胼胝體扣帶回深部腦刺激治療難治性抑郁癥的研究進(jìn)展

陳以琳，柯程仁，王昕，葉蘭仙

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，蘭州730030)

隨著社會發(fā)展，生活和工作壓力增加，抑郁癥發(fā)病率逐年增高。雖然目前抗抑郁藥物和技術(shù)較多，但仍有部分患者癥狀無法改善。難治性抑郁癥(TRD)是指抑郁發(fā)作期間用至少兩種抗抑郁藥物、足量足療程治療后癥狀仍未緩解[1]，其發(fā)病占抑郁癥的1/3。抗抑郁藥物、抗精神病藥物、情感穩(wěn)定劑等藥物聯(lián)用對TRD患者癥狀改善不明顯，心理治療、經(jīng)顱磁刺激治療效果也不理想[2,3]。電驚厥治療(ECT)盡管對TRD有效，但患者常伴有嚴(yán)重的定向障礙和遺忘等認(rèn)知功能損害，同時還可能出現(xiàn)頭痛、肌肉酸痛、惡心，甚至轉(zhuǎn)變?yōu)樵昕窕蚧旌蠣顟B(tài)，部分患者難以耐受。立體定向腦白質(zhì)切除術(shù)對腦部損傷大且不可逆，有可能誘發(fā)癲癇，見效緩慢[4]。迷走神經(jīng)刺激治療研究較少，治療效果不確切，且成本較高。研究發(fā)現(xiàn)于胼胝體扣帶回(SCG)處予以深部腦刺激(DBS)可改善患者的抑郁情緒。DBS是利用MRI、CT等立體定向技術(shù)，通過在腦部特定核團(tuán)內(nèi)植入電極，由埋在體內(nèi)的脈沖發(fā)生器給予脈沖刺激，調(diào)節(jié)特定腦區(qū)神經(jīng)元興奮性來改善神經(jīng)精神癥狀的一種治療手段[5～7]。該療法對藥物控制不佳的TRD患者有明顯的抗抑郁作用，術(shù)后即刻即明顯改善癥狀。長期隨訪發(fā)現(xiàn)用DBS抗抑郁效果顯著，患者總體治療反應(yīng)率在30%以上，同時不良反應(yīng)相對較小，嚴(yán)重不良反應(yīng)少見。本文對SCG-DBS在TRD治療中的應(yīng)用作一綜述。

1 SCG與抑郁癥的關(guān)系

SCG包括扣帶回膝狀亞部和布羅德曼24、32區(qū)的一部分,扣帶回膝狀亞部即布羅德曼25區(qū)。SCG與抑郁情緒密切相關(guān)。李淮周等[8]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者SCG各向異性分?jǐn)?shù)降低，表明其SCG存在白質(zhì)微結(jié)構(gòu)變化，該變化可能與抑郁有關(guān)。Mayberg等[9]研究發(fā)現(xiàn)健康受試者短暫悲傷時SCG及前腦島血流量增加，右背外側(cè)前額葉和頂葉下部血流量減少；患者癥狀改善后表現(xiàn)相反。通過PET檢查顯示抑郁癥患者的SCG部位代謝活性增高[10]。情緒的改變與SCG密切相關(guān)，在識別悲傷表情時SCG活性增加[11]。抑郁癥患者的SCG在腦磁圖中的連接性降低[12]。同時，TRD患者予以抗抑郁藥物、ECT、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激等常規(guī)治療后，SCG活性降低[13,14]。

2 SCG-DBS的操作方法及療效評估

SCG-DBS治療時通常先應(yīng)用立體定向框架、MRI結(jié)合神經(jīng)導(dǎo)航軟件重建腦部三維圖像，以此為指導(dǎo)來放置電極。在距離腦中線2 cm的冠狀縫線水平鉆孔，將電極插入目標(biāo)部位后固定在顱骨上，移除框架后在鎖骨下植入脈沖發(fā)生器。每側(cè)腦部各埋入1根電極，各有4個觸點(diǎn)，各個觸點(diǎn)按離電極尖端的距離從遠(yuǎn)到近分布。刺激參數(shù)包含脈沖頻率、脈沖長度和脈沖電壓。目前研究多采用高頻刺激(>100 Hz)，通常選擇130～180 Hz[15]，整個治療過程中頻率保持恒定；脈沖寬度一般選擇60～90 μs的短脈沖或120～450 μs的長脈沖；電壓一般為0～10 V。刺激模式有兩種，單電極刺激或雙電極刺激。在單電極刺激時，電極觸點(diǎn)作為陰極，脈沖發(fā)生器作為陽極；在雙電極刺激時，一個電極觸點(diǎn)為陽極，另一個為陰極。DBS治療TRD療效的評估主要通過漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分。通常認(rèn)為HAMD評分降低>50%為有治療反應(yīng)。

