腹腔化學(xué)治療用于盆腔和腹腔惡性腫瘤的進展

余敏華 殷 霞 狄 文

晚期盆腔和腹腔惡性腫瘤往往會發(fā)生腹腔內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移和惡性腹水，除手術(shù)治療外，全身靜脈化學(xué)治療（以下簡稱化療）是主要的治療手段之一，但臨床效果不理想，原因為靜脈化療藥物不能直接作用于腹腔游離癌細胞（intraperitoneal free cancer cells，IFCCs），且種植于腹膜表面的微小癌灶缺乏新生血管，難以形成有效的藥物濃度環(huán)境。腹腔化療將化療藥物灌注于腹腔，直接作用于腹腔腫瘤細胞，具有一定的藥物代謝動力學(xué)優(yōu)勢，成為臨床治療盆腔和腹腔惡性腫瘤的有效方法之一。

1 腹腔化療在惡性腫瘤中的應(yīng)用

1955年 Weisberger等［1］首次報道應(yīng)用氮芥腹腔化療治療卵巢癌引起的惡性腹水取得良好的療效，盡管當(dāng)時缺乏藥物代謝動力學(xué)的數(shù)據(jù)，但其認為良好的療效是由高濃度局部化療藥物直接作用于腫瘤細胞所致。Sugarbaker［2］研究發(fā)現(xiàn)，盆腔和腹腔惡性腫瘤的復(fù)發(fā)可能與術(shù)后腹腔內(nèi)殘余的微小病灶有關(guān)。盆腔和腹腔內(nèi)腫瘤浸潤生長，穿透漿膜后，癌細胞直接脫落于腹腔，形成IFCCs；此外，手術(shù)過程中的血管斷扎、淋巴結(jié)清掃等操作也可能導(dǎo)致血管、淋巴管中的癌細胞進入腹腔［3］。因此，IFCCs陽性的患者術(shù)后易發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，且預(yù)后差。多項大樣本臨床研究［4-8］證實，IFCCs是導(dǎo)致胃癌、結(jié)直腸癌和卵巢癌患者預(yù)后較差的因素之一。美國國立衛(wèi)生研究院的學(xué)者對腹腔化療進行了系統(tǒng)的研究評估，證實了腹腔內(nèi)給予化療藥物具有的藥物代謝動力學(xué)優(yōu)勢［9］。腹腔化療可在腫瘤灶局部形成較高的藥物濃度，化療藥物主要經(jīng)門靜脈吸收入肝臟，部分被肝臟首過效應(yīng)所代謝，僅有少量藥物經(jīng)肝靜脈進入體循環(huán)，具有一定的藥物代謝動力學(xué)優(yōu)勢。這些藥物代謝動力學(xué)特征使腹腔化療能保持腹腔、門靜脈和肝臟內(nèi)較高的藥物濃度，有利于預(yù)防和治療惡性腫瘤術(shù)后發(fā)生的腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移；同時體循環(huán)內(nèi)藥物濃度極低，可減少藥物對體循環(huán)的毒副反應(yīng)，從而改善臨床治療效果。

基于腹腔化療的藥物代謝動力學(xué)優(yōu)勢，研究［10］認為，術(shù)中或術(shù)后早期應(yīng)用腹腔化療能夠有效防止腫瘤細胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）后殘留的腫瘤細胞在腹腔臟器表面或腹膜表面種植，殺滅已存在的微小轉(zhuǎn)移灶，有效控制癌性腹水的增多，延緩病情的發(fā)展。在胃癌和結(jié)直腸癌的治療中，Elias等［11］研究發(fā)現(xiàn)，腹腔化療組和靜脈化療組患者的術(shù)后1年生存率分別為80%和89%；而Mahteme等［12］的研究結(jié)果顯示，腹腔化療組患者術(shù)后1年生存率（71%）顯著高于靜脈化療組（44%）。消化道惡性腫瘤患者術(shù)后應(yīng)用腹腔化療能否提高其1年生存率尚無定論，但多項臨床試驗［11-14］結(jié)果顯示，腹腔化療可顯著提高患者3年生存率（腹腔化療組為32%～74%，靜脈化療組為5%～35%）和5年生存率（腹腔化療組為20%～33%，靜脈化療組為4%～5%）；腹腔化療組患者術(shù)后平均生存時間為25～46個月，靜脈化療組僅為14～30個月。

