù)性快速心律失常，以快速、無序心房電活動為特征。心房顫動持續(xù)48 h以上即可形成左心房附壁血栓，增加血栓栓塞的危險(xiǎn)，是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。因此，預(yù)防血栓栓塞的形成，是心房顫動治療的重要策略之一。國內(nèi)外指南[2-3]均建議對于具備抗凝指征(CHA2DS2-VASc評分≥2分)的非瓣膜性房顫(NVAF)病人應(yīng)規(guī)范化抗凝治療。為了解南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院NVAF住院病人抗凝藥物的應(yīng)用率與指南推薦的一致性，本文回顧性分析了2017年1—5月間南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院NVAF的住院病例資料，總結(jié)分析病人的臨床特征、抗凝治療情況并分析影響抗凝治療的相關(guān)因素，以期為臨床合理使用抗凝藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對象回顧性分析2017年1—5月期間南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院NVAF病人住院病例資料200份。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)心電圖或動態(tài)心電圖檢查證實(shí)為心房顫動；(2)NVAF病人(無風(fēng)濕性二尖瓣狹窄、生物瓣或機(jī)械瓣、二尖瓣修復(fù)的情況下發(fā)生的房顫)；(3)不存在抗凝禁忌證；(4)至少合并1個(gè)血栓高危因素。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病例資料不完整，包括超聲心動圖、心電圖、心功能、腎功能、肝功能等；(2)瓣膜性房顫病人；(3)死亡病例或自動出院病例。收集病人以下基本信息：病案號、年齡、性別、體質(zhì)量、身高、既往病史(心腦血管疾病和出血病史)、既往用藥史、臨床診斷、房顫類型、心臟彩超結(jié)果、心電圖或動態(tài)心電圖、口服抗栓藥物治療方案(華法林、新型口服抗凝藥物、抗血小板藥物)以及未給予抗凝的原因(如適用)等臨床資料。

1.2血栓栓塞危險(xiǎn)評估應(yīng)用心房顫動指南[2-3]推薦的CHA2DS2-VASc評分體系對病人的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估。CHA2DS2-VASc評分包含的危險(xiǎn)因素有：慢性心力衰竭或左心室射血分?jǐn)?shù)<40%(1分)、高血壓(1 分)、年齡≥75 歲(2分)、糖尿病(1分)、既往血栓栓塞病史(2分)、血管疾病(急性冠狀動脈綜合征、外周血管疾病)(1分)、年齡范圍為65～74歲(1分)、女性(1分)。對入選的房顫病人根據(jù)具體情況進(jìn)行評分，并根據(jù)指南建議評判抗凝治療方案是否合理：卒中高危病人(CHA2DS2-VASc評分≥2分)建議口服抗凝藥物；卒中中危病人(CHA2DS2-VASc評分=1分)可選擇口服抗凝藥或阿司匹林或不進(jìn)行抗栓治療。

1.3出血風(fēng)險(xiǎn)評估應(yīng)用指南[2-3]推薦的房顫抗凝治療出血評分系統(tǒng)(HAS-BLED)評分標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測入選病人的出血風(fēng)險(xiǎn)：高血壓(收縮壓>160 mmHg，1分)、肝功能異常(1分)、腎功能異常(1分)、腦卒中(1分)、出血(1分)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)易波動(1分)、老年(年齡>65歲，1分)、藥物(1分)、嗜酒(1分)。HAS-BLED評分≥3分提示病人出血風(fēng)險(xiǎn)高；HAS-BLED評分<3分提示病人出血風(fēng)險(xiǎn)低。

2 結(jié)果

2.1一般資料的比較所有入選病人的年齡為(70.17±10.60)歲，年齡范圍為33～88歲，其中年齡≥75歲的病人75例(37.5%)，年齡65～<75歲的病人70例(35.0%)； 男性126例(63.0%)，女性74例(37.0%)；充血性心力衰竭或左室功能不全者163例(81.5%)；高血壓者154例(77.0%)；血管疾病(心肌梗死病史，外周動脈疾病，主動脈斑塊)者143例(71.5%)；冠狀動脈粥樣硬化性心臟病者126例(63.0%)；既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)者58例(29.0%)；糖尿病者49例(24.5%)；急性冠狀動脈綜合征者53例(26.5%)；左心室射血分?jǐn)?shù)(EF)≤40%者31例(15.5%)；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)支架植入術(shù)后病人28例(14.0%)。根據(jù)房顫發(fā)作的持續(xù)時(shí)間和特點(diǎn)[4]對病人房顫的類型進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)：初發(fā)心房顫動15例(7.5%)，持續(xù)性心房顫動79例(39.5%)，永久性心房顫動35例(17.5%)，陣發(fā)性心房顫動71例(35.5%)。

