嬰幼兒血管瘤治療方法的應用進展

彭曉艷，趙依

(武漢大學人民醫(yī)院，武漢430060)

嬰幼兒血管瘤(IH)是一種最常見的小兒良性腫瘤，國內外報道其發(fā)生率為1%～12%，女性患兒較男性患兒多見，常在出生時或出生后數月內出現。瘤體一般在出生后早期至出生后1年內快速生長，在隨后3～7年內緩慢自行消退，其消退速度及程度因個體而異。IH可見于身體的任何部位,最好發(fā)部位為皮膚及皮下組織,其次為口腔黏膜。由于大部分IH患兒瘤體在數年內可自行消退，故一般無需特殊處理。

但少部分患者因瘤體伴發(fā)感染、潰瘍及出血等遺留瘢痕而導致毀容，或因瘤體生長部位特殊、生長速度過快壓迫周圍組織而引起功能障礙甚至出現生命危險，故需早期干預治療。目前IH的治療方法主要有激光、放射性核素治療和手術等非藥物治療和藥物治療等，其中藥物治療可分為全身用藥、局部注射藥物及外用藥物等?，F就近年來國內外IH的治療方法應用進展情況作如下綜述。

1 非藥物治療方法

1.1 激光和冷凍治療 激光治療IH主要基于其選擇性光熱解作用原理[1，2]，即一定波長的激光以一定的時間照射于病變部位組織，該部位的血紅蛋白選擇性吸收激光能量后，通過熱傳導使管腔中血液凝固性破壞、血管收縮閉合，從而促進瘤體消退，且對周圍正常組織損傷最小。用于治療IH的激光種類較多，目前常用的有脈沖染料激光、532 nm Nd∶YAG激光及1 064 nm Nd∶YAG激光等。由于激光的穿透力非常有限,故僅適于治療表淺性IH。治療時需根據瘤體的部位、大小、范圍、深度等因素予以選擇合適的激光類型，以及激光治療時的參數;如選擇不當，可造成多種不可逆的嚴重不良反應,如潰瘍、色素缺失、瘢痕等。

冷凍治療是通過液氮的低溫使IH組織細胞內外水分形成冰晶，引起細胞損傷、壞死，或致微血管血栓形成，從而達到破壞瘤體的目的。冷凍治療IH操作方便，治療價格低廉，為早期IH治療的主要手段。但由于其適應證較窄，一般適用于淺表黏膜IH的治療，操作時若冷凍時間過長，則易出現潰瘍、感染及瘢痕等并發(fā)癥，目前不作為IH治療的常規(guī)選擇。

1.2 放射性核素治療 臨床上用于治療IH常見的放射性核素為90Sr和32P，其衰變時釋放出β射線，IH組織對射線的敏感性高于周圍正常組織，射線作用于瘤體產生電離作用后出現血管內皮細胞腫脹、壞死，管腔閉塞萎縮，從而達到治療IH的作用。臨床上主要的治療方式為90Sr敷貼器治療和32P膠體注射治療，其中又以90Sr敷貼器治療多見。但由于β射線的射程較短，僅為3 mm左右，對于瘤體位置較深的病灶無效或效果欠佳，故僅適用于淺表性IH的治療。放射性核素治療對于淺表性IH療效肯定，常見的并發(fā)癥為皮膚萎縮、色素沉著或脫失、瘢痕等。由于放射性治療可能導致的潛在危害及與遠期腫瘤發(fā)生的相關性尚不明確，目前已不作為IH治療的常規(guī)選擇。

1.3 手術 由于手術治療不可避免的創(chuàng)傷性、手術本身風險及術后遺留瘢痕等因素，目前手術治療在IH的治療中已不作為首選方法；但對于瘤體較局限且與周圍組織分界清楚、藥物治療無效、壓迫周圍組織嚴重影響功能或危及生命等情況，可考慮行手術治療。在手術治療前，應做好充分的術前準備，如充分評估患兒基本情況，行超聲或血管造影等輔助檢查明確瘤體的血供情況以及與周圍組織的關系。由于IH病灶區(qū)域血管豐富，存在術中出血量較大的風險，有時需提前備血。手術治療常見并發(fā)癥為瘢痕、外觀畸形及功能受損等，應嚴格把握好手術適應證，權衡手術利弊，力求達到最佳治療效果。

2 藥物治療方法

隨著研究人員對IH研究及認識的不斷深入，臨床上用于治療IH的藥物種類也越來越多，如系統(tǒng)用藥(口服糖皮質激素、β腎上腺素受體阻滯劑及伊曲康唑等)、局部注射藥物(抗腫瘤藥物和硬化劑)、局部外用藥物等，藥物的選擇及給藥方式需根據瘤體類型、位置及患者具體情況而定。

