支氣管熱成形術(shù)治療重癥哮喘作用機(jī)制、操作流程及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

魏瑤娜，吳世滿

支氣管熱成形術(shù)（bronchial thermoplasty，BT）主要通過(guò)Alair系統(tǒng)對(duì)局部氣道平滑肌進(jìn)行射頻消融而達(dá)到緩解重癥哮喘癥狀的目的，有利于防止支氣管過(guò)度收縮［1］，是一種內(nèi)鏡下、微創(chuàng)性重癥哮喘治療方式。由于大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床前試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)均證實(shí)BT治療重癥哮喘安全、有效，因此2010年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)BT用于治療18 歲以上、長(zhǎng)期使用吸入性糖皮質(zhì)激素及長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑但仍難以控制的難治性哮喘［2］，2014年歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）指南推薦BT用于治療成人重癥哮喘，我國(guó)于2014年2月批準(zhǔn)BT用于治療重癥哮喘。本文對(duì)BT治療重癥哮喘的作用機(jī)制、操作流程及臨床應(yīng)用進(jìn)行了綜述，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 BT的作用機(jī)制

哮喘本質(zhì)上是由各種刺激引起的氣道平滑肌收縮，而氣道平滑肌細(xì)胞是機(jī)體應(yīng)對(duì)各種刺激引起的支氣管收縮的效應(yīng)器［3］。研究表明，哮喘患者氣道平滑肌細(xì)胞數(shù)量多于正常人，而氣道平滑肌細(xì)胞在重癥哮喘患者慢性炎癥加重及氣道重塑過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，且與非致命性哮喘患者相比，致命性哮喘患者氣道平滑肌細(xì)胞明顯增殖及肥大，BT可通過(guò)將射頻能量轉(zhuǎn)化為熱能而削減支氣管壁增生、肥厚的平滑肌細(xì)胞，進(jìn)而減輕支氣管痙攣等［4］。CHAKIR等［5］研究表明，BT可有效減少哮喘患者氣道上皮下纖維化，有利于減輕氣道重塑。DENNER等［6］研究結(jié)果顯示，BT可有效降低重癥哮喘患者轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1、趨化因子配體5水平及支氣管肺泡灌洗液中嗜酸粒細(xì)胞含量，有利于減輕氣道炎癥、氣道重塑，但PRETOLANI等［7］認(rèn)為，BT對(duì)嗜酸粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞并沒(méi)有影響，只對(duì)單核-巨噬細(xì)胞具有增加作用，因此，BT對(duì)氣道炎癥和炎性因子的影響尚存在爭(zhēng)議。BERGQVIST等［8］于2015年首次報(bào)道稱BT可有效減少重癥難治性哮喘患者氣道末梢神經(jīng)纖維；FACCIOLONGO等［9］研究表明，BT可有效減少重癥哮喘患者黏膜下層及平滑肌層神經(jīng)纖維數(shù)量，減弱誘導(dǎo)支氣管痙攣的神經(jīng)反射，且該神經(jīng)消融作用會(huì)持續(xù)存在。PRETOLANI等［7］研究結(jié)果顯示，BT可有效減少重癥難治性哮喘患者氣道平滑肌、神經(jīng)內(nèi)分泌上皮細(xì)胞及支氣管神經(jīng)末梢，有利于減輕氣道狹窄及支氣管反應(yīng)性結(jié)構(gòu)異常。綜上，目前BT的具體作用機(jī)制尚未完全明確，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2 BT的操作流程

