感覺神經(jīng)元病的診斷及治療(附8例報(bào)告)

吳敏婭,劉迎梅,王政

(1南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州市立醫(yī)院北區(qū),江蘇蘇州 215000；2上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)

感覺神經(jīng)元病(SND)是以選擇性侵犯背根神經(jīng)節(jié)為特征的一種非長度依賴性周圍神經(jīng)疾病[1]。以多灶性感覺缺失為臨床特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)為感覺性共濟(jì)失調(diào)、腱反射減退、淺感覺障礙等。其病因主要包括腫瘤、免疫異常和藥物中毒等多種因素。SND的確診依靠背根神經(jīng)節(jié)活檢[2]，但背根神經(jīng)節(jié)活檢屬于有創(chuàng)操作且有一定風(fēng)險(xiǎn)，不易被患者接受，目前也并不被推薦，因此國內(nèi)外神經(jīng)內(nèi)科大多尚未開展此項(xiàng)檢查。2009年，Camdessanché等[3]提出了SND的新型量化診斷標(biāo)準(zhǔn)，此診斷標(biāo)準(zhǔn)是建立在臨床及電生理資料基礎(chǔ)上的。但是，SND的誤診率仍然很高,這可能因?yàn)镾ND早期并不會(huì)影響肢體功能，且本病少見，一般神經(jīng)電生理及臨床醫(yī)師對該病認(rèn)識不足，當(dāng)患者出現(xiàn)早期癥狀時(shí)，直接被歸入臨床常見疾病(如周圍神經(jīng)病、頸腰椎病)。由于SND經(jīng)常與危及生命的疾病如癌癥或可治療的疾病如免疫介導(dǎo)疾病等有關(guān)，因此準(zhǔn)確識別及診斷SND意義重大?，F(xiàn)對上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院2014年1月～2017年5月收治的8例SND患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以探討其有效診斷方法及可行的治療方案。

1 資料分析

SND患者8例，病因?yàn)槊庖咝?例，其中干燥綜合征3例(均行腮腺掃描、淚膜破裂試驗(yàn)及唇腺活檢確診)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例、未分型結(jié)締組織病1例，特發(fā)性2例(未找到明確病因)，副腫瘤性1例。

1.1 臨床資料 SND患者中男3例、女5例。發(fā)病年齡25～75(44±10.21)歲,確診年齡27～75(47±10.21)歲,發(fā)病到確診時(shí)間1～72(26±5.73)個(gè)月。8例患者在發(fā)病初期均表現(xiàn)為不同程度的感覺缺失，其中6例患者以單側(cè)手或足起病(其中有2例病程中出現(xiàn)肢體疼痛)、2例患者雙側(cè)同時(shí)起??；8例患者中有3例起病初期即出現(xiàn)行走不穩(wěn)等感覺性共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)，4例患者在半年后逐漸出現(xiàn)感覺性共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)，1例患者始終未出現(xiàn)感覺性共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)。入院時(shí)，8例患者均出現(xiàn)四肢不同程度感覺缺失，其中7例伴有深感覺障礙及共濟(jì)失調(diào)；8例患者雙側(cè)腱反射均減弱或消失，其中7例肌力保持良好，1例出現(xiàn)吞咽困難及四肢肌力下降。3例患者慢性起病，其中病因?yàn)槊庖咝?例、特發(fā)性1例；5例患者為亞急性，其中病因?yàn)槊庖咝?例、特發(fā)性1例、副腫瘤性1例。

1.2 神經(jīng)電生理檢查結(jié)果 患者均進(jìn)行神經(jīng)電生理檢查。8例患者感覺神經(jīng)動(dòng)作電位(SNAP)波幅普遍降低、上肢重于下肢，其中3例患者SNAP測不出，1例伴感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度輕度減慢。所有患者運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)動(dòng)作電位、H反射、F波及針極肌電圖各參數(shù)均在正常值范圍，體感誘發(fā)電位潛伏期中樞段和周圍段均延長。8例患者中有6例在院外已經(jīng)完成神經(jīng)電生理檢查，均已出現(xiàn)不對稱性SNAP波幅下降，但其中仍有3例被誤診，2例誤診為多發(fā)性單神經(jīng)病，1例誤診為慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病。2例患者院外未行神經(jīng)電生理檢查，其中1例被誤診為代謝性周圍神經(jīng)病。