3 SCG-DBS治療TRD的效果

刺激SCG可產(chǎn)生即刻和中長期的抗抑郁效果[16]。研究表明，持續(xù)刺激該SCG 6個月后其應(yīng)答率為33%～87.5%[17]。通過對1999～2012年使用SCG-DBS治療TRD的英文文獻(xiàn)進(jìn)行回顧分析，發(fā)現(xiàn)DBS治療12個月的反應(yīng)率和緩解率分別為39.9%和26.3%，其最大抗抑郁作用主要在術(shù)后前6個月內(nèi)[18]。相比藥物治療12個月時11.6%的反應(yīng)率和3.6%的緩解率，SCG-DBS有明顯優(yōu)勢。Mayberg等[19]最早對TRD患者應(yīng)用DBS治療，分別對單個和成對觸點(diǎn)分單雙側(cè)進(jìn)行系統(tǒng)測試。在短期測試中，隨著參數(shù)的調(diào)整，患者興趣、運(yùn)動速度、活動水平及情緒評定量表評分隨之波動。在雙側(cè)DBS治療6個月后，6例患者中有4例維持了抗抑郁反應(yīng)，其中3例達(dá)到緩解或接近緩解。Merkl等[20]通過長期隨訪發(fā)現(xiàn)，在術(shù)后第24個月，33.3%的TRD患者對SCG-DBS有反應(yīng)，并且在第28個月和第4年的最后一次觀察中仍保持緩解；另有1例患者在術(shù)后第24個月稍有改善。Lozano等[21]選擇20例TRD患者，持續(xù)至少1年的抗抑郁治療后效果不佳，且對至少4種不同的治療抵抗，包括足量足療程的抗抑郁藥物、心理治療、電休克治療等，給予SCG-DBS治療，術(shù)前4周保持穩(wěn)定的給藥方案，術(shù)后前6個月內(nèi)未更換抗抑郁藥物。術(shù)后即刻40%患者對治療有反應(yīng)，其中1例患者進(jìn)入緩解期；術(shù)后第2周反應(yīng)率下降至30%，但隨后患者癥狀趨于改善；術(shù)后第6個月60%的患者達(dá)到治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，35%達(dá)到緩解。有研究對20例接受SCG-DBS治療的TRD患者進(jìn)行3～6年的隨訪，發(fā)現(xiàn)術(shù)后第1、2、3年的反應(yīng)率分別為62.5%、46.2%、75%，最后一次隨訪治療反應(yīng)率為64.3%，同時社會功能也逐漸改善[22]。長期隨訪研究結(jié)果顯示DBS有持續(xù)的治療效果[23，24]，且DBS可能對TRD認(rèn)知損傷有益[25]。

以上研究結(jié)果顯示，DBS即時治療效果良好，部分患者術(shù)后數(shù)天內(nèi)抑郁癥狀即明顯改善，術(shù)后6個月內(nèi)可達(dá)到最好的治療效果，隨后短時間內(nèi)略有下降，隨時間推移，反應(yīng)率緩慢上升。但以上研究均存在部分患者對SCG-DBS治療不敏感，需進(jìn)一步探究。

4 SCG-DBS治療TRD的不良反應(yīng)

SCG-DBS治療大多數(shù)患者能耐受。最常見的不良反應(yīng)為植入部位不適感、頭痛、頭暈等；極個別患者由于個體因素出現(xiàn)自殺、癲癇發(fā)作、植入部位感染等，但總體來說這是一項安全的技術(shù)。

有研究發(fā)現(xiàn)12個月內(nèi)退出治療的TRD患者<11%[18]。退出的原因多為效果不佳、有頸部麻木或左頸皮下異物感[20，23]。Lozano等[24]研究中有1例患者在治療第8周服用過量藥物自殺，1例患者自殺未遂，自殺誘因為家庭矛盾；另有7例患者有惡心嘔吐癥狀、有1例患者出現(xiàn)引線故障、1例患者出現(xiàn)鉆孔部位皮膚糜爛。Kennedy等[22]研究中有2例患者抑郁癥復(fù)發(fā)時自殺，其他患者未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。TRD是自殺的高發(fā)人群，盡管治療中有患者自殺，但目前尚無直接證據(jù)證明自殺與DBS有關(guān)。Richieri等[26]報道了1例TRD患者SCG-DBS治療后發(fā)生癲癇的案例。患者治療第1個月情緒明顯改善，興趣恢復(fù)，接觸變好。術(shù)后第5周患者出現(xiàn)視覺干擾和突發(fā)的恐懼感，行腦電圖檢查示癲癇波形。該病例由于術(shù)前1年內(nèi)至少每周行1次ECT，不能排除為ECT所致癲癇。Merkl等[20]研究顯示8例TRD患者在電極植入期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，但患者均表示術(shù)后數(shù)天內(nèi)存在頭痛、頭暈、手術(shù)位點(diǎn)疼痛；術(shù)后2～4 d出現(xiàn)輕度躁狂表現(xiàn)，持續(xù)時間不長。1例患者電池耗盡后再次出現(xiàn)抑郁癥狀，更換電池后好轉(zhuǎn)。Serra-blasco等[25]研究顯示行SCG-DBS治療的TRD患者，其認(rèn)知功能在治療15個月后較前改善。說明SCG-DBS對認(rèn)知功能無太大影響。