BT一般分3次完成，其中第一次為右肺下葉BT，第二次為左肺下葉BT，第三次為雙肺上葉BT。由于右肺中葉病變會(huì)造成典型的長(zhǎng)而窄的支氣管狹窄并可能增加慢性損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，BT后炎癥易引發(fā)右中葉綜合征等［1，10］，因此右肺中葉病變一般不采用BT治療。此外，由于BT后局部支氣管管壁損傷會(huì)導(dǎo)致炎性反應(yīng)加重、管壁水腫或分泌物增加，引起哮喘急性加重等［11］，因此兩次BT之間應(yīng)至少間隔3周。完整的BT操作流程包括術(shù)前全面評(píng)估、術(shù)前用藥及麻醉、手術(shù)操作、術(shù)后管理及并發(fā)癥的預(yù)防。

2.1 術(shù)前全面評(píng)估 術(shù)前全面評(píng)估內(nèi)容包括診斷、環(huán)境因素的控制及吸入性藥物使用方法是否正確、哮喘控制情況及用藥依從性、合并癥（包括高血壓、糖尿病、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、鼻炎/鼻竇炎、胃食管反流病等）、支氣管鏡術(shù)前常規(guī)檢查（包括傳染系列、血常規(guī)、心電圖、心臟彩超等），并需停用支氣管鏡檢查相關(guān)藥物［11］，之后根據(jù)術(shù)前全面評(píng)估結(jié)果確定是否行BT、是否需改善全身營(yíng)養(yǎng)狀況、是否需控制合并癥等。

2.2 術(shù)前用藥及麻醉 對(duì)于完成術(shù)前全面評(píng)估后擬行BT的患者，需于術(shù)前5 d開(kāi)始給予潑尼松（或等效劑量糖皮質(zhì)激素）30～50 mg/d口服，以減輕術(shù)后氣道炎性反應(yīng)；麻醉方式主要包括局部麻醉聯(lián)合鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛或全身麻醉［11］。

2.3 手術(shù)操作 對(duì)于擬行BT的患者，支氣管鏡檢查當(dāng)天應(yīng)再次評(píng)估其是否存在哮喘急性發(fā)作或呼吸道感染，術(shù)前還應(yīng)進(jìn)行徹底的支氣管鏡檢查，出現(xiàn)氣道分泌物增多、氣道炎癥、氣道水腫等情況者應(yīng)考慮暫?；蜓泳徥中g(shù)［11］；第二次或第三次BT前還應(yīng)仔細(xì)檢查之前治療過(guò)的氣道是否存在異常，發(fā)現(xiàn)異常則需要推遲手術(shù)［12］。制定支氣管激活的順序以實(shí)現(xiàn)整個(gè)目標(biāo)氣道的連續(xù)非重疊治療是保證BT順利進(jìn)行的關(guān)鍵，建議順序?yàn)閺倪h(yuǎn)端到近端（5 mm間隔）、從角度小到角度大的氣道，每次治療持續(xù)時(shí)間約為10 s，目標(biāo)溫度為65 ℃，全部支氣管激活后需再次檢查氣道，清除分泌物后結(jié)束手術(shù)操作［11］。

2.4 術(shù)后管理及并發(fā)癥的預(yù)防 手術(shù)結(jié)束時(shí)應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，術(shù)后并發(fā)癥多發(fā)生于術(shù)后1 d內(nèi)并于1周內(nèi)自行緩解或經(jīng)對(duì)癥治療后緩解，患者術(shù)后最大呼氣流量（PEF）達(dá)到其術(shù)前最佳值的80%以上或第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%pred）達(dá)到其術(shù)前的80%以上且一般狀況良好方可離院［11］。

