代謝綜合征在慢性腎臟病發(fā)生發(fā)展中作用的研究進(jìn)展

盧志，魏芳，姜埃利，王立華

(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，天津300211)

代謝綜合征(MS)是一組包含胰島素抵抗(IR)、中心性肥胖、高血壓、內(nèi)皮功能紊亂及系統(tǒng)性炎癥等多種心血管危險(xiǎn)因素的疾病。MS的發(fā)病率較高[1]，也是心血管疾病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素[2]。隨著人口老齡化及生活方式的改變，慢性腎臟病(CKD)的發(fā)病率逐年升高，CKD的預(yù)防及延緩腎功能不全的進(jìn)展成為研究重點(diǎn)。多項(xiàng)研究表明，MS是導(dǎo)致CKD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2,3]。目前，MS誘發(fā)腎臟疾病的機(jī)制尚不完全清楚。MS的重要表現(xiàn)是IR及慢性炎癥，這些因素又是微血管重構(gòu)的主要危險(xiǎn)因素。此外，血脂異常和營養(yǎng)過剩可能會(huì)導(dǎo)致線粒體功能障礙，脂肪細(xì)胞因子、腎素-血管緊張素系統(tǒng)和氧化應(yīng)激可能導(dǎo)致高血壓。更好地了解MS參與慢性腎臟病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，有助于指導(dǎo)相關(guān)領(lǐng)域的研究及新的治療靶點(diǎn)的探索。研究發(fā)現(xiàn)，MS通過誘發(fā)微血管重建、系統(tǒng)性炎癥、IR、肥胖、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、高血壓及高尿酸等在體內(nèi)形成復(fù)雜且相互關(guān)聯(lián)的反應(yīng)，在CKD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用?，F(xiàn)將相關(guān)機(jī)制研究作一綜述。

1 促進(jìn)微血管重構(gòu)

MS會(huì)誘發(fā)腎實(shí)質(zhì)損害，如腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化[4]。研究發(fā)現(xiàn)，MS患者腎臟存在微血管重構(gòu)現(xiàn)象，這種重構(gòu)主要表現(xiàn)為動(dòng)脈和小動(dòng)脈硬化[4]，且超聲顯示腎內(nèi)動(dòng)脈阻力指數(shù)增高。MS對(duì)微血管影響的直接證據(jù)也在大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲得。大鼠腎小動(dòng)脈壁增厚類似于人類的小動(dòng)脈硬化，并伴有組織纖維化加重，部分原因是血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平升高，與MS中觀察到的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活化相一致。

內(nèi)臟脂肪的蓄積和腎臟脂肪浸潤(rùn)也可能通過多種細(xì)胞因子如TNF-α和IL-6引起炎癥，介導(dǎo)血管再生。有學(xué)者利用三維微CT發(fā)現(xiàn)，早期MS刺激腎臟微血管增殖，微血管密度增加與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)上調(diào)有關(guān)[5]。另外，高胰島素血癥也可直接誘導(dǎo)VEGF的生成。微血管的增殖有助于維持腎灌注，這可能是MS早期腎血流量和腎小球?yàn)V過率升高的原因。這些新生成的血管結(jié)構(gòu)往往比較雜亂，經(jīng)過16周的MS飲食后，這種現(xiàn)象更加明顯[6]。而且，由于超濾過引起腎小球毛細(xì)血管持續(xù)的機(jī)械張力增加可能會(huì)加速微血管損傷。生理濃度的胰島素可通過局部腎血管舒張調(diào)節(jié)腎小球?yàn)V過率，然而，隨著時(shí)間推移，胰島素的這種作用可能會(huì)在合并IR的MS患者中消失，此類患者通常會(huì)因?yàn)橐谎趸厦副磉_(dá)下調(diào)和內(nèi)皮素1水平升高而出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙。MS患者尿酸水平常會(huì)升高，高尿酸水平也會(huì)抑制一氧化氮的產(chǎn)生，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。