5 SCG-DBS在治療TRD中的優(yōu)化

SCG-DBS目前尚在探索性應(yīng)用中，各個治療相關(guān)操作均無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，如何達(dá)到最佳療效需進(jìn)一步探究。通過對各治療操作的優(yōu)化，找到適合DBS治療的患者，有望提高療效。

有研究對5例TRD患者行SCG-DBS治療，發(fā)現(xiàn)存在治療反應(yīng)的患者腦部刺激區(qū)與內(nèi)側(cè)前額皮質(zhì)連接緊密;而無明顯治療反應(yīng)的患者刺激部位與該部位無明顯聯(lián)系[27]。這項研究發(fā)現(xiàn)后回直肌可能是治療TRD的潛在位點(diǎn)。而電極位于SCG的患者治療效果不佳可能與電壓過小導(dǎo)致所影響的腦區(qū)范圍小有關(guān)。Martin-Blanco等[28]研究發(fā)現(xiàn)DBS治療中斷對大腦代謝的影響發(fā)生在臨床表現(xiàn)改變之前，這與以往研究[29]一致，即抑郁癥狀通常在停止DBS后1月內(nèi)出現(xiàn)。說明暫時的癥狀改善不代表TRD治愈，患者需長期進(jìn)行SCG-DBS治療。關(guān)于SCG-DBS刺激參數(shù)的選擇，有研究結(jié)果顯示頭皮相關(guān)電位(ERP)可作為判斷電極與白質(zhì)纖維束匯合點(diǎn)的連通性和是否位于最佳位置的檢測指標(biāo)；隨著電壓增高，ERP與DBS電壓并不呈線性的關(guān)系，反映了白質(zhì)纖維束的差異性激活。提示可以將頭皮EPR作為評估刺激位點(diǎn)、電壓等參數(shù)是否合適的依據(jù)。這為DBS參數(shù)設(shè)置及治療優(yōu)化提供了一種客觀評價方法[30]。研究結(jié)果顯示，在左側(cè)、右側(cè)或雙側(cè)刺激都能使抑郁癥狀適度改善[31]。在治療初期的SCG-DBS療效可能與刺激無關(guān)，SCG等部位的手術(shù)損傷和神經(jīng)修復(fù)可能對情緒有影響[20]。對SCG-DBS治療有反應(yīng)的TRD患者，術(shù)后第6個月SCG和尾狀核代謝高于無反應(yīng)者，同時在基線時SCG代謝與6個月時HAMD評分改變呈正相關(guān)。表明脫氧葡萄糖PET檢查可能是預(yù)測SCG-DBS治療效果的方法[32]。研究發(fā)現(xiàn)，用盡可能低的電壓進(jìn)行刺激可以極大地延長電池使用壽命，減少患者更換起搏器的次數(shù)，改善患者依從性[33]。

6 SCG-DBS治療TRD的機(jī)制

雖然SCG-DBS的治療效果顯著，但目前其作用機(jī)制尚不清楚?？赡艿臋C(jī)制主要有：DBS對靶區(qū)的刺激可能存在急性和慢性改變，使其對所投射功能紊亂的腦區(qū)產(chǎn)生短暫或長期的作用，部分患者多種抑郁癥狀幾乎完全改善，可能是因為在皮質(zhì)邊緣環(huán)路中神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)受到DBS的刺激[16,34]；通過SCG-DBS治療可以抑制γ振蕩并增加θ-γ耦合，還可能增強(qiáng)γ-氨基丁酸的神經(jīng)傳遞[35]。

對TRD精準(zhǔn)的診斷是DBS治療的前提條件,精神疾病的診斷以醫(yī)生臨床經(jīng)驗為基礎(chǔ)。同時，在行DBS之前需按診療規(guī)范對患者進(jìn)行足量足療程的抗抑郁治療，最后再考慮有創(chuàng)治療方案。目前接受SCG-DBS的TRD患者相對較少[20,35]。部分接受DBS治療的患者能夠產(chǎn)生持續(xù)的抗抑郁作用。多項研究顯示DBS有抗抑郁效果，但在隨機(jī)對照假手術(shù)實驗中發(fā)現(xiàn)假手術(shù)組也有抑郁癥狀減輕表現(xiàn)。癥狀減輕是否為腦組織損傷和修復(fù)所致或安慰劑效應(yīng)仍不清楚。目前DBS治療難治性雙相障礙抑郁相患者的研究較少，對比SCG-DBS的治療難治性雙相障礙抑郁相與TRD的效果、腦部代謝水平和神經(jīng)纖維網(wǎng)絡(luò)成像可對二者的發(fā)病機(jī)制有更多了解。