3 BT的臨床應(yīng)用

3.1 BT治療重癥哮喘的必要性 哮喘是一種具有明顯異質(zhì)性和多種臨床表現(xiàn)的慢性氣道炎性疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)至少有3億哮喘患者，其中我國(guó)哮喘患者數(shù)量約為3 000萬(wàn)且哮喘患病率呈逐年升高趨勢(shì)［13］。多數(shù)哮喘患者經(jīng)規(guī)范化藥物治療可緩解，但部分哮喘患者即使使用了大劑量激素甚至是口服激素仍不能有效緩解，即重癥哮喘。據(jù)統(tǒng)計(jì)，重癥哮喘患者占所有哮喘的5%～10%［14］，我國(guó)14歲及以上青少年和成人哮喘患病率約為1.24%，其中重癥哮喘約占5.99%［14-16］。近年來(lái)，重癥哮喘患者住院及急診就診頻率明顯升高并消耗了巨大的公共衛(wèi)生資源［2］，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2013—2014年間哮喘急性發(fā)作患者住院治療的直接費(fèi)用達(dá)11 603元（每人每次）［14］。因此，重癥哮喘的治療形勢(shì)相當(dāng)嚴(yán)峻，采用BT治療重癥哮喘很有必要。

3.2 國(guó)內(nèi)外應(yīng)用現(xiàn)狀

3.2.1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) DANEK等［17］于2004年率先在犬模型上進(jìn)行BT的實(shí)驗(yàn)性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BT后犬氣道平滑肌明顯減少甚至消失，同時(shí)氣道對(duì)乙酰膽堿的反應(yīng)性降低，且BT作用時(shí)間可維持3年以上。BROWN等［18］進(jìn)行的臨床前研究亦證實(shí)，BT作用時(shí)間可維持3年以上且耐受性良好，并發(fā)現(xiàn)氣道平滑肌質(zhì)量下降與氣道高反應(yīng)性下降呈負(fù)相關(guān)。上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為后續(xù)BT的臨床研究提供了理論依據(jù)。

3.2.2 臨床試驗(yàn) COX等［19］于2006年首次將BT用于治療16例輕中度哮喘患者，并通過(guò)術(shù)后12周、1年、2年隨訪證實(shí)BT可降低輕中度哮喘患者氣道高反應(yīng)性，且BT作用時(shí)間可維持至少2年，患者耐受性良好、并發(fā)癥多是短暫的，但該研究?jī)H納入了輕中度哮喘患者，BT治療中重度哮喘患者的有效性及安全性尚不確定。

COX等［20］進(jìn)行的第一項(xiàng)關(guān)于BT治療中重度哮喘有效性及安全性的隨機(jī)、對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)共納入112例中重度哮喘患者，經(jīng)過(guò)12個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)，BT可有效減輕中重度哮喘患者治療后6、12個(gè)月急性發(fā)作程度、增加無(wú)癥狀天數(shù)、提高哮喘控制效果及患者生活質(zhì)量等；術(shù)后并發(fā)癥主要為氣道炎癥，包括哮喘急性惡化、胸膜炎等（經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)）。THOMSON等［21］進(jìn)行的5年隨訪研究結(jié)果亦證實(shí)了BT治療哮喘的安全性及其維持肺功能穩(wěn)定的作用。

PAVORD等［22］進(jìn)行的第二項(xiàng)關(guān)于BT治療重度哮喘有效性及安全性的隨機(jī)、對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)共納入32例有癥狀的重度哮喘患者，經(jīng)過(guò)52周隨訪發(fā)現(xiàn)，BT可有效改善重度哮喘患者治療后第22、52周急救藥物使用情況、哮喘控制問(wèn)卷評(píng)分，但隨訪期間包括哮喘癥狀惡化在內(nèi)的呼吸不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高，2例患者出現(xiàn)肺不張且其中1例患者需支氣管鏡治療；呼吸不良事件多在術(shù)后1 d內(nèi)出現(xiàn)并經(jīng)1周對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。PAVORD等［23］進(jìn)行的一項(xiàng)5年隨訪研究結(jié)果顯示，重癥難治性哮喘患者經(jīng)BT治療后急診就診次數(shù)及住院次數(shù)、肺功能均未見(jiàn)明顯惡化，進(jìn)一步證實(shí)了BT治療重癥哮喘的安全性。但上述兩項(xiàng)研究均未采用盲法且對(duì)照組干預(yù)措施為藥物治療。