1.3 血液及腦脊液檢查結(jié)果 患者均行血液腫瘤標(biāo)志物、維生素B12檢查，結(jié)果均在正常范圍。4例患者行副腫瘤相關(guān)抗體檢查:其中1例患者抗Hu抗體、抗Yo抗體陽性；8例患者均行血液免疫指標(biāo)檢查，其中5例抗核抗體、SS-A、SS-B等指標(biāo)異常；所有患者進(jìn)行神經(jīng)節(jié)苷脂抗體檢查，結(jié)果均在正常范圍。同時(shí)患者均行腰穿檢查，壓力均正常，4例腦脊液潘氏試驗(yàn)(±)，2例腦脊液蛋白輕度升高(0．60、0．69 g/L)，細(xì)胞數(shù)均正常，細(xì)菌、真菌、墨汁染色、IgG寡克隆帶電泳、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體皆陰性(排除吉蘭-巴雷綜合征譜系疾病)。

1.4 影像學(xué)檢查結(jié)果 患者均行胸部CT平掃、消化系統(tǒng)及泌尿生殖系統(tǒng)B超檢查，均未見明顯異常；1例患者行全身PET-CT檢查，結(jié)果為陰性;患者均行頭顱MRI均未見異常，排除多發(fā)性硬化；均行頸椎MR檢查排除頸椎病脊髓型及脊髓亞急性聯(lián)合變性，其中1例患者頸椎MR提示后索高信號、余患者未見脊髓病變,4例行雙側(cè)臂叢神經(jīng)MR檢查均未見明顯異常(排除神經(jīng)叢病變)。

1.5 治療及轉(zhuǎn)歸 5例病因考慮為免疫性的患者給予甲基潑尼松龍80 mg靜脈滴注7 d，后改為40 mg口服,并逐漸減量至16 mg口服維持，同時(shí)環(huán)磷酰胺0.8～1.2 g/月靜脈滴注治療；隨訪2年，其中3例可見癥狀明顯改善，癥狀未反復(fù)，2例患者癥狀停止發(fā)展，但未能緩解。1例病因考慮為副腫瘤性患者使用甲基潑尼松龍80 mg靜脈滴注,7 d后改為40 mg口服并逐漸減量停用，同時(shí)丙種球蛋白0.4 g/(kg·d)，靜脈滴注5 d，癥狀無改善，目前患者已去世。2例病因考慮為特發(fā)性，1例因個(gè)人原因未予特殊治療，隨訪癥狀緩慢加重1年后相對穩(wěn)定；1例予強(qiáng)的松30 mg口服，加丙種球蛋白0.4 g/(kg·d)，靜脈滴注5 d，強(qiáng)的松2個(gè)月后逐漸減量停用，隨訪2年癥狀未進(jìn)一步加重。