2 腹腔化療在卵巢癌中的應(yīng)用

卵巢癌作為致死率首位的婦科惡性腫瘤，其病死率居女性惡性腫瘤第5位，患者5年生存率僅約40%［15］。由于缺乏典型的臨床表現(xiàn)和早期診斷方法，70%～80%的卵巢癌患者就診時已屬中晚期。卵巢癌的主要治療方法為CRS聯(lián)合術(shù)后靜脈化療。卵巢癌以上皮性癌最為常見，其一線靜脈化療藥物以鉑類聯(lián)合紫杉醇為主。卵巢癌對鉑類藥物屬中度敏感，鉑類聯(lián)合紫杉醇的靜脈化療方案的治療有效率可達70%以上。對于晚期卵巢癌患者，滿意的CRS是影響其預(yù)后的重要因素之一，但CRS術(shù)后殘余腫瘤直徑＜1 cm者的術(shù)后復(fù)發(fā)率仍＞50%，尤其是發(fā)生腹腔轉(zhuǎn)移的患者，一旦腫瘤復(fù)發(fā)，其侵襲性增強，易對化療產(chǎn)生耐藥，預(yù)后不佳?；诼殉舶┲饕窒抻谂枨缓透骨粌?nèi)種植轉(zhuǎn)移這一生物學(xué)特性，學(xué)者們開始研究應(yīng)用腹腔化療治療卵巢癌的有效性。

美國婦科腫瘤專業(yè)學(xué)組（Gynecologic Oncology Group，GOG）的多項臨床試驗結(jié)果表明，腹腔化療聯(lián)合靜脈化療用于晚期卵巢癌一線化療具有一定優(yōu)勢。GOG172臨床試驗對429例Ⅲ期卵巢癌患者術(shù)后分別行紫杉醇聯(lián)合順鉑靜脈化療（IV組）、紫杉醇靜脈化療聯(lián)合順鉑腹腔化療（IV聯(lián)合IP組），結(jié)果顯示，IV組和IV聯(lián)合IP組患者的無進展生存期（progression free survival，PFS）分別為18.3和23.8個月（P＝0.05），平均總生存期（overall survival，OS）分別為49.7和65.6個月（P＝0.03）［16］。對 GOG172臨床試驗的Ⅲ期卵巢癌患者進行10年的隨訪分析，患者OS為110個月，接受腹腔化療的患者無殘余病灶［17］。另一項研究［18］結(jié)果也表明，每個周期的腹腔化療都使患者生存得以改善。同樣的試驗結(jié)果見于Markman等［19］的一項有523例患者參與的多中心Ⅲ期臨床試驗，靜脈化療組和腹腔化療聯(lián)合靜脈化療組患者的PFS分別為22和28個月（P＝0.01），OS分別為52和63個月（P＝0.05）。由此可見，腹腔化療的應(yīng)用可顯著延長晚期卵巢癌患者的生存時間，延緩疾病的進展。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦靜脈化療聯(lián)合腹腔化療為晚期卵巢癌一線化療的可選方案。