2.1 全身用藥

2.1.1 糖皮質激素 國內外應用糖皮質激素治療IH已有數十余年，曾為IH治療的一線用藥。其治療IH的具體作用機制尚不清楚，有學者認為糖皮質激素通過與IH組織內雌激素受體競爭性結合，使雌激素作用減弱，抑制瘤體的生長，從而達到治療IH的目的[3]。有研究[4]發(fā)現，糖皮質激素可下調VEGF的表達,抑制血管內皮細胞異常増殖,干擾新生血管生成。常見不良反應主要為免疫抑制、體內脂肪重新分配、胃腸道不適、電解質紊亂、腎上腺抑制、生長遲緩及失眠等，故長期應用激素時需特別注意上述不良反應。

2.1.2 β腎上腺素受體阻滯劑 β腎上腺素受體阻滯劑為治療心血管疾病的常用藥物，自法國學者Léauté-Labrèdze[5]首次報道應用普萘洛爾治療IH取得較好的療效后,普萘洛爾便成為IH研究領域受到高度關注的“新藥”。有文獻報道，除普萘洛爾外,其他β腎上腺素受體阻滯劑如阿替洛爾及納多洛爾也可用于IH的治療，但臨床上以普萘洛爾應用最為廣泛。由于普萘洛爾的安全性和有效性良好，迄今普萘洛爾已逐步取代不良作用較大的糖皮質激素，成為臨床治療IH的一線用藥，其作用機制尚無統(tǒng)一定論，目前認為是多因素作用的結果，主要有以下幾種觀點：①用藥早期可降低瘤體組織NO的釋放，使周圍血管收縮、瘤體體積減小[6]；②降低VEGF和堿性成纖維細胞生長因子等與血管生成有關的重要因子，促進瘤體的消退[6]；③抑制血管內皮細胞增殖和促進血管內皮細胞凋亡[7]；④抑制基質金屬蛋白酶-9的分泌[8]；⑤作用于G-蛋白信號等信號通路[8]。2013年國內專家就普萘洛爾系統(tǒng)給藥治療IH達成共識[9]，推薦普萘洛爾從1 mg/(kg·d)的初始劑量開始用藥，每天藥量分3次口服，在用藥前應完善心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)功能的常規(guī)輔助檢查，用藥后1～3 h監(jiān)測心率、血壓等，如劑量需要增加,則每次增加0.5 mg/(kg·d)，且在用藥前、后1 h和用藥后2 h對心率、血壓的變化進行監(jiān)測。據文獻報道，普萘洛爾不良反應發(fā)生率較低，主要為睡眠改變、手足發(fā)紺、低血壓、低血糖(尤見于小于3個月喂養(yǎng)較差的患兒)、心動過緩及支氣管痙攣等。

2.1.3 伊曲康唑 伊曲康唑屬于三唑類抗真菌藥物，具有廣譜、高效的抗真菌活性，在臨床上被用于真菌性皮膚疾病的治療。近年，國內外研究表明伊曲康唑具有抗腫瘤作用，對于非小細胞癌、前列腺癌及基底細胞癌等腫瘤有抑制作用[10～12]。2007年，Chong等[13]報道伊曲康唑具有抗血管生成的作用，發(fā)現其可體外抑制人臍靜脈內皮細胞增殖，并可抑制VEGF依賴的血管生成作用。2015年國內學者Ran等[14]首次報道了應用伊曲康唑治療IH患兒3個月取得了顯著療效，且未出現嚴重不良反應。伊曲康唑治療IH的具體機制暫不明確。有學者[15]認為，伊曲康唑可能通過抑制VEGF、內皮一氧化氮合酶、mTOR、磷酸化細胞外信號調節(jié)激酶等表達產生抗血管生成作用，以及通過抑制Hedgehog信號通路，從而達到治療IH的效果。伊曲康唑在臨床用藥治療真菌性皮膚病已有數十余年歷史，其安全性被廣泛認可[16～18]。伊曲康唑的常見不良反應為胃腸道不適，如厭食、惡心及腹痛等，較少見者包括頭痛、可逆性氨基轉移酶升高和過敏反應等。由于目前尚缺少伊曲康唑用于治療IH的大樣本隨機對照試驗，且伊曲康唑用于治療IH的時間較常規(guī)抗真菌治療長，故其是否具有其他遠期的潛在不良反應仍需進行長期觀察。