2.2血栓栓塞危險(xiǎn)評分與抗凝治療本研究納入病人的CHA2DS2-VASc評分平均(4.55±2.01)分，最高分為9分，最低分為1分。CHA2DS2-VASc評分=5分者最多，達(dá)37例(18.5%)；9分者最少，有5例(2.5%)。各分值的病人接受抗凝治療的比例都處于較低的水平，隨血栓危險(xiǎn)評分的增加呈現(xiàn)先升高后降低的趨勢，評分為4分者接受抗凝治療的比例最高(41.2%)，評分為9分者均未接受抗凝治療。接受單純抗血小板治療的病人比例在各分值均達(dá)到55.0%以上，其中評分為9分時(shí)，高達(dá)100.0%。病人抗凝、單純抗血小板以及未抗栓治療的具體分布情況見表1。

表1 納入的NVAF病人CHA2DS2-VASc評分抗栓治療情況匯總/例(%)

CHA2DS2-VASc評分≥2分的病人(卒中高危組)共有189例(94.5%)，其中接受抗凝治療僅有69例(36.5%)，接受單純抗血小板治療的病人有114例(60.3%)，未接受任何抗栓治療的病人有6例(3.2%)。

CHA2DS2-VASc評分為1分者(卒中中危組)11例，其中接受抗凝治療的有3例(27.3%)，接受單純抗血小板治療的有7例(63.6%)，有1例(9.1%)未接受任何抗栓治療，結(jié)果見圖1。與卒中中危組相比，卒中高危組病人抗凝率更高，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.305，P=0.521)。

注：卒中中危組為CHA2DS2-VASc評分為1分者；卒中高危組為CHA2DS2-VASC 評分≥2分者圖1 非瓣膜性心房顫動200例血栓栓塞危險(xiǎn)評分與膜卒中風(fēng)險(xiǎn)分層抗栓方案分布圖

在接受口服抗凝治療的72例病人中，服用華法林和新型口服抗凝藥的病人分別為34例(47.2%)和38例(52.8%)。選擇使用新型口服抗凝藥的比例隨血栓危險(xiǎn)評分的增加大致呈增加趨勢，見圖2。

圖2 非瓣膜性心房顫動200例不同CHA2DS2-VASc評分的抗凝方案分布圖

CHA2DS2-VASc評分≥2分接受抗凝治療的病人69例，服用華法林和新型口服抗凝藥者分別為32例(46.4%)和37例(53.6%)；接受抗凝治療且CHA2DS2-VASc評分=1分的病人3例，服用華法林和新型口服抗凝藥者分別為2例(66.7%)和1例(33.3%)。

卒中高危組使用新型口服抗凝藥的比例高于卒中中危組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.010，P=0.922)。

2.3出血風(fēng)險(xiǎn)分層與抗凝治療納入研究的非瓣膜房顫病人的HAS-BLED評分平均為(2.04±1.26)分，評分范圍為0～5分。隨著出血風(fēng)險(xiǎn)評分的升高，病人選擇抗凝治療的比例降低，而選擇單純抗血小板比例升高；評分為9時(shí)，病人接受抗凝治療率為0%，接受抗血小板治療率為100%。(1)高出血風(fēng)險(xiǎn)組(HAS-BLED評分≥3分)69例(34.5%)，其中：抗凝治療率為20.3%(14例)，單純抗血小板治療率75.4%(52例)，未抗栓治療率4.3%(3例)；(2)低出血風(fēng)險(xiǎn)組(HAS-BLED評分<3分)131例(62.5%)，其中抗凝治療率為44.3%(58例)，單純抗血小板治療率52.7%(69例)，未抗栓治療率3.1%(4例)。高出血風(fēng)險(xiǎn)組的抗凝治療率低于低出血風(fēng)險(xiǎn)組，且兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.350，P=0.003)，見表2。

表2 納入的NVAF病人HAS-BLED評分與抗栓治療情況比較/例(%)

