鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑對(duì)糖尿病腎臟保護(hù)作用的研究進(jìn)展

吳桃梨，王彤，祝開思

(1 南方醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，廣州510515；2 中國人民解放軍第三〇五醫(yī)院)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥之一，也是全球終末期腎病(ESRD)的主要原因。目前控制高血糖、高血壓和血脂異常是DN的主要治療策略，然而這些風(fēng)險(xiǎn)的管理不足以預(yù)防DN的進(jìn)展。為此，如何防治與延緩DN的持續(xù)進(jìn)展已成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。導(dǎo)致DN病理改變的機(jī)制尚未完全了解，但其發(fā)病的重要機(jī)制是高血糖引起的腎損傷和DN的氧化應(yīng)激、炎癥、纖維化和細(xì)胞凋亡[1]，代謝和血流動(dòng)力學(xué)的刺激、血管活性因子的不平衡也導(dǎo)致糖尿病患者腎損傷的進(jìn)展。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLTs)是一類在小腸黏膜和腎近曲小管中發(fā)現(xiàn)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，目前發(fā)現(xiàn)SGLTs家族共有12個(gè)成員；其中最重要的是SGLT1和SGLT2，兩者有59%的基因序列相同[2]。SGLT1主要表達(dá)于小腸上皮細(xì)胞刷狀緣，在腎臟等組織也有少量表達(dá)，腸道中SGLT1主要負(fù)責(zé)膳食中的葡萄糖吸收；腎臟中SGLT1是高親和力、低轉(zhuǎn)運(yùn)力的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，位于近曲小管S3段，只有10%的葡萄糖經(jīng)SGLT1重吸收[3,4]。SGLT2是低親和力、高轉(zhuǎn)運(yùn)力的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，主要分布于近曲小管S1段，約90%以上的葡萄糖經(jīng)SGLT2重吸收[3,4]。SGLT2抑制劑作為一種新型的降糖藥物，不僅降糖作用顯著，還能改善胰島素敏感性，降低了高糖毒性，且其低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低。研究表明，SGLT2抑制劑除了能有效降低血糖和糖化血紅蛋白外，還能減輕體質(zhì)量、降低血壓、降低尿酸、改善腎小球超濾過、抗炎、抗氧化應(yīng)激和改善腎小球病理學(xué)改變等，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)腎臟保護(hù)作用?，F(xiàn)就SGLT2抑制劑對(duì)糖尿病的腎臟保護(hù)作用研究進(jìn)展綜述如下。

1 減少尿蛋白

根據(jù)2014年版《糖尿病腎病防治專家共識(shí)》建議，DN是指由糖尿病引起的慢性腎病，包括腎小球?yàn)V過率(eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)或尿白蛋白/肌酐比值(UACR)>30 mg/g持續(xù)超過3個(gè)月[5]。在DN患者所有臨床表現(xiàn)中，蛋白尿是最重要的表現(xiàn)。在DN早期，可表現(xiàn)為間歇性、微量尿蛋白；在病程后期，常表現(xiàn)為持續(xù)性、大量尿蛋白。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者嚴(yán)格控制血糖可以顯著減少尿蛋白，降低終末期腎病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。Kohan等[7]研究發(fā)現(xiàn)，CKD 3期患者使用達(dá)格列凈治療后其UACR降低。對(duì)這項(xiàng)研究進(jìn)行析因分析，F(xiàn)ioretto等[8]評(píng)估了在基線時(shí)達(dá)格列凈對(duì)微量尿蛋白或大量尿蛋白患者UACR的影響。從第1周開始，UACR明顯減少；在104周時(shí)，安慰劑校正后達(dá)格列凈5 mg和10 mg治療者UACR分別減少了43.8%和57.2%。在調(diào)整血壓、糖化血紅蛋白和表皮生長因子受體的變化后，UACR的減少無明顯變化，表明達(dá)格列凈有獨(dú)立、直接的腎保護(hù)作用。另一研究中，CKD 3期患者在使用卡格列凈治療52周后，在卡格列凈100、300 mg和安慰劑治療者UACR中位數(shù)變化分別為-16.4%、-28.0%和19.7%[9]。以上實(shí)驗(yàn)提示，SGLT2抑制劑可能減少糖尿病患者的尿蛋白并延緩DN的進(jìn)展，對(duì)腎臟具有保護(hù)作用。