3 腹腔化療的適應(yīng)證

腹腔化療對盆腔和腹腔惡性腫瘤的療效顯著，但并非所有患者均適合腹腔化療。研究［20］發(fā)現(xiàn)，≥75歲的患者行腹腔化療后的不良反應(yīng)（如腸梗阻、腹腔內(nèi)積血等）發(fā)生率為78%，顯著高于＜75歲的患者（35%，P＜0.05）；其中≥75歲的患者3或4級的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為56%，顯著高于＜75歲的患者（16%，P＜0.05）。Pavlov等［21］的研究發(fā)現(xiàn)，腹腔化療的療效亦可能與腹膜癌指數(shù)（peritoneal cancer index，PCI）有關(guān)，PCI≤12的患者生存時間顯著長于PCI＞12的患者（P＜0.01）。雖然腹腔化療能有效提高化療藥物的局部濃度，但由于藥物從表面滲透入腫瘤的深度有限（僅＜2 mm），當(dāng)腫瘤直徑＞1 cm時，局部作用將受到限制［22］。因此，對于盆腔和腹腔惡性腫瘤患者，若根治性切除腫瘤原發(fā)灶或明顯減輕腫瘤負荷，且未發(fā)生遠處廣泛轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)下列情況時可行腹腔化療：① 腹膜微小的種植病灶（腫瘤最大徑＜5 mm）；② 癌性腹水或腹腔沖洗液的病理學(xué)檢查提示腫瘤細胞為陽性；③ 腫瘤侵及或侵出漿膜層和侵及周圍臨近組織；④ 年齡＜75歲；⑤PCI＜12。美國NCCN指南推薦靜脈化療聯(lián)合腹腔化療的前提是滿意的CRS，目前臨床上對于滿意的CRS的定義為無肉眼可見殘余腫瘤組織。

4 腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的作用機制及其在惡性腫瘤中的應(yīng)用

HIPEC是將化療藥物與大容量灌洗液混合加熱后，持續(xù)循環(huán)恒溫（43.0±0.5）℃灌注入患者腹腔內(nèi)，并維持60～90 min［23］，通過熱療的協(xié)同作用和大容量灌注沖洗有效殺滅并清除IFCCs和微小轉(zhuǎn)移灶，減少腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生，實現(xiàn)提高惡性腫瘤患者術(shù)后生存率的目的。

HIPEC除了具有腹腔化療固有的藥物代謝動力學(xué)優(yōu)勢外，熱療是另一關(guān)鍵因素。熱療可影響DNA修復(fù)，使蛋白質(zhì)變性，抑制腫瘤微環(huán)境中的氧化代謝，促進溶酶體活化和細胞死亡。熱療具有抗腫瘤作用，還能協(xié)同作用于多種化療藥物，提高滲透入腫瘤細胞內(nèi)的藥物濃度。此外，HIPEC可借助大容量灌洗液的力學(xué)作用，對盆腔和腹腔內(nèi)殘余的瘤灶進行浸透和沖擊，凈化腹腔內(nèi)環(huán)境，切斷腫瘤復(fù)發(fā)的根源。

HIPEC最早于1980年用于腹膜假黏液瘤的治療，取得了良好的治療效果［24］。目前，CRS聯(lián)合HIPEC已成為腹膜假黏液瘤的首選治療方案。20世紀(jì)90年代開始，CRS聯(lián)合HIPEC應(yīng)用于臨床以改善胃腸道腫瘤患者的預(yù)后。研究［25-26］發(fā)現(xiàn)，CRS聯(lián)合HIPEC能使部分胃癌患者的中位生存期達到15和21個月，較歷史對照明顯延長。此外，HIPEC亦能延長進展期胃癌患者的總體生存時間，降低腹膜復(fù)發(fā)率［27］。同樣的研究結(jié)果，在結(jié)直腸癌治療中也有所體現(xiàn)。荷蘭癌癥研究中心的一項Ⅲ期前瞻性隨機對照臨床研究的結(jié)果顯示，姑息手術(shù)＋全身化療組結(jié)直腸癌患者的中位OS為12.6個月，顯著短于CRS＋HIPEC＋全身化療組結(jié)直腸癌患者的22.4個月（P＝0.032），即使CRS＋HIPEC＋全身化療組的完全細胞減滅率＜40%，但其生存率已顯著高于任何其他治療策略，如姑息性手術(shù)聯(lián)合或不聯(lián)合全身化療；中位隨訪8年后，姑息手術(shù)＋全身化療組結(jié)直腸癌患者的中位OS仍為12.6個月，顯著短于CRS＋HIPEC＋全身化療組結(jié)直腸癌患者的22.2個月（P＝0.028）［28］。

