復(fù)方莪術(shù)散治療子宮內(nèi)膜異位癥療效及其分子學(xué)研究進(jìn)展*

胡貞君，劉笑梅，曹保利

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)(天津 301617)；2.天津市南開醫(yī)院(天津 300100)

子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis，EMs)是以有活性的子宮內(nèi)膜組織，包括腺體和間質(zhì)，出現(xiàn)在子宮體以外為病理特點(diǎn)及盆腔痛、繼發(fā)性痛經(jīng)進(jìn)行性加重、不孕癥及性交不適為主要癥狀的一種病[1]。目前，臨床治療EMs多采用雌孕激素藥物療法，但此療法多抑制卵巢功能，副作用明顯。另外，手術(shù)療法也是治療EMs的一種有效手段，特別是根治手術(shù)對(duì)于一些重癥患者療效顯著。但EMs的高發(fā)人群多為育齡期婦女，發(fā)病率高達(dá)10%～15%[2]，且約30%～50%[3]的EMs患者合并不孕。因此，EMs在癥狀表現(xiàn)和生育功能影響上都對(duì)患者造成了極大的負(fù)擔(dān)。本文檢索近10年來與CNR的應(yīng)用與研究相關(guān)的文獻(xiàn)資料，復(fù)習(xí)整理后從臨床療效、復(fù)發(fā)率、妊娠率、不良反應(yīng)以及分子機(jī)制等方面總結(jié)討論CNR治療EMs的研究進(jìn)展，為臨床更合理使用本方提供思路。

1 復(fù)方莪術(shù)散的功能主治與子宮內(nèi)膜異位癥的病因、病機(jī)

1.1 復(fù)方莪術(shù)散的組成與功能主治 復(fù)方莪術(shù)散由三棱、莪術(shù)、黃芪、延胡索、淫羊藿5 味中藥組成，有溫陽助氣，活血化瘀的功用。本方以三棱、莪術(shù)為君，破血逐瘀，消癥化積，行氣止痛，奠定本方活血化瘀之基，王好古評(píng)價(jià)三棱為“肝經(jīng)血分藥也……通肝經(jīng)積血，治瘡腫堅(jiān)硬”，可消癥瘕痞塊，除心腹瘀痛，還常用于閉經(jīng)、痛經(jīng)等血瘀而致的經(jīng)水不調(diào)證中，《日華子》謂三棱：“治婦人血脈不調(diào)，心腹痛，落胎，消惡血，補(bǔ)勞，通月經(jīng)”。而莪術(shù)在《本草圖經(jīng)》中：“治積聚諸氣，為最要之藥”，莪術(shù)功擅行氣破血，主治血?dú)庑耐?，癥瘕痞塊，脘腹脹痛等病癥。另外，《藥性論》中：“治女子血?dú)庑耐?，破痃癖冷氣，以酒醋摩服”，所以臨床上常用醋莪術(shù)、醋三棱，可入血分，加強(qiáng)其軟堅(jiān)止痛之效，可用于婦科癥瘕積聚等病證中。而本方中合用三棱與莪術(shù)，其功在令氣機(jī)得舒，血瘀得散，故沖任、胞脈氣行血暢，疼痛消緩，欲更善其效可以酒醋之。女子以肝為先天，月事以天癸為根，淫羊藿作為臣，入肝腎二經(jīng)，補(bǔ)益肝腎，溫腎壯陽，能補(bǔ)助腎陽并溫煦其他臟腑，補(bǔ)虛扶正以祛邪，《日華子》謂：淫羊藿可“治一切冷風(fēng)勞氣，補(bǔ)腰膝，強(qiáng)心力，丈夫絕陽不起，女子絕陰無子”便是舉其溫腎壯陽之功效。延胡索為佐藥，輔佐君、臣藥，共行活血行氣止痛之效，《開寶本草》中提出：延胡索“主破血，產(chǎn)后諸病因血所為者，婦人月經(jīng)不調(diào)，腹中結(jié)塊，”《日華子》：延胡索“暖腰膝，破癥癖，撲損瘀血，落胎及暴腰痛”，療婦科異位之瘀血。黃芪為佐使藥，補(bǔ)氣以行血，引破散之癥積歸散入血，正如《別錄》稱其可“主婦人子臟風(fēng)邪氣，逐五臟間惡血”，而《日華子》謂"黃芪助氣壯筋骨，長(zhǎng)肉補(bǔ)血，破癥癖，治……血崩、帶下、赤白痢，產(chǎn)前后一切病，月候不勻"，對(duì)于月經(jīng)不調(diào)、瘀滯癥癖具有一定療效。