CASTRO等［24］于2010年進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、假對(duì)照臨床試驗(yàn)共納入288例重度哮喘患者，經(jīng)過(guò)12個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)，BT可有效提高重度哮喘患者哮喘生活質(zhì)量評(píng)分，減輕哮喘惡化程度，減少工作/上學(xué)損失天數(shù)、急診就診次數(shù)及住院次數(shù)，但短期（治療后6周）內(nèi)呼吸不良事件增加，多為典型的氣道刺激癥狀、哮喘惡化、上呼吸道感染并多在術(shù)后1 d內(nèi)出現(xiàn)，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療平均7 d可緩解；1例患者出現(xiàn)咯血，經(jīng)支氣管動(dòng)脈栓塞治療后好轉(zhuǎn)。WECHSLER等［25］通過(guò)對(duì)162例行BT的重癥持續(xù)性哮喘患者隨訪5年發(fā)現(xiàn)，與治療后1年相比，重癥持續(xù)性哮喘患者經(jīng)BT治療后5年嚴(yán)重病情加重次數(shù)平均減少44%，治療后5年急診就診次數(shù)平均減少78%，且哮喘維持用藥劑量降低，肺功能及呼吸不良事件發(fā)生率保持穩(wěn)定，行胸部高分辨率CT檢查未發(fā)現(xiàn)明顯肺部結(jié)構(gòu)變化，進(jìn)一步證實(shí)了BT治療重度持續(xù)性哮喘的有效性及安全性。

4 BT的局限性

上述隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)BT在改善重癥哮喘患者生活質(zhì)量、減少急診就診次數(shù)及住院次數(shù)、降低哮喘維持用藥劑量方面安全、有效，隨訪研究證實(shí)BT可維持重癥哮喘患者肺功能穩(wěn)定且作用持續(xù)時(shí)間較持久，但BT治療至少需要3次支氣管鏡檢查，加上一次性導(dǎo)管、麻醉及處理術(shù)后并發(fā)癥等產(chǎn)生的費(fèi)用，導(dǎo)致部分重癥哮喘患者會(huì)由于治療費(fèi)用的高昂及術(shù)后癥狀加重或并發(fā)癥的出現(xiàn)而放棄治療。此外，BT對(duì)專業(yè)操作技術(shù)水平要求較高，常需要支氣管鏡專家、麻醉師及哮喘專家等協(xié)作完成，因此BT在我國(guó)的臨床推廣及應(yīng)用尚存在一定困難及限制因素。

5 小結(jié)與展望

現(xiàn)有研究結(jié)果證實(shí)，BT治療重癥哮喘安全、有效并已開(kāi)始逐步推廣，但BT的具體作用機(jī)制尚未完全明確，其作用機(jī)制可能比單純地減少氣道平滑肌質(zhì)量更為復(fù)雜，今后仍需進(jìn)一步探討B(tài)T對(duì)氣道病理生理學(xué)的影響，包括氣道炎癥、氣道重塑及神經(jīng)支配等。此外，BT并非對(duì)所有重癥哮喘患者均有效，仍需進(jìn)一步探討B(tài)T獲益人群臨床特征、臨床表型及預(yù)測(cè)因子等，進(jìn)而明確BT治療重癥哮喘的最佳指征，提高BT治療重癥哮喘的有效性。

文獻(xiàn)檢索策略

中文檢索詞：“支氣管哮喘”或“哮喘”或“氣道高反應(yīng)”和“支氣管熱成形術(shù)”；英文檢索詞：“bronchial thermoplasty”or“ asthma”or“bronchia hyperresponsiveness”or“BHR”or“AHR”or “airway hyperresponsiveness”and“bronchial thermoplasty”or“BT”；檢索數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)，the Cochrane Library，PubMed，EMBase，Web of Science Core Collection，Library of Congress；檢索時(shí)間：建庫(kù)至2019年1月；語(yǔ)種：中、英文。