在接受抗凝治療的72例病人中，選擇使用新型口服抗凝藥的比例隨出血風(fēng)險(xiǎn)評分的升高大致呈增加的趨勢。在抗凝藥物的選擇方面：(1)高出血風(fēng)險(xiǎn)(HAS-BLED評分≥3分)并接受抗凝的病人共14例，應(yīng)用華法林和NOAC抗凝治療者分別為3例(28.6%)和11例(71.4%)；(2)低出血風(fēng)險(xiǎn)(HAS-BLED評分<3分)并接受抗凝的病人共58例，應(yīng)用華法林和NOAC抗凝治療者分別為31例(51.7%)和27例(44.8%)；(3)HAS-BLED評分=0分時(shí)，選擇傳統(tǒng)抗凝藥華法林的比例最高有7例(63.6%)；(4)HAS-BLED評分=3分時(shí)，選擇新型口服抗凝藥的比例最高有9例(81.8%)。與出血風(fēng)險(xiǎn)低的病人相比，出血風(fēng)險(xiǎn)高的病人更傾向于選擇新型口服抗凝藥物，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.639，P=0.031)。

圖3 非瓣膜性心房顫動200例不同HAS-BLED評分的抗凝方案分布圖

2.4影響抗栓治療方案的主要因素分析(1) 單因素分析：綜合參考房顫卒中和出血的危險(xiǎn)因素[2]以及已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)[5-7]，對可能造成病人最終應(yīng)用抗凝或抗血小板藥物治療方案的原因，包括心力衰竭、高血壓、年齡范圍65～74歲、年齡≥75歲、糖尿病、卒中病史、血管疾病、性別、出血史、INR控制水平、飲酒史、合并藥物、急性冠脈綜合征、冠狀動脈介入術(shù)(PCI)術(shù)后、房顫消融術(shù)后、肝腎功能、醫(yī)生的治療決策以及病人選擇進(jìn)行單因素分析，結(jié)果見表3。

表3 抗栓治療方案影響因素的單因素分析結(jié)果/例

結(jié)果顯示合并血管疾病、合并藥物、PCI術(shù)后、房顫消融術(shù)后以及病人因素的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能會對病人抗栓治療方案產(chǎn)生影響。

(2)多因素分析：對可能影響病人抗栓治療方案(抗凝組和抗血小板組)的因素進(jìn)行二分類logistic回歸分析。以合并血管疾病，合并藥物，PCI術(shù)后，房顫消融術(shù)后以及病人因素作為自變量，抗凝治療和抗血小板治療的應(yīng)用為因變量，進(jìn)行回歸分析。分析結(jié)果顯示：房顫合并消融術(shù)后和房顫合并血管疾病的病人更傾向于選擇抗凝藥物治療方案；PCI術(shù)后、同時(shí)服用藥物(抗血小板，非甾體抗炎藥物)房顫病人以及病人自身意愿更傾向于抗血小板治療方案；合并PCI術(shù)后和病人因素在對抗栓治療方案的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 抗栓治療方案影響因素的二分類logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

心房顫動是栓塞性腦卒中發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素之一，AF病人發(fā)生缺血性卒中概率是非心房顫動病人的5倍[8]?？诜鼓幬锸悄壳皣鴥?nèi)外指南[2-3]推薦的房顫卒中預(yù)防的首選治療，推薦使用的口服抗凝藥物(OAC)主要有維生素K拮抗劑和新型口服抗凝藥物(NOAC)。

在全球房顫抗凝藥物登記研究(GARFIELD研究)中，NVAF病人中國亞組的口服抗凝治療率為28.7%[7]，本次研究調(diào)查結(jié)果顯示具有抗凝指征的NVAF住院病人的抗凝治療率為36.0%，較以往研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果有所改善；CHA2DS2-VASc評分各分值病人的抗凝治療率均處在較低的水平，病人抗凝治療率也沒有隨卒中危險(xiǎn)評分的增加而增加，卒中高危組抗凝率與卒中中危組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。盡管已有研究表明[8-9]，阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物單用或聯(lián)用預(yù)防腦卒中的有效性不如華法林，但本研究發(fā)現(xiàn)，目前仍有超過60%的住院NVAF病人只單純使用抗血小板藥物用于房顫血栓事件的預(yù)防。

由于出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)之間有一些相同的危險(xiǎn)因素，心房顫動病人血栓形成風(fēng)險(xiǎn)高時(shí)其相應(yīng)的出血風(fēng)險(xiǎn)也會較高。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著出血風(fēng)險(xiǎn)評分的升高，接受抗凝治療的病人比例降低，而選擇單純抗血小板的比例升高?？紤]應(yīng)用抗凝藥物伴隨的出血風(fēng)險(xiǎn)往往是導(dǎo)致抗凝藥物應(yīng)用率低的原因之一。但是，目前單純抗血小板藥物預(yù)防NVAF血栓事件的證據(jù)不足，對于具備抗凝指征的病人仍應(yīng)糾正可逆的出血危險(xiǎn)因素，并在開始抗凝治療之后加強(qiáng)監(jiān)測并及時(shí)調(diào)整抗凝方案進(jìn)行抗凝治療，而不應(yīng)將出血高危風(fēng)險(xiǎn)作為抗凝治療的禁忌證[2]。

