維生素D在多囊卵巢綜合征發(fā)病及治療中作用的研究進(jìn)展

楊蒙香，張樂(lè)，趙涵，王植，宋威，劉聰 (中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽(yáng)110022)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期婦女常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝紊亂疾病。我國(guó)PCOS發(fā)病率為5.61%～8.25%，并逐年上升[1]。PCOS病因尚不完全清楚，可能是環(huán)境和遺傳因素相互作用的結(jié)果，胰島素抵抗(IR)和高雄激素已被證明與PCOS有關(guān)。PCOS可引起多種臨床表現(xiàn)，包括生殖(高雄激素血癥、月經(jīng)不規(guī)律、少排卵或無(wú)排卵、不孕)、代謝(血脂異常、2型糖尿病、心血管疾病)和心理癥狀(抑郁、焦慮、生活質(zhì)量較低)方面[2，3]。越來(lái)越多的研究表明，維生素D的水平與PCOS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。維生素D缺乏在正常成年人的發(fā)生率為20%～48%，而在PCOS患者中為67%～85%[4]。維生素D是皮膚在紫外線照射下合成的類固醇激素，是1,25-二羥基維生素D3[1,25(OH)2D3]的前體，其主要生物學(xué)功能是保護(hù)鈣穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)骨礦化。維生素D還參與細(xì)胞分化、細(xì)胞增殖與凋亡、免疫抑制、炎癥反應(yīng)等。維生素D受體(VDR)是核激素受體超家族的成員，也是類固醇受體家族。VDR廣泛分布于卵巢、睪丸、胎盤(pán)等生殖器官中[5]。1,25(OH)2D3與靶組織細(xì)胞內(nèi)的VDR結(jié)合后，作用于靶基因，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄及翻譯，實(shí)現(xiàn)其生物學(xué)功能[6，7]。因此，維生素D對(duì)女性的生殖過(guò)程有一定影響。現(xiàn)就維生素D在PCOS發(fā)病及治療中的作用研究進(jìn)展做一綜述。

1 維生素D在PCOS發(fā)病中的作用

1.1 維生素D與IR的關(guān)系 IR指各種原因使胰島素對(duì)葡萄糖攝取和利用效率下降，機(jī)體代償性分泌過(guò)多胰島素，產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定[8]。目前PCOS患者IR的發(fā)生率為50%～70%。新近研究表明，維生素D可能在胰島素分泌和胰島素抵抗中發(fā)揮作用，可能的機(jī)制有以下方面：①維生素D可能通過(guò)增加胰島素的合成與釋放，以及胰島素受體的表達(dá)，參與代謝綜合征的發(fā)病[9]。②維生素D不足干擾細(xì)胞內(nèi)外鈣平衡，可能導(dǎo)致外周胰島素抵抗[10]。③維生素D缺乏后腎素-血管緊張素Ⅱ表達(dá)增加，可能影響胰島素抵抗；低維生素D水平可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，進(jìn)一步導(dǎo)致胰島素抵抗相關(guān)的炎癥反應(yīng)增強(qiáng)[11]。Saghar等[10]研究表明，在PCOS患者中，維生素D缺乏癥患者更容易出現(xiàn)血糖異常[9]。同樣，較低的維生素D水平與葡萄糖和胰島素代謝異常有關(guān)。

1.2 維生素D與抗苗勒管激素(AMH)的關(guān)系 AMH是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)家族中的一員，是一種卵泡發(fā)育調(diào)節(jié)因子，由卵巢顆粒細(xì)胞分泌，主要表達(dá)在竇前卵泡和小竇狀卵泡。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者AMH顯著升高，提出可用血清AMH檢測(cè)替代超聲下卵泡數(shù)目輔助診斷PCOS。在卵巢中，AMH抑制原始卵泡募集和生長(zhǎng)卵泡對(duì)促卵泡激素(FSH)的敏感性，導(dǎo)致含有卵母細(xì)胞的卵泡閉鎖和死亡。維生素D在生殖系統(tǒng)中通過(guò)影響AMH的信號(hào)，影響FSH敏感性及卵巢顆粒細(xì)胞中孕酮的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育[12]。與維生素D水平一樣，血清AMH水平也呈現(xiàn)季節(jié)性變化，冬季水平低于夏季。適當(dāng)?shù)木S生素D補(bǔ)充(補(bǔ)充維生素D3，而非維生素D2)可以抑制AMH水平的季節(jié)性變化[13]。這一情況表明，維生素D可能調(diào)控成年人AMH的產(chǎn)生。研究顯示，PCOS婦女的血清AMH水平是排卵期健康婦女的2～3倍[14]。PCOS患者體內(nèi)AMH水平升高，可能降低胃竇濾泡對(duì)FSH的敏感性，從而導(dǎo)致濾泡停止。有學(xué)者認(rèn)為，在缺乏維生素D的PCOS患者中，補(bǔ)充維生素D可降低異常升高的血清AMH水平，而血清AMH水平降低可能通過(guò)降低卵泡內(nèi)雄激素水平、提高卵泡對(duì)FSH的敏感性來(lái)改善排卵過(guò)程[15]。因此，血清維生素D可能通過(guò)影響AMH水平在治療PCOS患者排卵障礙和不孕方面發(fā)揮重要作用。