1.2 子宮內(nèi)膜異位癥 子宮內(nèi)膜異位癥的病因、病機(jī) EMs為婦科常見良性的激素依賴性疾病，具有病變廣泛、形態(tài)多樣、易侵襲、易復(fù)發(fā)等類似“癌”的生物學(xué)特性[4]，故有“良性癌”之稱。目前EMs的病因及病理機(jī)制尚未有定論，異位種植學(xué)說、體腔上皮化生學(xué)說等為更多學(xué)者所接受。EMs在中醫(yī)文獻(xiàn)中散見于“痛經(jīng)”、“瘕聚”、“不孕”、“月經(jīng)不調(diào)”等篇落，說明古代醫(yī)家對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥已有一定認(rèn)識(shí)，有學(xué)者[5]從腎虛血瘀總結(jié)子宮內(nèi)膜異位癥的病因病機(jī)，認(rèn)為本病腎虛為本，血瘀為標(biāo)。瘀血內(nèi)阻，沖任失調(diào)，腎虛不得以化，則月經(jīng)不調(diào)、瘕聚、不孕；氣機(jī)阻滯，不通則痛，遂發(fā)痛經(jīng)。

2 CNR治療子宮內(nèi)膜異位癥

2.1 改善癥狀及減少并發(fā)癥 EMs臨床上常見的盆腔痛、繼發(fā)性痛經(jīng)進(jìn)行性加重、不孕癥及性交不適等癥狀在CNR治療后得到了不同程度的改善[6]。CNR治療EMs療效堪比孕三烯酮、曲普瑞林等[7]臨床一線藥物，邵海鷗等[8]應(yīng)用CNR于腹壁子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后患者，獲得與孕三烯酮相當(dāng)效果，疼痛癥狀及切開處觸痛結(jié)節(jié)明顯改善。EMs發(fā)于盆腔患者用藥后盆腔腫塊消失或減小，而痛經(jīng)及性交痛程度減輕[9]。CNR可以明顯緩解痛經(jīng)，對(duì)伴隨經(jīng)期腰痛、經(jīng)量少有血塊、骶韌帶結(jié)節(jié)等癥狀幾乎均有改善[10]。另一方面，有多項(xiàng)研究證明，CNR可顯著提高EMs患者妊娠率[11]運(yùn)用CNR較米非司酮及孕三烯酮患者EMs術(shù)后妊娠率提高一倍以上。羅淑靜等[7]運(yùn)用醋酸曲普瑞林聯(lián)合CNR序貫療法治療中重度EMs患者，停藥1年內(nèi)患者自然受孕率明顯提高。

2.2 降低復(fù)發(fā)率 CNR能明顯改善EMs患者術(shù)后復(fù)發(fā)率[9]，吳瑩等[12]應(yīng)用CNR預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡術(shù)后EMs復(fù)發(fā)，用藥后EMs病情緩解率和妊娠率均有明顯提高，相較術(shù)后無特殊用藥患者復(fù)發(fā)率降低18%，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低5倍。

2.3 其 他 從經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)方面，CNR藥物組成簡(jiǎn)單，費(fèi)用低廉，大大減小了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[7]。此外，有研究表明，中藥配方顆粒劑型CNR用藥效果與傳統(tǒng)湯劑相當(dāng)，且避免了傳統(tǒng)湯劑口感差、劑量大、不易攜帶、運(yùn)輸和保存的弊端[13]，于患者使用更加適用和便利。

3 CNR治療子宮內(nèi)膜異位癥在分子方面的研究進(jìn)展

EMs的病因及病理機(jī)制復(fù)雜至今仍不明確，因此CNR治療EMs的作用機(jī)制成為研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。多數(shù)學(xué)者致力于EMs的相關(guān)病理機(jī)制研究，并試圖從分子機(jī)制層面研究CNR作用機(jī)制，獲得一定進(jìn)展。