腎微血管內(nèi)皮功能障礙可增加腎小球毛細(xì)血管壁通透性和蛋白尿，長(zhǎng)期作用下將導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管損傷及腎臟損傷進(jìn)展。與非MS患者相比，MS患者的腎功能下降得更快，表明MS患者腎臟儲(chǔ)備功能有限，這可能是腎臟血管重構(gòu)和腎實(shí)質(zhì)損害的結(jié)果[4]。此外，MS引起血管重構(gòu)可加速動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，16%的心血管事件患者合并腎動(dòng)脈狹窄[7]，后者進(jìn)一步減少了腎臟的血液供應(yīng)，加劇了腎臟損害。MS和腎缺血之間的協(xié)同作用與氧化應(yīng)激和炎癥加劇有關(guān)[6]。在對(duì)合并腎動(dòng)脈狹窄的患者進(jìn)行治療時(shí)，需要考慮MS與腎臟微血管重構(gòu)嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。

2 誘發(fā)系統(tǒng)性炎癥和IR

系統(tǒng)性炎癥是MS的標(biāo)志之一。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)明確腎臟是炎癥反應(yīng)的靶器官。糖尿病大鼠腎小管間質(zhì)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及腎小管周圍毛細(xì)血管中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)與廣泛的腎間質(zhì)纖維化有關(guān)[8]。因此，炎癥可能介導(dǎo)MS患者腎纖維化和腎小球硬化的發(fā)生。也有研究認(rèn)為，MS引起的多種生理調(diào)節(jié)系統(tǒng)破壞是由于能量攝入過量引發(fā)應(yīng)激刺激，繼而觸發(fā)炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)。這種反應(yīng)可能阻斷部分信號(hào)通路，如胰島素/胰島素生長(zhǎng)因子通路[9]。體外研究表明，IL-6對(duì)胰島素生長(zhǎng)因子1(IGF-1)信號(hào)通路具有抑制作用。

脂肪組織擴(kuò)張是MS的核心內(nèi)容，也是炎癥因子的主要來源。人體脂肪細(xì)胞大小與TNF-α、IL-6及超敏C反應(yīng)蛋白水平相關(guān)[10]。MS相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，腹部和腎周脂肪組織有大量炎性巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)并分泌大量TNF-α[11]，這是炎癥因子進(jìn)入腎臟的途徑。體外實(shí)驗(yàn)顯示，腎動(dòng)脈細(xì)胞與MS豬腎周脂肪細(xì)胞共同培養(yǎng)時(shí)其內(nèi)皮功能鈍化，TNF-α抑制劑可使內(nèi)皮功能恢復(fù)，證實(shí)MS炎癥反應(yīng)對(duì)腎臟脈管系統(tǒng)的損害作用[11]。人體試驗(yàn)表明，減重可調(diào)節(jié)炎癥因子和抗炎因子水平。接受免疫抑制劑治療的MS大鼠表現(xiàn)出全身和腎臟炎癥減輕以及腎臟纖維化減慢[8]。因此，控制MS炎癥反應(yīng)可能對(duì)腎臟有益。即使沒有其他MS因素共存，炎癥也可單獨(dú)觸發(fā)IR。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，慢性高糖血癥及糖尿病進(jìn)展刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β、IL-18，進(jìn)而導(dǎo)致胰島β細(xì)胞死亡，表明炎癥可能是代謝紊亂的上游反應(yīng)[12]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，雙水楊酸酯可抑制炎癥反應(yīng)，減弱IKKβ/NF-κB活化，降低2型糖尿病患者血糖水平并減輕IR。但是，炎癥與MS之間的關(guān)系尚待明確。