1.3 維生素D與肥胖的關(guān)系 研究顯示50%～75%的PCOS患者存在超重或肥胖。肥胖(尤其是腹型肥胖)與維生素D水平相互影響，二者呈負(fù)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，成人體質(zhì)量指數(shù)(BMI)每增加1，血清25(OH)D3濃度下降0.75 nmol/L[16]。有學(xué)者對(duì)患有不同代謝性疾病的患者進(jìn)行臨床研究，研究顯示41.4%的肥胖患者(BMI≥30)伴有維生素D缺乏或不足，而超重患者(25≥BMI<30)及BMI正常(<25)的患者維生素D缺乏或不足者占比分別為30.3%和33.9%，認(rèn)為肥胖與血清維生素D水平降低密切相關(guān)[17]。此外，在肥胖的PCOS患者中，維生素D水平比非肥胖患者低27%～56%[18]。有研究結(jié)果顯示，無(wú)論BMI如何，不育PCOS患者血清維生素D水平均低于生育的PCOS患者。而且，不育肥胖女性的維生素D缺乏癥最嚴(yán)重。這些發(fā)現(xiàn)表明，PCOS患者體內(nèi)維生素D水平的降低可能與生育問(wèn)題有關(guān)，而在肥胖的情況下，這種相關(guān)性甚至更高[19]。鑒于維生素D是一種脂溶性維生素，有學(xué)者推測(cè)，在肥胖患者中，由于維生素D脂肪組織吸收增加，生物利用度可能會(huì)降低。低水平維生素D在肥胖中的作用機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

1.4 維生素D與慢性炎癥的關(guān)系 眾所周知，炎癥通過(guò)影響排卵和激素產(chǎn)生，在生育過(guò)程中起著重要作用。近來(lái)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素6(IL-6)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平升高。有學(xué)者研究了PCOS患者CRP與IR的相關(guān)性，結(jié)果顯示CRP水平可以直接反映PCOS患者IR的情況。維生素D可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，且多項(xiàng)研究表明維生素D可抑制脂肪組織釋放促炎細(xì)胞因子，從而減輕慢性炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，1,25(OH)2D3可抑制人體皮下白色脂肪組織分泌TNF-α[20]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，PCOS患者服用維生素D可降低全身炎癥標(biāo)志物水平，減輕氧化損傷[21]。另一方面，大量證據(jù)表明，腸道菌群失調(diào)參與了PCOS代謝紊亂的發(fā)生[22]。有學(xué)者[23]對(duì)PCOS患者使用益生菌補(bǔ)充劑，觀察12周發(fā)現(xiàn)雄激素水平、氧化應(yīng)激參數(shù)和CRP水平均降低。還有研究發(fā)現(xiàn)，給予PCOS患者維生素D和益生菌12周對(duì)hs-CRP、血清總睪酮、多毛癥、血漿TAC水平均有積極影響[24]。

1.5 維生素D與高雄激素的關(guān)系 高雄激素已被證明是PCOS發(fā)生發(fā)展關(guān)鍵的因素。維生素D對(duì)PCOS患者高雄激素的作用可能是通過(guò)對(duì)IR的影響介導(dǎo)的。IR狀態(tài)下胰島素分泌增加，促進(jìn)卵巢和腎上腺雄激素的生物合成，并增強(qiáng)LH誘導(dǎo)的卵泡膜細(xì)胞產(chǎn)生雄激素。過(guò)量的胰島素還能降低性激素結(jié)合球蛋白的水平，從而增加血液中具有生物活性的雄激素水平[25]。此外，高胰島素血癥可能會(huì)對(duì)子宮內(nèi)膜功能和環(huán)境產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致著床失敗。薈萃分析結(jié)果表明，補(bǔ)充維生素D有助于降低總睪酮水平，但不影響其他雄激素水平。有研究發(fā)現(xiàn)，高劑量維生素D(4 000 IU)與低劑量維生素D(1 000 IU)和安慰劑相比，對(duì)睪酮總量、性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)和游離雄激素指數(shù)(FAI)均有有益影響[26]。更多維生素D對(duì)高雄激素血癥的影響機(jī)制仍在不斷探索中。