在納入本研究接受抗凝治療的亞組中，與卒中中危組和出血低風(fēng)險(xiǎn)組相比，卒中高危組和出血高風(fēng)險(xiǎn)組的病人都更傾向于選擇新型口服抗凝藥物。經(jīng)典抗凝藥物維生素K拮抗劑華法林是目前預(yù)防心房顫動病人發(fā)生缺血性腦卒中有效的、不可取代的藥物，華法林在抗凝領(lǐng)域積累了大量的臨床證據(jù)，其抗血栓效果明確、可靠，價(jià)格便宜，廣泛用于血栓性疾病與心房顫動病人以預(yù)防血栓栓塞事件；但存在需密切監(jiān)測凝血指標(biāo)、治療窗窄、個(gè)體差異性大、易受藥物食物的影響、用藥依從性差等諸多臨床局限性[10-11]。NOAC的出現(xiàn)為心房顫動病人血栓栓塞并發(fā)癥的預(yù)防提供新的治療選擇，NOAC有藥代動力學(xué)穩(wěn)定、與藥物及食物等相互作用少等特點(diǎn)，無需常規(guī)凝血功能，使用更為方便，預(yù)防NVAF血栓栓塞事件的有效性不劣于甚至優(yōu)于華法林[12-14]，但目前NOAC也存在一些劣勢：上市時(shí)間尚短，價(jià)格較為昂貴，有關(guān)瓣膜性房顫的應(yīng)用尚缺乏臨床證據(jù)且尚無針對NOAC的有效拮抗劑。

抗血栓治療方案的影響因素分析結(jié)果顯示：合并血管疾病、合并藥物、PCI術(shù)后、房顫消融術(shù)后以及病人因素的都可能會對病人抗栓治療方案產(chǎn)生影響，但只有合并PCI術(shù)后和病人因素在對抗血栓治療方案的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。病人由于缺乏對房顫預(yù)防血栓栓塞的重要性以及對出血風(fēng)險(xiǎn)的高估而拒絕抗凝劑的使用，需加大對病人心房顫動抗凝必要性的宣教；房顫消融術(shù)后合并心房顫動的病人更傾向于抗凝治療，這與指南建議一致；然而與指南推薦相悖的是，合并PCI術(shù)后的病人更傾向于應(yīng)用抗血小板藥物。

研究發(fā)現(xiàn)[15]，約5%～15%的心房顫動病人會接受PCI治療。心房顫動合并PCI術(shù)后的抗凝治療是目前臨床處理中的一個(gè)比較棘手的問題，需要平衡出血風(fēng)險(xiǎn)、卒中風(fēng)險(xiǎn)和支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入30 866例急性冠脈綜合征(ASC)病人的薈萃分析[16]評價(jià)了NOAC和一種或兩種抗血小板的聯(lián)合治療的出血風(fēng)險(xiǎn)，其結(jié)果提示NOAC的加用可增加79%～134%的出血事件。但對于PCI術(shù)后AF病人，僅進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療會增加病人病死率和主要心血管不良事件的發(fā)生率[17]。國內(nèi)外最新指南和共識中[2-3，18]顯示，對于有卒中風(fēng)險(xiǎn)合并PCI術(shù)后的心房顫動病人，均推薦短期口服抗凝藥物、氯吡格雷和阿司匹林三聯(lián)治療。對于心房顫動合并PCI術(shù)后病人的抗凝治療應(yīng)遵循指南，綜合評估血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和出血危險(xiǎn)，制定個(gè)體化的抗凝策略。本研究是單中心的住院資料研究，納入病人的范圍存在局限性，一定程度上可能會高估抗凝治療的比例。但本研究來源于真實(shí)臨床數(shù)據(jù)，為國內(nèi)心房顫動抗凝治療的狀況提供了最新的數(shù)據(jù)。

綜上所述，目前南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院NVAF住院病人抗凝治療未按危險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行抗凝，且整體的抗凝治療率低，這與指南推薦存在差距。在今后的臨床工作中，需加強(qiáng)對醫(yī)院臨床醫(yī)生抗凝知識的培訓(xùn)，提高病人房顫抗凝的認(rèn)識，推動院內(nèi)房顫抗凝向規(guī)范化治療方向發(fā)展。