2 降低血壓、減輕體質(zhì)量

高血壓是糖尿病的常見合并癥，也是DN的危險(xiǎn)因素，高血壓能加重腎臟結(jié)構(gòu)和功能的破壞。一項(xiàng)關(guān)于高血壓人群的Meta分析指出，嚴(yán)格控制血壓組與不嚴(yán)格組比較，尿蛋白下降約10%，表明血壓控制良好能延緩腎功能的損害[10]。與此同時(shí)，肥胖不僅是糖尿病、高血壓、冠心病和胰島素抵抗(IR)的高危因素，亦能加重DN的損害。因此，控制體質(zhì)量是糖尿病患者管理的重點(diǎn)，控制體質(zhì)量有助于控制血糖，并能改善IR和胰島功能。一些報(bào)告表明，體質(zhì)量減輕可能占觀察到的血壓下降的28%～40%[11]。臨床研究提示，eGFR 30～60 mL/(min·1.73 m2)的患者，在現(xiàn)有的降糖藥物治療基礎(chǔ)上，達(dá)格列凈治療24周后，體質(zhì)量較基線明顯下降(安慰劑組、達(dá)格列凈5 mg和10 mg組體質(zhì)量變化分別為0.21 kg、-1.54 kg和-1.89 kg)；此外，服用達(dá)格列凈10 mg的患者在52周時(shí)收縮壓和舒張壓分別下降6.73、2.91 mmHg[7]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究中，2型糖尿病患者使用卡格列凈治療52周后，卡格列凈100 mg和300 mg分別降低收縮壓5.5 mmHg和6.7 mmHg，分別降低舒張壓0.7 mmHg和1.0 mmHg[9]。一項(xiàng)Meta分析表明，卡格列凈在減輕體質(zhì)量、降壓方面明顯優(yōu)于安慰劑組，且與藥物劑量相關(guān)[12]。以上研究表明，SGLT2抑制劑不僅能降低血壓，也能減輕體質(zhì)量。

3 降低尿酸

Dehghan等[13]研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥是糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高尿酸血癥對(duì)糖尿病人群的歸因危險(xiǎn)度為0.24。高尿酸血癥與DN發(fā)展有關(guān)，阻止尿酸的產(chǎn)生可以保護(hù)腎臟腎小管間質(zhì)損傷[14]。SGLT2抑制劑可以降低10%～15%的尿酸水平[15]。Chino等[16]研究發(fā)現(xiàn)，使用魯格列凈5、10 mg治療的第1天血尿酸水平分別下降1.39、1.33 mg/dL，第3天血尿酸水平分別下降1.76、1.71 mg/dL，且尿酸排泄率增加。其原因可能是SGLT2抑制劑使尿液中葡萄糖水平增加，尿液中D-葡萄糖抑制腎小管上皮細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLUT)9的功能，從而抑制尿酸的重吸收，使尿酸排泄增加，進(jìn)而間接降低血尿酸水平。由此可見，SGLT2抑制劑介導(dǎo)的尿酸降低可能是有益的，盡管這種效果的臨床相關(guān)性仍有待闡明。

4 改善腎小球超濾過

在早期DN的發(fā)病機(jī)制中，腎臟超濾被認(rèn)為是升高腎小球囊內(nèi)壓力的替代指標(biāo)，導(dǎo)致蛋白尿和腎功能下降。超濾過的血流動(dòng)力學(xué)或神經(jīng)激素假說主要集中于腎小球內(nèi)傳入和傳出的小動(dòng)脈阻力的變化，主要是由于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活，導(dǎo)致腎小球囊內(nèi)壓力升高，隨之產(chǎn)生超濾過[17]。在過去的20年里，由于RAAS阻滯劑引起的腎小球囊內(nèi)壓力下降，為DN患者的腎臟保護(hù)提供了治療基礎(chǔ)。但是，RAAS阻滯劑并不能完全減輕腎臟超濾過和DN損傷[18]。因此，除了目前的治療方法之外，還需要新的治療方法來減少額外的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)研究表明，1型糖尿病患者服用恩格列凈治療8周后,腎小球高濾過者的eGFR較治療前下降約33 mL/(min·1.73 m2),同時(shí)血漿一氧化氮和腎有效血漿流量下降，腎血管阻力上升[19]。SGLT2抑制劑降低腎臟高濾過的作用機(jī)制可能是通過球管反饋來實(shí)現(xiàn)：SGLT2抑制劑可減少近端腎小管鈉的再吸收，增加遠(yuǎn)端腎小管中鈉的轉(zhuǎn)運(yùn)，使到達(dá)致密斑細(xì)胞的鈉增加；而鈉的轉(zhuǎn)運(yùn)是能量依賴性的，促進(jìn)三磷酸腺苷分解為腺苷，從而增加了腺苷的產(chǎn)生，導(dǎo)致腎臟入球小動(dòng)脈收縮，降低了腎臟的血液灌注，進(jìn)而使eGFR下降，以減少高濾過對(duì)腎臟的損傷。