有證據(jù)表明，IR與CKD關(guān)系密切。一項(xiàng)為期9年的研究發(fā)現(xiàn)，IR的嚴(yán)重程度與罹患CKD的風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)，在輕度超重的非糖尿病患者中，CKD的發(fā)生率隨血清胰島素和IR水平的升高而顯著升高[13]。如前所述，高胰島素血癥可導(dǎo)致腎小球超濾過、內(nèi)皮功能障礙和血管通透性增加，導(dǎo)致蛋白尿。在非糖尿病患者中，即使是短期的胰島素注射也會(huì)增加尿蛋白的排泄。反之，腎小管腔內(nèi)的蛋白可能導(dǎo)致腎小管間質(zhì)損傷和纖維化[14]。腎小球?yàn)V過屏障的主要成分為腎小球足細(xì)胞，其胰島素受體的表達(dá)高于內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞。胰島素可控制與腎小球通透性相關(guān)的足細(xì)胞收縮力?？梢钥隙?，MS中胰島素受體的數(shù)量及功能變化可調(diào)節(jié)腎臟生理和病理機(jī)能。此外，胰島素水平升高會(huì)刺激IGF-1的產(chǎn)生，而IGF-1會(huì)使結(jié)締組織生長(zhǎng)因子增加，導(dǎo)致腎纖維化。胰島素增敏劑如噻唑烷二酮類化合物，可以消除以高蛋白飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠腎間質(zhì)纖維化[15]。上述結(jié)果表明，胰島素與其受體的相互作用對(duì)MS患者的腎臟結(jié)構(gòu)和功能有直接影響。隨著高血糖狀態(tài)的加重，糖基化終末產(chǎn)物也可通過其在足細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上的受體參與腎臟損傷[16]，而全身糖基化終末產(chǎn)物水平與MS患者腎臟損害的嚴(yán)重程度是否相關(guān)尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

脂聯(lián)素與胰島素敏感性有關(guān)，其可調(diào)節(jié)足細(xì)胞功能。與野生型小鼠相比，脂聯(lián)素表達(dá)減少或沉默的小鼠足細(xì)胞損傷、蛋白尿及腎纖維化癥狀加重[17]，脂聯(lián)素敲除小鼠表現(xiàn)出蛋白尿和足細(xì)胞足突融合的增加。脂聯(lián)素對(duì)足細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)作用可能是通過5′-AMP蛋白激酶(AMPK)通路介導(dǎo)的。在體外培養(yǎng)的足細(xì)胞中，脂聯(lián)素給藥與AMPK活性增加有關(guān)，脂聯(lián)素和AMPK活化均降低了足細(xì)胞對(duì)白蛋白的通透性及足細(xì)胞功能障礙[17]。調(diào)節(jié)饑餓感和飽腹感的瘦素，在肥胖人群血清中的水平是健康人的5～10倍。在體外實(shí)驗(yàn)中，瘦素誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞肥大[17]，增加了濾過蛋白量。抵抗素是一種導(dǎo)致肥胖的脂肪傳感器，也與白蛋白排泄獨(dú)立相關(guān)[18]。此外，瘦素和抵抗素均可增強(qiáng)腎交感神經(jīng)活性[19]，抵抗素可通過磷脂酰肌醇3-激酶增強(qiáng)腎交感神經(jīng)活性。因此，在MS中，IR和失調(diào)的脂肪代謝因子通過不同途徑作用于不同類型的腎臟細(xì)胞，從而誘發(fā)腎臟疾病。雖然IR被認(rèn)為是MS相關(guān)CKD的重要中介，但I(xiàn)R在影響腎功能和血壓調(diào)節(jié)方面的復(fù)雜作用還需要進(jìn)一步明確。

3 肥胖的直接影響

大量證據(jù)表明，肥胖直接影響腎臟血流動(dòng)力學(xué)和腎臟結(jié)構(gòu)。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活引起的醛固酮水平升高和肥胖患者交感神經(jīng)活性增加可能是腎小管重吸收增強(qiáng)、引起鈉潴留的主要原因。黃斑致密區(qū)近段腎小管鹽重吸收增強(qiáng)也可通過管-球反饋引起腎小球?yàn)V過率升高，從而導(dǎo)致超濾過。然而，肥胖相關(guān)的腎小球疾病(ORG)可能并不僅僅由血流動(dòng)力學(xué)因素介導(dǎo)。隨著個(gè)體體質(zhì)量增加，每個(gè)足細(xì)胞都必須進(jìn)行機(jī)械拉伸以適應(yīng)腎小球體積的增加，導(dǎo)致ORG人群足細(xì)胞密度降低及足突寬度增加。實(shí)驗(yàn)研究也表明，無限制喂養(yǎng)的動(dòng)物足細(xì)胞數(shù)量隨早期腎小球肥大的程度而增加[20]。隨著時(shí)間推移，當(dāng)足細(xì)胞增大不再與腎小球肥大呈正比時(shí)，足細(xì)胞衰退分離，導(dǎo)致腎小球基底膜局部裸露，隨后與鮑氏囊粘連，壁層上皮細(xì)胞覆蓋，形成一個(gè)發(fā)展為節(jié)段性硬化癥的病灶并導(dǎo)致蛋白尿[21]。研究顯示，約有12%的ORG患者進(jìn)展為局灶性節(jié)段性腎小球硬化，特別是在肥大的腎小球更易出現(xiàn)[22]。雖然這些病理改變可以通過限制熱量來預(yù)防，但局灶性節(jié)段性腎小球硬化的發(fā)展往往是不可逆的，并最終可能導(dǎo)致終末期腎病。