2.2 局部注射用藥

2.2.1 抗腫瘤藥物 抗腫瘤藥物應用于IH的治療始于20世紀60年代，目前認為其主要通過誘導血管瘤內皮細胞凋亡、抑制血管瘤內皮細胞增長等抑制瘤體的生長，促進瘤體消退。臨床上應用于治療IH的抗腫瘤藥物主要有平陽霉素、博來霉素、干擾素及長春新堿等，其中以平陽霉素及干擾素應用較多。由于抗腫瘤藥物系統(tǒng)用藥不良作用嚴重，故臨床上多采用局部注射的給藥方式。平陽霉素具有明顯的時間及濃度依賴性，故局部注射用藥時應盡量阻斷瘤體局部血流，使藥物在瘤體內停留時間更長，治療效果更佳。有研究[18]報道干擾素應用時出現痙攣性雙側麻痹的嚴重不良事件，故在用藥時應囑患者定期在門診進行神經病學專科檢查，有利于早期排查神經功能的損傷。由于抗腫瘤藥物不良作用較嚴重，故主要用于常規(guī)治療無效或危及生命的難治性IH。

2.2.2 硬化劑 硬化劑局部注射治療不良反應較小，操作簡便，安全性良好，是目前IH常見治療方法。硬化劑[19]種類較多，大致可分為3大類：①表面活性劑，如聚桂醇、魚肝油酸鈉；②化學刺激劑，如甘油、多碘化鹽；③高滲溶液，如高滲氯化鈉、高滲葡萄糖。其治療IH的作用機制不盡相同，但都是通過損傷瘤體血管內皮導致瘤體血管硬化，最終達到治療目的。目前用于IH最常見的硬化劑為聚桂醇，其中泡沫劑型的聚桂醇在臨床上應用越來越多。泡沫劑型的聚桂醇注入瘤體血管后形成的大量泡沫可逐漸取代瘤體血管內血液。與常規(guī)劑型相比，其可使藥物被血液稀釋的程度降低，同時亦可使藥物在瘤體內均勻分布，從而增加藥物在瘤體內的停留時間，最終達到提高藥物療效的目的。硬化劑適用于存在一定腔隙、瘤體與深在動脈沒有相交通的IH的治療。硬化劑常見的不良反應為注射部位疼痛、過敏、瘀斑、局部血栓形成及局部組織壞死等，但臨床報道其發(fā)生率較低。

2.3 局部外用藥物 由于皮膚具有吸收功能，故藥物可通過透皮吸收的方式到達皮膚病灶部位。目前臨床上已有將外用藥物應用于IH的治療中，主要藥物有咪喹莫特和噻嗎洛爾。

2.3.1 咪喹莫特 國外有研究[20]報道，咪喹莫特可影響血管瘤內皮細胞功能，且可誘導血管瘤內皮細胞凋亡。國內研究[21]報道，咪喹莫特在治療IH時療效較好。咪喹莫特是一種免疫調節(jié)劑，可誘導機體產生多種細胞因子，如干擾素、腫瘤壞死因子α以及多種白介素等，這些細胞因子可抑制腫瘤細胞增生，誘導腫瘤細胞凋亡，其用于治療IH的作用機制可能與此有關，但具體作用機制尚不明確。外用咪喹莫特的不良反應一般較輕微，主要為局部的紅斑、糜爛及潰瘍等。

2.3.2 噻馬洛爾 噻嗎洛爾是近年研究者新發(fā)現的一種可外用治療IH的藥物，是一種非選擇性β腎上腺素受體阻滯劑，其作用機制與普萘洛爾一樣。噻嗎洛爾外用劑型有凝膠和滴眼液兩種，國內目前用于IH的只有滴眼液劑型。李琳等[22]報道，應用噻嗎洛爾滴眼液治療125例IH患兒，患兒瘤體均縮??；對于血管瘤皮損較薄者效果良好，對于皮損較厚者則效果不理想；其不良反應輕微，僅4例患兒出現了輕微瘙癢、局部脫屑，未見其他不良反應發(fā)生。外用給藥的方式可避免系統(tǒng)用藥所致的嚴重不良反應，但同時適應證也相對較局限，僅適用于皮損較薄且位置淺表IH的治療，臨床上多與其他治療方法聯合以增加療效。

總之，IH個體差異表現較大，臨床上應根據不同治療方法的適應證及優(yōu)缺點進行選擇，且部分病例采用單一治療手段難以達到滿意效果，故必要時可采取藥物、手術、激光及硬化劑等聯合治療。以往大部分學者主張保守治療IH、待病損自然消退，目前認為對該病應進行早期積極干預治療[23]。選擇治療方法時，應充分明確IH具體的分類、分期，同時還應考慮瘤體大小、位置的深淺性、患者的一般情況和就診年齡等因素，努力尋求一種可提高療效，且能降低治療風險、對美觀影響程度低、盡量減少并發(fā)癥的最優(yōu)方法。目前臨床多推薦使用普萘洛爾和伊曲康唑治療IH，但二者治療IH的對比研究目前尚未開始，期待未來進行相關探討。