腦小血管病發(fā)病機制及影像學表現(xiàn)的研究進展

胡朗，劉寧

(1蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，蘭州730000；2蘭州大學第一醫(yī)院)

腦小血管病(CSVD)是一類多病因?qū)е碌哪X小動脈、小靜脈、毛細血管受累的疾病，主要造成皮質(zhì)下腦實質(zhì)受損，包括近期皮層下小梗死(RSSI)、腦白質(zhì)高信號(WMH)、血管周圍間隙(PVS)、腦微出血(CMB)。CSVD病理類型主要分為病理性和遺傳性，其中病理性CSVD分為腦淀粉樣血管病(CAA)和非腦淀粉樣血管病。CAA是CSVD的常見形式，其發(fā)病率與年齡相關，是β淀粉樣蛋白在皮層小動脈、腦膜小動脈血管壁上沉積導致的血管功能障礙及腦實質(zhì)損傷，被認為與血管閉塞及破裂有關[1]。非腦淀粉樣血管病又稱為動脈硬化性、與年齡相關或與高血壓、糖尿病等血管危險因素相關的CSVD，亦或是其他研究中報道的退行性微血管病變[2]。遺傳性CSVD則包括伴皮質(zhì)下梗死及白質(zhì)病變的常染色體顯性遺傳性腦動脈病、伴皮質(zhì)下梗死及白質(zhì)病變的常染色體隱性遺傳性腦動脈病、色素失禁癥、視網(wǎng)膜血管病變、膠原蛋白Ⅳ相關CSVD、Farby病等。越來越多的研究表明CSVD與腦卒中、認知功能減退、情感障礙、步態(tài)異常等疾病密切相關。全球每年新增約1 700萬腦卒中患者，其中20%～25%是由CSVD引起。此外，全球每年新增的3 500萬～4 200萬癡呆患者中，有45%的患者存在無癥狀CSVD[3]。本文就近年來CSVD的相關性研究進行綜述。

1 發(fā)病機制

1.1 血-腦脊液屏障功能障礙 CSVD確切的發(fā)病機制尚不清楚，但有研究表明血-腦脊液屏障功能障礙是其發(fā)病機制之一[4]。血-腦脊液屏障是一種特殊的物理和功能性屏障，能夠阻止病原體、循環(huán)免疫細胞進入腦組織造成損傷，其由內(nèi)皮細胞緊密連接組成。Poggesi等[5]研究表明，采用慢性腦灌注不足建立的CSVD動物模型存在血-腦脊液屏障缺陷，并提示CSVD可能通過內(nèi)皮功能障礙和繼發(fā)的炎癥改變導致血-腦脊液屏障功能受損。亦有假說提出，隨著年齡增長及慢性高血壓的發(fā)病，腦小血管的自我調(diào)節(jié)能力減弱，腦小動脈通過增加血流速度及血流搏動來應對血壓的波動及嚴重的動脈硬化。這些血流動力學的改變通過增加剪切應力改變血-腦脊液屏障通透性，進一步導致其功能受損[6]。

1.2 內(nèi)皮功能障礙 內(nèi)皮細胞是一種覆蓋在血管內(nèi)表面的單層細胞，據(jù)估計人類內(nèi)皮細胞總面積約350 m2。內(nèi)皮亦是一種動態(tài)器官，不僅在血液及血管壁之間起到屏障作用，亦在血管功能調(diào)控方面有關鍵作用。因此，內(nèi)皮功能障礙在許多血管疾病的發(fā)病中起重要作用。腦血流受一氧化碳信號通路調(diào)節(jié)，其被視為內(nèi)皮功能障礙的標記之一[7]。澳大利亞的一項研究表明，內(nèi)皮功能障礙與血-腦脊液屏障的完整性及WMH的嚴重程度有關，與正常腦白質(zhì)相比，WMH的內(nèi)皮功能和血-腦脊液屏障完整性顯著降低[8]。內(nèi)皮功能障礙亦可導致血-腦脊液屏障通透性增加進而加重腦實質(zhì)損傷[9]。根據(jù)目前的研究，內(nèi)皮功能障礙本身可能是引起CSVD的原因，但也可能是其他條件疊加的第一步。內(nèi)皮功能障礙生物學標志物如下。