2 討論

SND是外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一個(gè)獨(dú)特亞群，1948年由Brown等[4]首次提出,其大多是獲得性，也有少部分是特發(fā)性或遺傳性。獲得性SND按病程可分為亞急性或慢性，與副腫瘤綜合征、全身免疫性疾病、維生素中毒或不足、神經(jīng)毒性藥物等有關(guān)。一般所提的SND主要是指由背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞變性所引起的一組疾病[1]。臨床主要表現(xiàn)為不對稱性、斑片狀的感覺缺失，其特征性表現(xiàn)是后索病變。大多數(shù)患者早期主要癥狀是步態(tài)不穩(wěn)，并通常會(huì)發(fā)展到明顯的共濟(jì)失調(diào)，此為致殘的主要原因。一些患者也會(huì)表現(xiàn)為四肢、面部和軀干的輕觸覺減退及感覺癥狀，可以呈手套襪樣或多發(fā)單神經(jīng)病樣不規(guī)則分布。本體感覺喪失可僅影響單肢手臂，導(dǎo)致手部動(dòng)作笨拙、手指假性手足徐動(dòng)癥、物體識別困難等，上下肢腱反射通常會(huì)消失，肌力多不受影響。本組患者中，有3例起病時(shí)即表現(xiàn)為行走不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào)，另4例在發(fā)病半年后逐漸出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)及深感覺障礙。因此，進(jìn)行性加重的共濟(jì)失調(diào)需考慮本病可能。然而，在一些患者中，特別是副腫瘤性SND的患者中，病情可能并不局限于背根神經(jīng)節(jié)，也可能涉及外周運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致患者同時(shí)出現(xiàn)肌力下降。在免疫和副腫瘤性SND患者中自主神經(jīng)參與常見，其特點(diǎn)是強(qiáng)直性瞳孔、體位性低血壓、性功能障礙和肌間神經(jīng)叢功能障礙，有時(shí)有消化道梗阻。因此，出現(xiàn)以上癥狀并不能排除SND。

副腫瘤性SND最常見于小細(xì)胞肺癌患者[5]，但還可能與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、肉瘤等相關(guān)。目前最常見的副腫瘤性SND相關(guān)抗體為抗Hu抗體[6]。體外研究表明，表達(dá)MHC 1型的腫瘤分子可以誘導(dǎo)T細(xì)胞反應(yīng)，從而觸發(fā)Hu抗體攻擊，這可能是SND的主要病理生理基礎(chǔ)。本組患者中有1例初期查PET-CT未見陽性結(jié)果，但其副腫瘤綜合征抗原抗體譜為陽性。有研究指出SND可早于癌癥0.5～62個(gè)月被診斷[7]。因此，SND的診斷非常重要，當(dāng)出現(xiàn)SND并伴副腫瘤相關(guān)抗體陽性時(shí)，應(yīng)積極進(jìn)行腫瘤篩查；如果普通的放射檢查陰性時(shí)，推薦全身氟18標(biāo)記的氟脫氧葡萄糖PET檢查[8]，有助于早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，早期治療，改善預(yù)后。在自身免疫性疾病中，SND與干燥綜合征關(guān)系最為密切[9]，也可與未分類的結(jié)締組織病、慢性自身免疫性肝炎、單克隆意義不明的丙種球蛋白病等相關(guān)。組織活檢及尸檢發(fā)現(xiàn)，一些患者存在T淋巴細(xì)胞浸潤背根神經(jīng)節(jié)，這提示炎癥或免疫介導(dǎo)攻擊可能導(dǎo)致感覺神經(jīng)元的變性。本組8例患者中，經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)室及影像、病理檢測，有3例確診為干燥綜合征，1例診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡，1例為未分型結(jié)締組織病,提示所有獲得性SND的患者都應(yīng)通過臨床和實(shí)驗(yàn)室檢測來篩查自身免疫性疾病、特別是干燥綜合征。

