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    帕金森病基因多態(tài)性的研究進(jìn)展

    2019-02-12 13:40:08魏穎鴻
    實用老年醫(yī)學(xué) 2019年7期
    關(guān)鍵詞:易感性多巴胺多態(tài)性

    魏穎鴻

    作者單位:110023 遼寧省沈陽市,沈陽市第五人民醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科

    帕金森?。≒arkinson's disease,PD)是繼阿爾茨海默病之后的第二大類神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,在65歲以上人群中的患病率約為1%~2%[1]。PD主要發(fā)生在男性,發(fā)病率隨年齡的增長而增加,與西方國家相比,東方國家的患病率和發(fā)病率均略低[2]。PD主要的臨床表現(xiàn)包括:運動遲緩、肌肉強(qiáng)直、靜止性震顫和步態(tài)姿勢異常,并以路易(Lewy)小體形成、多巴胺能神經(jīng)元變性和功能缺失為病理基礎(chǔ)。PD的確切病因尚不清楚,目前認(rèn)為PD的發(fā)生可能與免疫/炎癥、氧化應(yīng)激、氨基酸毒性以及線粒體功能異常等多種機(jī)制有關(guān)。但越來越多的證據(jù)表明,遺傳因素在疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。因此,對PD易感基因的鑒定一直是研究的熱點。本文就PD基因多態(tài)性的研究進(jìn)展作一綜述。

    1 PARK家族基因

    1.1 α-突觸核蛋白(α-synuclein,SNCA)基因 SNCA基因是第一個被發(fā)現(xiàn)與PD相關(guān)的常染色體顯性基因(即PARK1和PARK4),位于染色體4q21~q23上,其編碼的SNCA蛋白是Lewy小體的重要組成部分。PD的病理表現(xiàn)為SNCA蛋白的異常聚集。研究表明,SNCA的基因變異在家族性和散發(fā)性PD中均起著重要的作用,且與散發(fā)性PD的相關(guān)性最強(qiáng)[3]。然而,由于多數(shù)研究的樣本量較小和遺傳異質(zhì)性等原因,研究結(jié)果仍存在爭議。SNCA蛋白分子量相對較小,可調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性、細(xì)胞分化和信號傳遞,基因的重復(fù)突變或者點突變可導(dǎo)致SNCA蛋白聚集,從而導(dǎo)致PD的發(fā)生[4]。與PD易感性相關(guān)的基因多態(tài)性位點主要包括 rs12021074、 rs2583988、 rs356219、 rs2736990[5-7]。Fang等[8]的 Meta 分析結(jié)果顯示,rs2736990(C/T)基因多態(tài)性的T等位基因,TT和TC基因型可降低PD的罹患率。此外,Sultan等[9]在巴基斯坦人群中的研究表明, SNCA rs104893875、 rs104893877 和rs104893878可能與PD的發(fā)生無關(guān)。除了與PD的易感性有關(guān)之外,SNCA基因多態(tài)性與PD病人的認(rèn)知功能障礙也具有相關(guān)性[7]。

    1.2 富含亮氨酸重復(fù)序列激酶(leucine-rich repeat kinase 2,LRRK2)基因 即PARK8基因,編碼一個大而復(fù)雜的多結(jié)構(gòu)域蛋白,包括錨蛋白(ankyrin,ANK)區(qū)域、富含亮氨酸重復(fù)序列(leucine-rich repeat,LRR)區(qū)域、GTP酶結(jié)構(gòu)域(Roc)、Roc的 C 端區(qū)(C-terminal of Roc,COR)、激酶結(jié)構(gòu)域(kinase)以及 WD40 結(jié)構(gòu)域[10]。 LRRK2基因位于染色體 12q12,LRRK2 的主要變異形式包括 R1441C、R1441G、R1441H、R1514Q、Y1699C、G2019S、I2020T、I2012T 和 G2385R 等,且G2019S是PD最常見的突變之一。研究表明,LRRK2基因是白種人、德系猶太人和北非人最常見的引起PD的常染色體顯性遺傳基因[11]。 Zhao 等[12]發(fā)現(xiàn),R1628P基因多態(tài)性可增加亞洲人群罹患PD的風(fēng)險,且該基因多態(tài)性與早發(fā)型PD和晚發(fā)型PD均存在顯著的相關(guān)性。Shu等[13]的研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明,LRRK2 R1628P基因多態(tài)性可導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶5(cyclin-dependent kinase 5, CDK5)磷酸化,上調(diào)LRRK2的活性,從而使神經(jīng)元死亡。研究顯示,攜帶LRRK2基因的PD病人比非攜帶者認(rèn)知功能下降的概率增高。然而,Hong等[14]的研究結(jié)果顯示,LRRK2 G2385R基因多態(tài)性可能與PD病人認(rèn)知功能障礙無關(guān)。