1.2.1 炎癥指標 有多項研究報道了炎癥標志物與CSVD的關系，其中研究最為廣泛的指標之一為C反應蛋白(CRP)。CRP與CSVD的關系尚存在爭議，有研究認為CRP與WMH有關[10]，亦有研究持反對觀點[11]。內(nèi)皮標志物如細胞黏附分子1的高表達被證實與WMH進展相關，支持內(nèi)皮功能障礙在CSVD發(fā)病中的作用[12]。CSVD患者血漿中非對稱性二甲基精氨酸水平明顯增高，且與腔隙性腦梗死(LI)患者認知功能障礙有關[13]。亦有研究表明，非對稱性二甲基精氨酸與WMH、LI的發(fā)生獨立相關[14]。

1.2.2 同型半胱氨酸 同型半胱氨酸是腦小血管發(fā)生缺血的重要內(nèi)皮毒素，通過降低一氧化氮生物利用度和產(chǎn)生氧化應激引起內(nèi)皮功能障礙，從而對腦小血管發(fā)生缺血產(chǎn)生影響[15]。Park等[16]研究發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸水平升高與WMH、無癥狀性LI的發(fā)生獨立相關。

1.2.3 凝血指標 纖維蛋白原是肝臟中合成的一種具有凝血功能的蛋白質(zhì)。纖維蛋白原及其產(chǎn)物通過局部組織纖溶酶原激活物/纖溶系統(tǒng)從腦組織中清除，被認為是血-腦脊液屏障受損的可靠標志物[17]。Kario等[18]研究發(fā)現(xiàn)凝血酶-抗凝血酶值與WMH有關。

1.2.4 血清白蛋白與蛋白尿 白蛋白外滲在老化的腦組織中普遍存在，可用來反映血-腦脊液屏障功能受損，被認為與嚴重的WMH有關[19]。腦脊液蛋白與白蛋白比值升高是血-腦脊液屏障功能受損的標志，在血管性癡呆和腦白質(zhì)病變的患者中多見[9]。蛋白尿是腎臟受損的早期表現(xiàn)，是系統(tǒng)性內(nèi)皮功能障礙的敏感生物指標。蛋白尿與CSVD的發(fā)生獨立相關，提示腎臟和大腦中有共同的微血管病變，外周系統(tǒng)微血管病變標記物可用于評價腦微血管損傷[20]。

1.2.5 血清神經(jīng)絲輕鏈蛋白(NFL) NFL是神經(jīng)元細胞骨架中必不可少的支架蛋白。軸突受損時，NFL被釋放到細胞外間隙，隨后進入腦脊液和血液，是神經(jīng)軸突損傷的血液標志物，其血清水平與CSVD的影像學和臨床特征相關[21]。有研究表明，RSSI患者血清NFL明顯升高，另外，血清NFL水平與WMH嚴重程度亦存在相關性，故NFL被建議作為新發(fā)CSVD的血液生物標志物[22]。

2 影像學表現(xiàn)

2.1 RSSI RSSI亦稱LI，約占急性缺血性腦卒中的25%，20%～50%的健康老年人可發(fā)生無癥狀性LI[23]。其在頭顱CT或者MRI影像學檢查下呈現(xiàn)為可視的皮質(zhì)下小梗死病灶，多為直徑低于20 mm的圓形或卵圓形病灶，通常發(fā)生在穿支動脈區(qū)域，常見于丘腦、橋腦以及基底節(jié)等部位，T1加權成像呈現(xiàn)低信號，T2加權成像和液體衰減翻轉(zhuǎn)恢復序列(FLAIR)呈現(xiàn)為高信號。RSSI在彌散加權圖像(DWI)表現(xiàn)為高信號，其表觀彌散系數(shù)(ADC)表現(xiàn)為低信號，可與陳舊性病灶鑒別。有研究表明，LI與認知功能障礙密切相關，主要以執(zhí)行功能受損、精神運動速度減慢為主[24]。流行病學證據(jù)顯示，年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、飲酒、肥胖、吸煙與LI獨立相關。值得注意的是高血壓與糖尿病均是動脈粥樣硬化的危險因素，與LI的復發(fā)有密切聯(lián)系。在上述危險因素中，高血壓作為CSVD的獨立血管危險因素，可導致小動脈硬化和小血管閉塞，因此控制CSVD患者的血壓對CSVD的管理及腦卒中的二級預防具有重要意義。