3.1 侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)分子機(jī)制 抗血管形成是治療異位癥的重要機(jī)制之一[14]。陳志華等[15]證實(shí)EMs患者血清 VEGF、人附睪分泌蛋白4(HE4)及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase-9，MMP-9)之間均呈顯著正相關(guān)，闡明VEGF、HE4、MMP-9的高表達(dá)可促進(jìn)內(nèi)膜細(xì)胞轉(zhuǎn)移、黏附和生長(zhǎng)，進(jìn)而破壞周圍組織，加重病情進(jìn)展，所以EMs患者血清VEGF、HE4及MMP-9水平可作為診斷和評(píng)估EMS患者病情的重要標(biāo)志物。張敏等[16]的研究進(jìn)一步證實(shí)了上述結(jié)論，并推演CNR的作用機(jī)制之一可能是通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-2(Matrix metalloproteinase-2，MMP-2)和VEGF的表達(dá)從而限制了EMs異位病灶的侵襲以及其血管的生成。孫秋峰[17]發(fā)現(xiàn)干預(yù)cAMP-PKA 信號(hào)通路可調(diào)整 MMP-2 和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑( Tissue inhibitor of metalloproteinase-2，TIMP-2) 表達(dá)的作用，患者服用CNR后 MMP-2 表達(dá)水平得到下調(diào)，而TIMP-2 表達(dá)水平上調(diào)，可能是改善EMs癥狀的重要原因之一。此外，張敏等[18]的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(Stromal cell derived factor 1，SDF-1)、趨化因子受體-4(Chemokine receptor-4，CXCR4)的高表達(dá)可能與EMs的發(fā)病有關(guān)聯(lián)，同時(shí)此研究證明CNR在降低異位內(nèi)膜組織中SDF-1、CXCR4的表達(dá)有顯著效果，對(duì)EMs的癥狀改善有一定效果，并且療效與劑量呈正相關(guān)。CNR還可能通過抑制激活異位內(nèi)膜的整合素α6β1-ERK-1/2-MMP-9/27侵襲相關(guān)信號(hào)通路，達(dá)到控制子宮內(nèi)膜異位癥的病情的效果[19]。另外，薛麗霞[20]的研究發(fā)現(xiàn)CNR能夠有效抑制子宮內(nèi)膜異位內(nèi)膜細(xì)胞黏附因子ICAM-1蛋白的表達(dá)，進(jìn)而合理推測(cè)CNR能夠通過抑制ICAM-1蛋白表達(dá)并影響異位子宮內(nèi)膜的黏附從而達(dá)到治療的效果。

3.2 細(xì)胞周期相關(guān)分子機(jī)制 在異位內(nèi)膜細(xì)胞中周期蛋白cyclinD、cyclinD1、 Cyclin-CDK、 Cyclin A 與P16、P21水平的異常表達(dá)可能是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異常增生的原因。經(jīng)過CNR治療后患者異位內(nèi)膜組織P16、 P21水平明顯提高，cyclinD 、Cyclin-CDK、Cyclin A 水平明顯降低，表明CNR可能通過抑制細(xì)胞周期活動(dòng)，進(jìn)而減緩細(xì)胞周期的增殖進(jìn)程，抑制異位子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)、發(fā)育并縮小異位病灶的體積[17,21-23]。此外，李霞等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，CNR可能通過抑制參與異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖的細(xì)胞周期信號(hào)通路Wnt-Frizzled-Dsh-βcatenin-cyclinD1的激活和表達(dá)，從而達(dá)到對(duì)EMs的治療目的。

3.3 免疫反應(yīng)相關(guān)分子機(jī)制 李欣等[24]認(rèn)為受激活調(diào)節(jié)因子(RANTES)的過度表達(dá)會(huì)啟動(dòng)炎性免疫反應(yīng)，激活巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞等聚集，生成異位病灶，而異位內(nèi)膜的趨化活性增強(qiáng)，則進(jìn)一步助長(zhǎng)異位病灶。CNR能抑制EMs患者異位、在位內(nèi)膜中RANTES的表達(dá)，從而可能干預(yù)和控制EMs的發(fā)生、發(fā)展。