    1.3 PARK16基因 PARK16基因位于染色體1q32上,主要的基因多態(tài)性位點包括SLC45A3、NUCKS1、RAB7L1、SLC41A1、PM20D1等。 研究表明,PARK16 rs947211基因多態(tài)性可能不是PD發(fā)生的危險因素,尤其是在亞洲東北部地區(qū)的人群中[15]。此外,RAB7L1 rs1572931基因多態(tài)性可降低PD的發(fā)病率,并在德系猶太人、伊朗人的研究中得到了證實[16-17]。Bai等[18]進(jìn)行的Meta分析結(jié)果證實,PARK16基因多態(tài)性位點rs823128A>G、rs1572931C>T和rs823156A>G可以降低PD發(fā)生的風(fēng)險。Deng等[19]進(jìn)行了一項長達(dá)9年的縱向研究,研究結(jié)果表明,PARK16變異攜帶者在患病5年后比非攜帶者運動癥狀的發(fā)展惡化更明顯。

    Foo等[20]對來自新加坡、香港、馬來西亞、韓國、中國大陸和臺灣的22 729例漢族人進(jìn)行了首次全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study, GWAS)分析。研究結(jié)果表明,SNCA、LRRK2和MCCC1與歐洲和亞洲人群PD的相關(guān)性均較強(qiáng)。此外,在DLG2、SIPA1L2、STK39、VPS13C、RIT2、BST1 和 PARK16 等位點上發(fā)現(xiàn)了其與PD的相關(guān)性,但并沒有發(fā)現(xiàn)對亞洲人PD發(fā)生風(fēng)險有較大影響的特異性位點。

    此外,PD相關(guān)的PARK家族致病基因還有Parkin基因(PARK2)、UCH-L1 基因(PARK5)、PTEN 誘導(dǎo)激酶1基因(PTEN-induced kinase 1,PARK6)、DJ-1基因(PARK7)、ATP13A2 基因(PARK9)、FBXO7 基因(PARK15)、GAK 基因(PARK17)、HLA-DRA 基因(PARK18)等。

    2 維生素D受體 (vitamin D receptor,VDR)基因

    1,25(OH)2D3是維生素 D3的活性代謝產(chǎn)物,在調(diào)節(jié)鈣磷代謝平衡和維持骨骼健康方面至關(guān)重要。研究表明,維生素D可能也在大腦發(fā)育的過程中發(fā)揮作用,通過調(diào)節(jié)酪氨酸羥化酶基因的表達(dá),進(jìn)而調(diào)節(jié)多巴胺的生物合成[21]。VDR基因位于第12號染色體上,在多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞核內(nèi)大量表達(dá)。研究表明,PD的細(xì)胞病理學(xué)變化主要表現(xiàn)為多巴胺能神經(jīng)元喪失,1,25(OH)2D3與VDR結(jié)合后,能夠促進(jìn)患有PD的青年大鼠受損黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的修復(fù)[22]。維生素D缺乏可增加PD發(fā)生的風(fēng)險[23]。常見的VDR基因多態(tài)性位點主要包括 rs2228570、Taq I(rs731236)、Apa I(rs7975232)、Bsm I(rs1544410)、Fok I(rs10735810)等。在不同人群的研究中,結(jié)果各異。有研究認(rèn)為PD易感性與VDR基因多態(tài)性位點Fok I相關(guān)[24]。然而,Kang等[25]認(rèn)為在韓國人群中,PD與VDR基因多態(tài)性(包括 BsmI、FokI、Apa I和 Taq I)沒有相關(guān)性。Wang等[26]的 Meta 分析結(jié)果表明,VDR rs1544410 與PD易感性無關(guān),且分層分析表明,rs2228570與亞洲人PD易感性相關(guān),而與高加索人PD易感性無關(guān)。

    3 兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(catecholamine-O-methyl transferase,COMT)基因

    COMT是一種重要的代謝酶,參與了多巴胺和去甲腎上腺素等兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)的失活。因此,COMT活性的增加可能直接降低PD病人黑質(zhì)多巴胺的含量。人COMT基因位于染色體22q11.1~q11.2,Val158Met基因多態(tài)性位點在第4個外顯子158號密碼子上,使氨基酸從纈氨酸變?yōu)榈鞍彼?。Wang等[27]認(rèn)為,與其他民族相比,COMT Val158Met基因多態(tài)性與日本人和印度人PD的相關(guān)性更密切。研究表明,攜帶Val等位基因人群的COMT活性比攜帶Met等位基因人群高3~4倍。因此,Val158Met基因多態(tài)性可使COMT活性降低,從而增加PD病人抑郁的發(fā)生率。然而,一項針對中國PD病人的研究結(jié)果表明,尚未發(fā)現(xiàn)Val158Met多態(tài)性與PD抑郁之間的相關(guān)性,該位點基因多態(tài)性并非中國PD抑郁人群的遺傳易感因素[28]。恩他卡朋是一種常見的COMT基因抑制劑,可以通過阻斷COMT基因,抑制左旋多巴在外周的代謝,使血漿左旋多巴濃度保持穩(wěn)定,并能增加其進(jìn)腦量,提高治療效果。李華鋼等[29]在中國人中使用恩他卡朋聯(lián)合左旋多巴/卡比多巴(LCE方案)治療PD,發(fā)現(xiàn)相對于攜帶COMT基因rs4680位點GA/AA基因型的PD病人,攜帶GG基因型的PD病人“開”期時間延長,“關(guān)”期時間縮短,PD綜合評分量表(the unified Parkinson's disease rating scale,UPDRS)Ⅱ~Ⅳ評分降低,且抑郁和生活質(zhì)量的改善情況也更優(yōu)。