2.2 WMH WMH是腦白質(zhì)病變最常見的類型，在60歲及以上的人群中發(fā)生率可達95%[25]。WMH在T2加權和FLAIR序列表現(xiàn)為高信號，在彌散張量成像上可以通過白質(zhì)顯微結構完整性的損傷程度預測WMH的進展。臨床上，根據(jù)Fazekas分級WMH通常分為腦室周圍白質(zhì)病變(PVH)和深部白質(zhì)病變，并且廣泛用于評價腦白質(zhì)病變的嚴重程度。PVH通常與年齡相關，對稱分布在側腦室周圍，在有動脈粥樣硬化和高血壓的老年患者中更為常見[26]。研究發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)結構的完整性與腦的全面認知功能、記憶、執(zhí)行功能相關，且其嚴重程度與認知功能受損程度呈正相關，是癡呆和認知功能障礙的獨立危險因素[27]。

2.3 PVS PVS也被稱為Virchow-Robin空間，是圍繞腦血管的環(huán)狀通道，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)清除代謝廢物的通道之一，在大腦炎癥和免疫反應中發(fā)揮重要作用[28]。PVS與LI在MRI上呈現(xiàn)與腦脊液相似的信號，T1加權低信號，T2加權高信號，不易區(qū)分。但PVS直徑通常小于3 mm，以線狀或條狀多見；而LI直徑多大于3 mm，以圓形或卵圓形多見。兩者主要通過ADC鑒別，LI急性期DWI呈現(xiàn)高信號，ADC為低信號，主要由于腦細胞毒性水腫，水分子擴散受限所致；而PVS無細胞水腫，擴散不受限，故DWI呈現(xiàn)低信號、ADC呈現(xiàn)高信號。PVS擴大(EPVS)發(fā)生機制尚不清楚，腦脊液循環(huán)紊亂或星形膠質(zhì)細胞水通道蛋白失調(diào)可能是其發(fā)生的原因之一[29]。其最常見的病變部位為半卵圓中心和基底節(jié)區(qū)，半卵圓中心病變多與CAA有關，并與阿爾茨海默病有關；基底節(jié)區(qū)病變則與深穿支動脈粥樣硬化有關，似乎與皮質(zhì)下血管性認知功能障礙有關[30]。因此PVS部位與嚴重程度可能為鑒別阿爾茨海默病和血管性癡呆提供輔助的神經(jīng)影像學信息。研究表明半卵圓中心的PVS與CAA相關性腦葉微出血相關[31]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，男性出現(xiàn)EPVS的風險高于女性，其原因尚不清楚[32]。目前，PVS部位、大小、數(shù)量與其臨床表現(xiàn)有無相關性尚不清楚。

2.4 CMB CMB是指在T2加權梯度回波序列及磁敏感加權成像顯示的小圓形或卵圓形、邊界清楚、均質(zhì)性黑色信號缺失灶，直徑通常2～5 mm，最大不超過10 mm，周圍至少一半被腦實質(zhì)圍繞。通常在CT、FLAIR序列及T1、T2加權上難以發(fā)現(xiàn)。需與血管斷面留空影、鈣化等鑒別。病理是由血管周圍巨噬細胞內(nèi)包含的血液分解產(chǎn)物尤其是含鐵血黃素聚集而成，代表小血管周圍的微小出血。其主要原因是高血壓性小動脈病變和CAA。高血壓患者的CMB主要位于深部(基底節(jié)、丘腦)和幕下(腦干、小腦)，反映了高血壓小動脈硬化，還會出現(xiàn)深部、皮質(zhì)、皮質(zhì)下的受累。CAA相關性CMB多見于腦葉、皮質(zhì)、皮質(zhì)下區(qū)域，嚴格腦葉分布的CMB提示CAA。嚴格的腦葉型CMB與認知功能下降、執(zhí)行功能受損、記憶障礙有較高的相關性，而深部幕下CMB與運動速度相關[33]。CMB在復發(fā)性腦出血中的發(fā)生率高于首次發(fā)生的腦出血，其中在首次發(fā)生腦出血患者中占52%，復發(fā)性腦出血中占83%，因此可用于預測腦出血復發(fā)的風險[34]。亦有研究表明CMB與溶栓后腦出血風險增加有關，然而其臨床意義尚未確定[35]。最近有研究報道，CMB患者的呼吸暫停低通氣指數(shù)明顯高于無CMB的患者，可將中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征作為CMB發(fā)生的預測因子[36]。

CSVD是臨床極為常見的疾病之一，且被證明與腦卒中、認知功能障礙等疾病關系密切，是缺血性腦卒中及血管性癡呆的重要原因，給家庭和社會造成嚴重負擔，需引起臨床高度重視。目前對于CSVD尚缺乏統(tǒng)一的篩查及診斷標準。因此，應加強對其危險因素、病因、發(fā)病機制及臨床影像學的研究，從而選擇有效檢查手段及防治策略，為CSVD臨床治療提供依據(jù)。