SND腦脊液的蛋白濃度可能會(huì)略有增加，但是細(xì)胞計(jì)數(shù)一般是正常的。腦脊液中很少出現(xiàn)寡克隆IgG帶。如果腦脊液中蛋白濃度明顯增高，則更傾向于是一個(gè)感染或腫瘤過程，而不是SND表現(xiàn)。本組患者中，有2例腦脊液蛋白輕度升高，但細(xì)胞數(shù)及寡克隆IgG帶均正常，支持此理論。常規(guī)的電生理檢查對于診斷SND有較大意義,可以提示非長度依賴性的感覺神經(jīng)異常，并且具有感覺神經(jīng)動(dòng)作電位的廣泛缺失或波幅降低等典型特征性表現(xiàn)。在一些患者中，感覺神經(jīng)的損害上肢重于下肢，左右常不對稱，可以通過這些特征與軸索性周圍神經(jīng)病相鑒別[10]。針極肌電圖可以顯示靜息時(shí)的自發(fā)活動(dòng)電位和部分患者運(yùn)動(dòng)動(dòng)作電位的輕度慢性變化，目前考慮這些變化與臨床肌力的異常相關(guān)。因此如果存在非長度依賴性感覺異常，即使存在散發(fā)性運(yùn)動(dòng)異常也不能排除SND的可能性[11]。體感誘發(fā)電位在肘部可能可誘發(fā)，遠(yuǎn)端時(shí)常檢測不到，可能與中樞感覺傳導(dǎo)通路障礙與背根神經(jīng)節(jié)相關(guān)的感覺神經(jīng)動(dòng)作電位振幅普遍下降有關(guān)。一些研究顯示，在各種原因所致的SND中可以表現(xiàn)為患者后索的T2加權(quán)高信號[3]。這是由于頸髓較粗且遠(yuǎn)端軸突受損最嚴(yán)重，因此更容易表現(xiàn)出異常影像。同時(shí)，這種高信號也可以縱向延伸至整個(gè)胸椎和腰椎,但是不能被增強(qiáng)強(qiáng)化。如果后索出現(xiàn)可以被增強(qiáng)強(qiáng)化的信號，要考慮腫瘤或炎癥可能。SND的確診依靠背根神經(jīng)節(jié)活檢[2]，但背根神經(jīng)節(jié)活檢具有一定難度且屬于有創(chuàng)操作有一定風(fēng)險(xiǎn)，不易被患者接受，目前世界范圍內(nèi)臨床上均未廣泛開展，多見于尸體解剖。目前診斷SND主要依靠2009年Camdessanché等[3]提出的建立在臨床特點(diǎn)及電生理資料基礎(chǔ)上的SND的新型量化診斷標(biāo)準(zhǔn):臨床癥狀:不對稱性感覺缺失、共濟(jì)失調(diào)、癥狀不局限于下肢；電生理異常:存在上肢CNAP消失或下降，下肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)電生理異常不超過2處；其他輔助診斷包括:發(fā)病前后5年內(nèi)腫瘤病史，副腫瘤綜合征抗原抗體譜陽性，干燥綜合征病史以及脊髓后索高信號。

在本組8例患者中，有2例以不對稱性手或足部麻木起病的患者，在癥狀進(jìn)行性加重后，行神經(jīng)電生理檢查，已經(jīng)提示上肢重于下肢的SNAP，但仍被誤診為多發(fā)性單神經(jīng)病。1例因四肢不同程度麻木起病患者，神經(jīng)電生理檢查，同樣已經(jīng)提示不對稱性的SNAP波幅下降，但因其腰穿腦脊液檢查提示蛋白輕度增高而細(xì)胞數(shù)正常，認(rèn)為存在蛋白-細(xì)胞分離而誤診為慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病，該患者在入院后復(fù)查腦脊液顯示蛋白、細(xì)胞均為正常范圍。1例以右足麻木起病的患者，院外行腰椎MR有腰椎間盤突出，即誤診為腰椎間盤突出癥，入院后重新讀片，認(rèn)為該患者腰椎間盤突出，但并未壓迫神經(jīng)，與臨床癥狀無關(guān)，遂行神經(jīng)電生理檢查確診。以上病例誤診原因均為臨床醫(yī)生對此病認(rèn)識不足，故應(yīng)加強(qiáng)此病相關(guān)知識的培訓(xùn)，以減少誤診及漏診。