4 誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙

氧化應(yīng)激的特點(diǎn)是活性氧簇(ROS)水平升高，導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA的損傷，并已被證明在MS中發(fā)揮重要作用[23]。MS的ROS主要來源是還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX)家族。越來越多的證據(jù)表明，腎臟中高表達(dá)的NOX1、2、4在腎臟氧化應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。由于代謝因素而表達(dá)上調(diào)的NOX可導(dǎo)致腎小球足細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞中ROS過度生成，參與腎臟疾病的發(fā)生和發(fā)展。將體外培養(yǎng)的小鼠足細(xì)胞暴露于高糖環(huán)境中可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，凋亡過程中涉及NOX活性增強(qiáng)及ROS生成增加。另外，在含有腎素轉(zhuǎn)基因的大鼠體內(nèi)，腎素-血管緊張素系統(tǒng)活化伴隨小動(dòng)脈周圍纖維化和足細(xì)胞足突消退，表現(xiàn)為收縮壓、蛋白尿和腎臟NOX活性升高[24]。NOX4也被認(rèn)為是高糖或AngⅡ誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞活化的關(guān)鍵介質(zhì)，NOX的活化依賴于AngⅡ。此外，其他損傷腎臟的因素可能加劇氧化應(yīng)激，導(dǎo)致惡性循環(huán)，如TGF-β在NOX2、NOX4活化的大鼠腎臟成纖維細(xì)胞中表達(dá)增加[25]。因此，對(duì)氧化應(yīng)激的干預(yù)可能有助于預(yù)防或減輕MS患者的腎臟損傷。

線粒體是產(chǎn)生ROS的重要細(xì)胞器，當(dāng)ROS過多時(shí)會(huì)損害細(xì)胞功能。正常情況下，線粒體提取營養(yǎng)物質(zhì)中的能量，通過一系列反饋和調(diào)節(jié)步驟使線粒體氧化磷酸化速度與細(xì)胞對(duì)ATP的需求相匹配。由于腎臟能量需求高，線粒體豐富，線粒體功能障礙在腎臟疾病的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用[26]，包括參與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)功能減退。在MS發(fā)生過程中，過量的營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)會(huì)向呼吸鏈提供多余的電子，而缺乏身體活動(dòng)則會(huì)導(dǎo)致ATP需求降低，這些因素導(dǎo)致線粒體功能障礙和過量過氧化物形成。在MS中其他因素可能進(jìn)一步破壞線粒體功能，氧化的低密度脂蛋白增加線粒體膜電位，破壞氧化還原平衡，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，氧化的低密度脂蛋白還可能通過改變線粒體蛋白位置而引起血管內(nèi)皮功能障礙[27]。NOX4衍生的ROS通過破壞電子傳遞鏈Ⅰ降低內(nèi)皮細(xì)胞線粒體功能，引起系膜細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的蓄積，這些變化與AMPK失活有關(guān)。在缺乏熱量狀態(tài)下，AMPK通過刺激線粒體生成保護(hù)細(xì)胞，AMPK還可抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白的活性，從而抑制雷帕霉素介導(dǎo)、NOX4誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷，阻止腎臟損傷進(jìn)展[28]。AngⅡ不僅可增加ROS的生成，還可能通過血管緊張素受體(AT)1受體促進(jìn)線粒體降解，并通過AT2受體抑制線粒體生成。線粒體功能障礙也可能引起或加劇IR。研究表明，在患者進(jìn)展為2型糖尿病之前，患者外周血細(xì)胞線粒體DNA(mtDNA)密度下降了35%。基因?qū)W研究還發(fā)現(xiàn)，人類mtDNA可調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)2型糖尿病的易感性。羅格列酮能恢復(fù)醛酮誘導(dǎo)的線粒體功能障礙小鼠線粒體的電子傳遞功能。最近研究還發(fā)現(xiàn)，線粒體靶向多肽對(duì)MS患者有心臟保護(hù)作用[29]，但其對(duì)腎臟的影響仍有待探索。總之，線粒體功能在MS能量代謝調(diào)節(jié)方面至關(guān)重要，線粒體靶向療法可能會(huì)使MS患者受益。

