曲妥珠單抗聯(lián)合IP方案或SOX方案化療在人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2陽性晚期胃癌中的有效性和安全性比較

石織宏，黃織春

近年來隨著生活方式、飲食結(jié)構(gòu)、環(huán)境和人口老齡化的改變，雖然胃癌的發(fā)病率較前有所下降，但胃癌仍是國(guó)內(nèi)臨床極為常見的癌癥類型，居所有癌癥第二位，且其病死率持續(xù)居高不下，嚴(yán)重影響健康[1]。由于胃癌病人早期臨床癥狀并不明顯，相當(dāng)比例的病人一旦確診常常已至晚期，因此非手術(shù)療法便成為此類病人最為重要的治療手段。約有25%～30%的胃癌病人會(huì)合并人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER-2)表達(dá)陽性，因其在腫瘤浸潤(rùn)、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的作用，HER-2高表達(dá)往往預(yù)示著病人預(yù)后不良[2-4]。曲妥珠單抗是對(duì)HER-2基因受體具有高度選擇性的大分子單克隆抗體，具有抑制HER-2基因表達(dá)，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用[5]。但研究證實(shí)，此類病人曲妥珠單抗單藥或單純化療治療效果并不顯著，因此在化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗是目前治療HER-2陽性胃癌最常用的方式[6-7]。伊立替康+順鉑(IP方案)或替吉奧+奧沙利鉑(SOX方案)聯(lián)合曲妥珠單抗是目前臨床常用的兩種聯(lián)合治療方式，目前國(guó)內(nèi)外研究尚缺乏頭對(duì)頭的研究。因此，本文通過分析曲妥珠單抗聯(lián)合IP方案或SOX方案在晚期HER-2陽性胃癌病人中的效果，旨在為臨床實(shí)踐提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1一般資料連續(xù)性納入自2015年6月至2017年6月內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的HER-2陽性晚期胃癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)性胃癌；(2)年齡范圍為18～75周歲；(3)TNM分期Ⅳ期；(4)免疫組化或熒光原位雜交法檢測(cè)HER-2表達(dá)陽性；(5)卡氏評(píng)分(KPS評(píng)分)≥60分；(6)預(yù)期生存時(shí)間≥3個(gè)月；(7)無法手術(shù)或拒絕手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)已行手術(shù)治療；(2)合并其他腫瘤；(3)無可測(cè)量病灶；(4)合并嚴(yán)重感染性、免疫性疾病，或合并嚴(yán)重的臟器功能損傷；(5)嚴(yán)重的藥物反應(yīng)化療無法繼續(xù)；(6)臨床資料缺失、死亡，或拒絕參與此研究。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)研究期間共納入58例病人，采用隨機(jī)數(shù)字表法將病人分為曲妥珠單抗聯(lián)合IP化療方案組(IP組)和曲妥珠單抗聯(lián)合SOX化療方案組(SOX組)，每組29例。IP組中男性17例，女性12例，年齡(62.15±13.29)歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(28.14±5.43)kg/m2；低分化腺癌14例，中分化腺癌8例，黏液性腺癌6例，印戒細(xì)胞癌1例；初治18例，復(fù)發(fā)再治11例；合并肺部轉(zhuǎn)移5例，腹腔轉(zhuǎn)移12例，肝轉(zhuǎn)移6例，多發(fā)轉(zhuǎn)移3例，其余3例未見轉(zhuǎn)移。SOX組中男性19例，女性10例，年齡為(60.22±12.89)歲，BMI為(27.39±7.45)kg/m2；低分化腺癌13例，中分化腺癌7例，黏液性腺癌7例，印戒細(xì)胞癌2例；初治20例，復(fù)發(fā)再治9例；合并肺部轉(zhuǎn)移3例，腹腔淋巴轉(zhuǎn)移11例，肝轉(zhuǎn)移7例，多發(fā)轉(zhuǎn)移5例，其余3例未見轉(zhuǎn)移。兩組治療前一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，病人或近親屬均簽署知情同意書。

1.2治療方法兩組病人基礎(chǔ)治療及曲妥珠單抗應(yīng)用方法一致，曲妥珠單抗(上海羅氏制藥有限公司，稀釋液批號(hào)N3885，分裝批號(hào)SH0176)使用方法：首劑量8 mg/kg，此后劑量為6 mg/kg，每周第1天靜脈滴注。IP組化療方案使用方法：伊立替康(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)180706AF)：劑量60 mg/m2，療程第1天及第8天靜脈滴注；順鉑(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)180901)：劑量30 mg/m2，療程第1～3天靜脈滴注。SOX組化療方案使用方法：替吉奧(山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，批號(hào)023180608)；根據(jù)體表面積計(jì)算劑量：體表面積<1.25 m2，每次40 mg；1.25 m2≤體表面積<1.50 m2，每次50 mg；體表面積≥1.50 m2，每天60 mg，每天2次(早飯及晚飯后)，療程第1～14天口服；奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)181015AF)：劑量130 mg/m2，療程第1天靜脈滴注。兩組病人均21 d為一個(gè)療程，均連續(xù)治療兩個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)治療前及第2個(gè)療程后兩組病人均行影像學(xué)檢查，并參照世界衛(wèi)生組織(WHO)實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估治療效果，完全緩解(CR)：可測(cè)量病灶完全消失>1月；部分緩解(PR)：可測(cè)量病灶瘤體面積縮小≥50%并在時(shí)間上超過1月；疾病穩(wěn)定(SD)：無新發(fā)病灶或可測(cè)量病灶瘤體面積減少<50%或增大<25%；病情進(jìn)展(PD)：可測(cè)量病灶瘤體面積增大≥25%或者發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶。客觀有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD) /總例數(shù)×100%。第2個(gè)療程結(jié)束時(shí)兩組病人均留取2份靜脈血，每份5 mL，低速離心機(jī)3 000 r/min離心10 min后保留血清，存放于-80 ℃冰箱，集中采用酶聯(lián)免疫吸附劑測(cè)定法(ELISA法)檢測(cè)胃癌病人腫瘤標(biāo)志物水平和新生血管標(biāo)志物水平，試劑盒購于武漢云克隆生物有限公司，操作步驟參照說明書。所有病人在治療過程中均每周至少復(fù)查1次血常規(guī)、肝腎功能、凝血常規(guī)等檢驗(yàn)，不良反應(yīng)評(píng)估參照WHO毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，共分為0～Ⅳ級(jí)。