    4 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF)基因

    BDNF基因位于染色體11p13。BNDF在大腦中分布廣泛,在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、分化和存活中至關(guān)重要。越來越多的證據(jù)表明,BDNF基因多態(tài)性可能影響PD的患病率或臨床病程。與正常對照組相比,PD病人中黑質(zhì)致密部(substantia nigra pars compacta,SNPC)存活的多巴胺能神經(jīng)元表達(dá)的BDNF水平較低。因此,BDNF的減少可能與PD黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的丟失和PD的發(fā)病有關(guān)。同時,PD病人血清BDNF 水平也明顯降低[30]。 Zintzaras 等[31]的研究表明,BDNF Val66Met與PD易感性無關(guān),但亦有研究顯示其可能是PD病人認(rèn)知功能障礙的危險因素[32]。Svetel等[33]的觀點與之相反,認(rèn)為這種多態(tài)性與 PD病人的認(rèn)知功能之間不存在關(guān)聯(lián)。最近的研究顯示,BDNF Val66Met基因多態(tài)性的GG基因型與PD的發(fā)生及抑郁和焦慮的嚴(yán)重程度相關(guān)[34]。據(jù)報道,在使用多巴胺能藥物治療過程中,與攜帶2個Val等位基因的PD病人相比,攜帶Met等位基因的PD病人更早發(fā)生左旋多巴誘導(dǎo)異動癥 (L-dopa-induced dyskniesia,LID)[35]。

    5 β葡萄糖腦苷脂酶(β-glucocerebrosidase,GBA)基因

    GBA基因位于人染色體1q21。越來越多證據(jù)顯示,基因的變異可導(dǎo)致其活性降低,GBA基因與散發(fā)性PD的發(fā)生有密切聯(lián)系,但其在PD中的具體機(jī)制尚不清楚。研究顯示,GBA基因的突變將改變細(xì)胞膜的脂質(zhì)組成,促進(jìn)SNCA在細(xì)胞質(zhì)中的積聚,不僅會對神經(jīng)元產(chǎn)生氧化毒性作用,還會導(dǎo)致囊泡循環(huán)障礙,從而促進(jìn)PD的發(fā)生[36]。與PD相關(guān)的GBA基因突變位點主要是 N370S、L444P 和R359X 等。 Amaral等[37]的研究表明,GBA基因N370S和L444P多態(tài)性與巴西北部地區(qū)人群PD的發(fā)生相關(guān)。此外,另一項在以色列人群中的研究發(fā)現(xiàn),大多數(shù)PD病人的GBA基因發(fā)生N370S 和 L444P 突變[38]。

    6 其他

    PITX3基因位于第10號染色體上,PITX3是一種轉(zhuǎn)錄因子,對中腦多巴胺能神經(jīng)元的早期分化、功能和存活具有重要意義。PITX3基因多態(tài)性可導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的發(fā)育及功能出現(xiàn)顯著障礙,增加罹患PD的風(fēng)險。 PITX3 rs4919621(A>T)和 rs2281983(C>T)基因多態(tài)性與PD的易感性關(guān)系密切。同時,PITX3基因多態(tài)性可能增加PD病人發(fā)生癡呆的風(fēng)險[39]。Qiu等[40]的研究結(jié)果表明,在亞洲人群中,PITX3基因rs3758549位點與PD的易感性顯著相關(guān),尤其是與早發(fā)性PD相關(guān),而與白種人PD的發(fā)生無關(guān)。

    目前已知的與PD相關(guān)的多巴胺受體(dopamine receptor, DR)基因主要有 DRD2、DRD3、DRD5。 DRD2基因位于染色體11q23上,參與突觸前和突觸后神經(jīng)元的多巴胺作用[41]。 DRD2TaqIA (rs1800497)是該基因的主要遺傳變異,不僅與運動癥狀波動和運動障礙等有關(guān),也與左旋多巴治療PD病人的療效相關(guān)[42]。

    目前,研究較為深入的基因還包括亞甲基四氫葉酸還原酶 (methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)基因、單胺氧化酶(monoamine oxidase B,MAOB)基因、多巴胺轉(zhuǎn)運體(dopamine transporter,DAT)基因、囊泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白(vesicular monoamine transporter, VMAT)基因等。

    7 總結(jié)

    綜上所述,盡管目前有關(guān)PD與基因多態(tài)性的研究報道越來越多,但是各研究結(jié)果尚不一致。為了獲得全面可靠的結(jié)論,今后應(yīng)在不同民族中進(jìn)行大樣本、多中心的表型研究和功能分析,并對基因多態(tài)性與PD易感性之間的關(guān)系進(jìn)行更可靠的評價,以便更加了解具體的發(fā)生機(jī)制,為PD的診斷、治療及預(yù)后判斷提供更加準(zhǔn)確的理論依據(jù),為設(shè)計出治療PD的新型靶向藥物奠定理論基礎(chǔ)。

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