5 高血壓

高血壓是MS的重要特征，也是CKD的一個(gè)常見原因。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，高血壓與血脂異常引起的肥胖有直接關(guān)系[30]。脂肪細(xì)胞是AngⅡ、血管緊張素原及醛固酮合成酶前體蛋白的豐富來源。血漿醛固酮與肥胖是獨(dú)立相關(guān)的，肥胖女性體質(zhì)量減輕5%，腎素-血管緊張素-醛固酮活性就會(huì)降低[31]。另外，增加內(nèi)臟和腹膜后脂肪可能通過擠壓腎臟促進(jìn)血壓升高，肥胖患者腹腔內(nèi)壓力是正常受試者的兩倍，腎臟內(nèi)及腎周脂肪蓄積與腎內(nèi)壓力升高、尿鈉排泄壓力受損及高血壓相關(guān)。除了肥胖的影響，高血清胰島素水平還與健康人及IR人群中循環(huán)內(nèi)皮素1水平的增加有關(guān)。內(nèi)皮素1受體拮抗劑在IR及高血壓動(dòng)物模型中可有效降低血壓，提示內(nèi)皮素1參與了高血壓的發(fā)病。胰島素通過促進(jìn)鈉潴留而表現(xiàn)出抗尿鈉排泄的作用[32]，加之肥胖患者近端腎小管上皮細(xì)胞常發(fā)生肥大，二者可能共同導(dǎo)致鈉重吸收增加及動(dòng)脈壓升高。如前所述，肥胖人群瘦素的增加和脂聯(lián)素的減少也可能增加交感神經(jīng)活性，從而導(dǎo)致高血壓。

6 高尿酸血癥

高尿酸血癥常見,且與MS密切相關(guān)。當(dāng)尿酸水平從低于6 mg/dL上升到10 mg/dL或更高時(shí)，MS的發(fā)病率可由5.9%上升到59.0%[33]，而且高尿酸血癥與空腹胰島素水平升高相關(guān)。最近一項(xiàng)系統(tǒng)性研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平升高可增加慢性腎功能不全發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[34]。動(dòng)物研究表明，高尿酸血癥引起的IR可能是由于尿酸對(duì)脂肪細(xì)胞的促炎作用及胰島素依賴的葡萄糖攝取受損所致[35]。在使用尿酸酶抑制劑介導(dǎo)的高尿酸血癥中，可以觀察到血壓和尿酸之間的直接關(guān)系，即血尿酸每增加0.03 mmol/L、血壓增加10 mmHg。此外，尿酸可抑制內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的產(chǎn)生，且劑量依賴性地抑制內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)乙酰膽堿的血管舒張反應(yīng)，而這反之又可能損害腎臟的血氧供應(yīng)。顯然，降低尿酸水平可能對(duì)MS有益。

綜上所述，MS對(duì)腎臟的影響是多因素的。腎臟是易受MS影響的器官，但是MS相關(guān)腎病的治療策略仍有待明確。MS與2型糖尿病有一些共同的病因，MS相關(guān)的腎臟損害與早期糖尿病腎病相似，值得進(jìn)一步研究。