2 結(jié)果

2.1兩組病人治療后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較兩個(gè)治療療程后，兩組病人血清腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)，糖類蛋白19-9(CA19-9)，糖類抗原125(CA125)，以及組織多肽特異性抗原(TPS)水平均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組治療后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.2兩組病人治療后血清新生血管標(biāo)志物水平比較兩個(gè)治療療程后，兩組病人血清新生血管標(biāo)志物內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、血管生成素-2(Ang-2)、內(nèi)皮抑素(ES)、色素上皮衍生因子(PEDF)水平均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組治療后血清新生血管標(biāo)志物水平比較

2.3兩組病人化療效果比較兩個(gè)治療療程后，SOX組ORR及DCR分別為44.83%和82.76%；IP組ORR及DCR分別為34.48%和69.97%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

2.4兩組病人不良反應(yīng)比較IP組骨髓抑制和惡心嘔吐發(fā)生率明顯高于SOX組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.461、5.836，P=0.035、0.016)，其余指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

3 討論

HER-2是人類表皮生長(zhǎng)因子受體超家族成員之一，正常情況下在人體組織內(nèi)少量表達(dá)，但卻在乳腺癌、卵巢癌、胃癌等多種癌癥細(xì)胞中高度表達(dá)，在腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)以及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要的作用[8-11]。研究證實(shí)，相當(dāng)比例胃癌病人會(huì)高度表達(dá)HER-2蛋白，而作為胃癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HER-2高表達(dá)往往代表著腫瘤惡性程度越高，預(yù)后越差[4，8，12-13]。曲妥珠單抗是美國(guó)FDA首先于1998年批準(zhǔn)用于晚期乳腺癌轉(zhuǎn)移病人的靶向治療藥物，近年來隨著研究的深入，其在HER-2陽性胃癌病人中的臨床價(jià)值越來越受到醫(yī)務(wù)人員的重視[14-17]。

表3 兩組病人化療效果比較/例(%)

表4 兩組病人不良反應(yīng)比較/例(%)

但大量的研究證實(shí)，針對(duì)HER-2陽性胃癌，無論是單獨(dú)化療或是曲妥珠單抗單藥靶向治療，其效果均遠(yuǎn)不及曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療模式[6，15，18]。但目前曲妥珠單抗聯(lián)合何種化療方案尚無令人信服的結(jié)論。IP方案和SOX方案是目前臨床常用的胃癌化療方案，本文通過分析兩組方案的臨床治療效果，以期為臨床更好地選擇曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案的應(yīng)用提供一定的理論基礎(chǔ)。

本研究中，在治療效果方面，SOX組和IP組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在治療后血清腫瘤標(biāo)志物和新生血管標(biāo)志物水平比較中，兩組亦差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但在安全性方面，IP組惡心嘔吐和骨髓抑制不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著高于SOX組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。研究結(jié)果提示，曲妥珠單抗聯(lián)合SOX化療方案與曲妥珠單抗聯(lián)合IP化療方案療效相當(dāng)，但前者安全性可能更好。這可能是由于替吉奧是在替加氟的基礎(chǔ)上增加吉美嘧啶，以減少有效成分氟尿嘧啶的降解來增加抗腫瘤效果，同時(shí)在此基礎(chǔ)上再增加奧替拉西鉀可減少病人消化道不良反應(yīng)，從而保護(hù)病人胃腸道功能[19]。而伊立替康是拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制劑，其特異性作用于細(xì)胞分裂S期，阻斷DNA合成和復(fù)制，從而起到抗腫瘤效果，大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)其最為常見的不良反應(yīng)多為胃腸道反應(yīng)，且程度更為嚴(yán)重[20-21]。此外奧沙利鉑作為第三類鉑類化療藥物，相比于第一代鉑類藥物順鉑在提高療效的同時(shí)，其骨髓抑制、耳毒性、腎毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生率更少[22-23]。

綜上所述，曲妥珠單抗聯(lián)合SOX化療方案或IP方案在HER-2陽性晚期胃癌病人中療效相當(dāng)，但SOX方案不良反應(yīng)發(fā)生率較少，值得臨床推廣。但本研究為單中心、小樣本研究，證據(jù)等級(jí)較低，且晚期胃癌預(yù)后極差，目前針對(duì)此類病人尚無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，因此選擇何種化療方案與曲妥單抗聯(lián)合應(yīng)用，可以在改善治療效果的同時(shí)，又能提高用藥安全性，仍需進(jìn)一步深入探討。