3.4 凋亡因子相關(guān)分子機(jī)制 有研究表明[25]，CNR與孕三稀酮相似，能夠通過升高caspase-3基因的表達(dá)，降低survivin基因的表達(dá)，提高在位與異位內(nèi)膜細(xì)胞的凋亡率從而發(fā)揮治療效果，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)CNR對(duì)異位內(nèi)膜的作用與劑量有一定依賴關(guān)系。宏觀上，CNR還可以活血化瘀，消除EMs的血瘀狀態(tài)，并且改善微循環(huán)，提高局部組織的含氧量，可促進(jìn)異位病灶的萎縮、減小，進(jìn)一步證明了其對(duì)于EMs具有促凋亡作用。

4 CNR的藥理學(xué)優(yōu)勢(shì)

目前治療EMs的臨床常用藥有口服避孕藥、孕激素受體拮抗劑，如米非司酮、孕三烯酮、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)等，臨床多見不良反應(yīng)包括卵巢功能抑制后引起的低雌激素所致的類似圍絕經(jīng)期癥狀，如潮熱、陰道干燥、性欲減退、抑郁和骨質(zhì)丟失等；胃腸道刺激引發(fā)的消化道癥狀，如惡心、嘔吐等以及肝腎功能損害等。經(jīng)臨床觀察，在CNR使用過程中副作用少，癥狀輕，鮮見肝腎功能損傷報(bào)道。陳桂玲等[26]的研究顯示，應(yīng)用曲普瑞林所引發(fā)的副作用遠(yuǎn)超CNR，不良反應(yīng)率高達(dá)79%，表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血、情緒改變、陰道干澀、潮熱盜汗、痤瘡、頭痛及關(guān)節(jié)疼痛等，另外曲普瑞林藥物相較費(fèi)用更昂貴。另一臨床常用藥，達(dá)菲林(GnRH-a)，有學(xué)者研究[11]，用藥后81.1%患者同樣出現(xiàn)不同程度的潮熱、不規(guī)則出血、情志變化、性欲減退、關(guān)節(jié)痛等絕經(jīng)期癥狀，副作用明顯。據(jù)報(bào)道[8,27]，運(yùn)用孕三烯酮時(shí)，患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、燥熱、陰道不規(guī)則出血、乏力等癥狀嚴(yán)重，甚至出現(xiàn)肝功能損害，血清ALT升高，中斷治療。另外，有學(xué)者[27]臨床運(yùn)用米非司酮，患者出現(xiàn)惡心、胃部不適伴腹瀉等，療程中需添加對(duì)癥輔助治療，而反觀CNR，不良反應(yīng)較輕，患者耐受度較高，均未中斷用藥。

5 展 望

復(fù)方莪術(shù)散集祖國(guó)醫(yī)學(xué)之長(zhǎng)，配伍君臣佐使共奏溫陽助氣，活血化瘀之功，更對(duì)目前難治之癥EMs的治療有較大優(yōu)勢(shì)，改善了臨床上常見的盆腔包塊、盆腔痛、痛經(jīng)、性交不適及不孕癥等多數(shù)癥狀，療效顯著。比較西藥治療，CNR能明顯降低EMs復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，提高妊娠率，減輕患者的精神壓力，提高其生活質(zhì)量。CNR兼顧療效的同時(shí)，具有不良反應(yīng)更少，程度較輕，藥價(jià)經(jīng)濟(jì)低廉的優(yōu)點(diǎn)。通過現(xiàn)代分子醫(yī)學(xué)手段研究CNR的功效，其可能通過對(duì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移侵襲因子、細(xì)胞周期蛋白、凋亡因子的調(diào)控以及改善病變局部免疫微環(huán)境而達(dá)到治療目的[28-30]。但是，CNR的作用機(jī)理研究程度尚淺、實(shí)驗(yàn)樣本數(shù)量有限，另外現(xiàn)有研究結(jié)論多數(shù)為間接推論，目前仍不能完全闡明其治療EMs的根本機(jī)制，因此大樣本多中心的臨床研究以及更深入的分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)還有待進(jìn)一步開展。此外，關(guān)于CNR的組成用量、加減藥味等中醫(yī)基礎(chǔ)研究較少，尚待進(jìn)一步挖掘、豐富，發(fā)揮祖國(guó)醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)，針對(duì)不同患者與病情進(jìn)行個(gè)性化精準(zhǔn)治療。