2 維生素D在PCOS治療中的應(yīng)用

維生素D缺乏是常見(jiàn)的健康問(wèn)題，可能影響多達(dá)一半的成年人。中國(guó)指南指出，為保證個(gè)體維生素D的充足或潛在益處，建議血清25(OH)D3水平維持在50～75 nmol/L。且維生素D2或維生素D3均可選擇，二者在療效及安全性方面上無(wú)顯著差別[27]。

前文已經(jīng)提到，PCOS患者維生素D缺乏癥發(fā)生率較高[4]。VDR在生殖系統(tǒng)中的作用支持了維生素D狀態(tài)與生殖之間的關(guān)系。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，每隔1周補(bǔ)充維生素D 50 000 IU、連續(xù)8周，可以降低空腹血糖，增加維生素D缺乏的PCOS患者的脂聯(lián)素水平；與此同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，每隔1周補(bǔ)充50 000 IU維生素D、連續(xù)8周，可顯著降低體外受精PCOS不孕患者TC和LDL水平[28]。相關(guān)證據(jù)表明，PCOS患者連續(xù)低劑量的維生素D(<4 000 IU/d)或補(bǔ)充維生素D作為輔助治療可以降低空腹血糖水平和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)[29]。每隔1周補(bǔ)充50 000 IU維生素D共8周，可顯著降低血清AMH、胰島素水平和HOMA-IR，并可增加體外受精PCOS不孕婦女的定量胰島素敏感檢測(cè)指數(shù)(QUICKI)[30]。同樣，有學(xué)者也發(fā)現(xiàn)在12周內(nèi)以60 000 IU/周的劑量補(bǔ)充維生素D可顯著降低PCOS患者的胰島素水平和HOMA-IR，并增加QUICKI[31]。在另一項(xiàng)研究中，PCOS患者服用維生素D補(bǔ)充劑20 000 IU/周、連續(xù)24周，葡萄糖代謝和月經(jīng)頻率得到改善[32]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，PCOS患者補(bǔ)充維生素D可顯著降低TG水平，而未改變胰島素代謝和其他脂代謝指標(biāo)[33]。

然而，也有研究有不同的發(fā)現(xiàn)。有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于患有PCOS的維生素D缺乏的婦女，以4 000 IU/d的劑量補(bǔ)充維生素D共6個(gè)月，對(duì)胰島素抵抗和胰島素分泌沒(méi)有任何顯著影響[34]。還有研究表明，在維生素D不足的人群中，補(bǔ)充維生素D(10 000 IU負(fù)荷劑量，之后20 000 IU/周)并不能改善血壓、血脂和葡萄糖代謝等指標(biāo)。關(guān)于不同劑量的維生素D補(bǔ)充劑對(duì)PCOS患者胰島素抵抗、激素譜、炎癥和代謝指標(biāo)等影響的數(shù)據(jù)較少。此外，最近有研究者擔(dān)心不加控制地補(bǔ)充維生素D可能會(huì)帶來(lái)相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[35]。而且，對(duì)于PCOS患者補(bǔ)充維生素D的劑量、時(shí)間、周期、攝入形式等仍然存在爭(zhēng)議。在決定是否補(bǔ)充維生素D時(shí)，還需要考慮人口特征(BMI、種族、地域)和維生素D及激素的基礎(chǔ)水平。因此，仍需大量更深入的研究評(píng)價(jià)補(bǔ)充維生素D對(duì)PCOS患者的臨床安全性及有效性。

綜上所述，維生素D缺乏是IR和PCOS的致病因素之一。補(bǔ)充維生素D有助于PCOS的治療及改善預(yù)后。然而，維生素D在PCOS發(fā)病中的具體作用機(jī)制尚不明確。探討維生素D及其受體在PCOS發(fā)病中的作用機(jī)制，有助于為PCOS的診治提供新思路。目前關(guān)于維生素D在PCOS治療中的應(yīng)用研究偏少且存在爭(zhēng)議，仍需進(jìn)一步深入研究。