5 抗炎、抗氧化、抗纖維化作用

高血糖可以增加活性氧(ROS)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，還可介導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和纖維化，導(dǎo)致DN的發(fā)生和進(jìn)展。既往研究表明，高血糖水平增加了近端小管細(xì)胞的ROS生成和晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)的表達(dá)，并伴有晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)誘導(dǎo)的管狀細(xì)胞凋亡，這些都被SGLT2小干擾RNA(siRNA)部分抑制[20]。因此，SGLT2 siRNA抑制腎小管細(xì)胞中葡萄糖積累，可明顯降低腎小管細(xì)胞中高誘導(dǎo)的ROS和RAGE生成。此外，SGLT2抑制劑恩格列凈在人腎近曲小管上皮細(xì)胞HK2中可以通過減少Toll樣受體4(TLR4)、Ⅳ型膠原、IL-6分泌和NF-κB的表達(dá)，從而降低高糖毒性所致的炎癥和纖維化標(biāo)志物表達(dá)[21]。SGLT2抑制劑托格列凈減少近端腎小管上皮細(xì)胞高糖誘導(dǎo)的ROS生成，導(dǎo)致單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)mRNA和DNA片段減少。這些研究表明，SGLT2抑制劑可以預(yù)防與葡萄糖毒性有關(guān)的近端腎小管損傷，也能改善高糖誘導(dǎo)的腎臟氧化應(yīng)激、炎癥和纖維化，對(duì)腎臟起到保護(hù)作用。

6 改善腎臟組織學(xué)及形態(tài)學(xué)的病理改變

DN的病理特征性表現(xiàn)為腎小球肥大，腎小球基底膜及系膜擴(kuò)張，足細(xì)胞減少和腎小球硬化等。在db/db小鼠中，使用達(dá)格列凈治療12周可降低血糖，防止尿蛋白增加；此外，系膜擴(kuò)張和間質(zhì)纖維化呈劑量依賴性降低，并伴有巨噬細(xì)胞浸潤、炎癥和氧化應(yīng)激介導(dǎo)物MCP-1、細(xì)胞內(nèi)黏附分子1、骨橋蛋白和轉(zhuǎn)化生長因子β1的基因表達(dá)減少。恩格列凈治療除能降低血糖外，還可減少腎小球巨噬細(xì)胞浸潤和腎小球硬化，進(jìn)而改善db/db小鼠的蛋白尿和腎小球損傷。在血壓正常的BTBR ob/ob小鼠中，應(yīng)用恩格列凈治療12周后，結(jié)果提示，恩格列凈不僅具有顯著的抗高血糖作用，且不同程度地改善小鼠DN的早期特征[22]。以上研究表明，SGLT2抑制劑能減少腎小球基底膜擴(kuò)張及腎小球肥大，減輕腎小球硬化，從而改善腎臟組織學(xué)及形態(tài)學(xué)的病理學(xué)改變。

綜上所述， SGLT2抑制劑具有腎臟保護(hù)作用，可延緩DN的進(jìn)展。然而，SGLT2抑制劑在eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)的患者不應(yīng)啟用，在eGFR<45 mL/(min·1.73 m2)時(shí)應(yīng)停止使用；所以隨著腎功能的降低，SGLT2抑制劑降低血糖的效果也會(huì)降低[23]。SGLT2抑制劑對(duì)腎功能的影響可能取決于DN或腎損傷的階段和治療持續(xù)時(shí)間，然而至今，SGLT2抑制劑對(duì)DN的保護(hù)作用仍不確定，需要在大樣本的臨床和實(shí)驗(yàn)研究中，以確定SGLT2抑制劑是否對(duì)改善糖尿病患者的腎臟損傷和腎臟疾病有效。此外，SGLT2抑制劑對(duì)糖尿病患者的大血管和神經(jīng)病變的影響尚不清楚，需要更多的實(shí)驗(yàn)證明。