在亞急性感覺性共濟(jì)失調(diào)SND患者中，主要應(yīng)與吉蘭-巴雷綜合征譜系疾病進(jìn)行鑒別。其中純感覺吉蘭-巴雷綜合征是一種罕見的疾病，特點(diǎn)是脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、F波延遲、腦脊液蛋白增高，并且可能存在神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陽性。頸-肩-臂型(Miller fisher)綜合征的典型表現(xiàn)為感覺性共濟(jì)失調(diào)、眼外肌麻痹、可能吞咽困難、感覺運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病、并可能存在高滴度GQ1b IgG抗體。在疾病進(jìn)展過程，還需排除慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病的感覺變異可能，慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病的典型表現(xiàn)為脫髓鞘性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變，F(xiàn)波延遲和腦脊液蛋白增高。同時(shí)以淺感覺障礙為主的SND還應(yīng)該與抗髓鞘相關(guān)糖蛋白神經(jīng)病變， CANOMAD綜合征(慢性共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)病變、眼肌麻痹、IgM型，冷凝集素，和disialosyl抗體)、神經(jīng)叢病變、多發(fā)性單神經(jīng)病、血管炎等相鑒別。這些神經(jīng)病通常伴隨糖尿病、丙型肝炎病毒感染和全身性自身免疫性疾病，通常表現(xiàn)為疼痛、不對稱的感覺軸突神經(jīng)病和感覺神經(jīng)動(dòng)作電位和復(fù)合動(dòng)作電位的異常減低，步態(tài)共濟(jì)失調(diào)和廣泛的深腱反射喪失一般不會(huì)出現(xiàn)。以步態(tài)異共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)的SND則應(yīng)該進(jìn)一步與脊髓亞急性聯(lián)合變性、頸椎病脊髓型、多發(fā)性硬化等病變相鑒別。這些患者常出現(xiàn)錐體束功能障礙，如深腱反射增加，并可出現(xiàn)頸椎脫髓鞘引起的本體感受性不對稱損害，但大多沒有周圍神經(jīng)受累，多模態(tài)電生理檢查、MRI和腦脊液評估的結(jié)果有助于診斷。因此當(dāng)考慮SND時(shí)，應(yīng)積極完善血液、腦脊液相關(guān)檢查，以及頭顱、頸椎MR，胸腹部影像學(xué)檢查，必要時(shí)進(jìn)一步行PET-CT檢查。

對于SND的治療目前仍在不斷探索中，并沒有大樣本的試驗(yàn)提供可供借鑒的經(jīng)驗(yàn)，或者專家提出的治療共識。對于大多數(shù)炎癥、中毒或特發(fā)性等非副腫瘤相關(guān)性SND患者，臨床癥狀常會(huì)惡化數(shù)月后逐漸穩(wěn)定，免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)治療的效果不理想，改善不明顯。但對于干燥綜合征或其他自身免疫性疾病相關(guān)的SND，使用腎上腺皮質(zhì)激素、靜脈滴注丙種球蛋白或免抑制劑或血漿置換等治療可以誘導(dǎo)癥狀部分恢復(fù)[12]。本組患者中，有3例患者使用甲強(qiáng)龍治療后癥狀有較明顯改善，考慮該3例患者與自身免疫性疾病相關(guān)，因此對于自身免疫性疾病相關(guān)的SND，推薦調(diào)節(jié)免疫治療。對于副腫瘤性SND病患者，雖然有個(gè)別使用靜脈注射丙種球蛋白、血漿置換、免疫抑制藥物治療的報(bào)道，但目前沒有任何證據(jù)表明在副腫瘤性SND病中進(jìn)行免疫療法有效。但是有個(gè)例報(bào)道，霍奇金淋巴瘤患者治療成功后，神經(jīng)功能也有改善[13]。因此，癌癥的早期診斷和早期治療對SND的預(yù)后可能有益。對于中毒性、維生素缺乏所致SND主要是針對原發(fā)病治療。大部分特發(fā)性或遺傳性SND目前還沒有有效的治療方法，目前研究的熱點(diǎn)是神經(jīng)營養(yǎng)因子，然而并沒有得出可喜結(jié)果，但這可能是未來治療發(fā)展的一個(gè)趨勢。

綜上所述，SND是以不對稱性感覺缺失為臨床特點(diǎn)，并伴有神經(jīng)電生理特征性異常的一組疾病。我們可以根據(jù)典型臨床特點(diǎn)、神經(jīng)電生理特征性異常對SND作出正確診斷。目前對SND的治療仍應(yīng)針對病因治療，特別是免疫相關(guān)性SND應(yīng)積極行免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)治療；部分病因不明患者，應(yīng)重點(diǎn)排查副腫瘤綜合征，并可考慮神經(jīng)營養(yǎng)因子治療。