5 CRS聯(lián)合HIPEC在卵巢癌中的應(yīng)用

CRS聯(lián)合HIPEC通過手術(shù)切除腹膜、盆腔和腹腔內(nèi)可見的腫瘤組織，再通過熱療與化療協(xié)同作用清除術(shù)后殘留的微小癌灶，應(yīng)用于卵巢癌患者的治療具有一定的臨床價值。Zivanovic等［29］的一項針對12例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者進行的Ⅰ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，HIPEC增強了順鉑誘導(dǎo)的腫瘤細胞DNA損傷。對晚期卵巢癌患者進行的病例對照研究［30］結(jié)果顯示，CRS術(shù)中加用 HIPEC組與未加用HIPEC組患者的1年無進展生存率分別為81%和66%（P＜0.05），3年無進展生存率分別為63%和18%（P＜0.05）；多因素分析結(jié)果表明，術(shù)中加用HIPEC是影響晚期卵巢癌患者生存的獨立預(yù)后因素。Safra等［31］對復(fù)發(fā)性卵巢癌患者進行對照研究，結(jié)果顯示，二次CRS聯(lián)合HIPEC組和單純靜脈化療組（未行二次CRS）患者的中位無病生存期（disease free survival，DFS）分別為15和6個月（P＜0.01），5年生存率分別為79%和45%（P＜0.05）；該試驗結(jié)果與Spiliotis等［32］的一項雙盲前瞻性Ⅲ期臨床研究結(jié)果相似。國內(nèi)學(xué)者崔歡等［15］發(fā)現(xiàn)，給予患者HIPEC后，血清CA125水平降至正常的患者比例和腹水治療有效率均顯著增高。Tan等［33］對 HIPEC聯(lián)合CRS治療后的患者生活質(zhì)量進行對照試驗（其中55%為晚期和復(fù)發(fā)性卵巢癌患者），結(jié)果顯示，HIPEC聯(lián)合CRS組與未行HIPEC的患者（對照組）的健康狀態(tài)評分、功能狀態(tài)評分的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，而認知功能評分和疲勞狀態(tài)評分均顯著優(yōu)于對照組（P值均＜0.05）?？梢?，對于晚期和復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的預(yù)后生存，與CRS輔助一線標(biāo)準(zhǔn)靜脈化療方案相比，應(yīng)用CRS聯(lián)合HIPEC治療的患者的PFS和OS均顯著延長，且可有效降低血清CA125水平和治療惡性腹水，對患者后期生活質(zhì)量影響較小。

CRS聯(lián)合HIPEC的綜合治療方法中，CRS可明顯減輕腫瘤負荷，HIPEC能殺滅腹腔內(nèi)殘余微小癌灶，從而有效消滅腹腔內(nèi)的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶。目前對于HIPEC的臨床研究已積累了一定數(shù)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，表明CRS聯(lián)合HIPEC是治療盆腔和腹腔惡性腫瘤的有效方案。2014年在荷蘭阿姆斯特丹召開的第九屆國際腹膜癌大會上，正式提出《CRS加 HIPEC的國際建議》，將CRS聯(lián)合HIPEC治療策略作為闌尾黏液癌、結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移癌、惡性間皮瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療，作為卵巢癌、胃癌腹膜轉(zhuǎn)移癌的推薦治療［23］。

《CRS加HIPEC治療腹膜表面腫瘤的專家共識》［23］指出，對于腹腔或盆腔腫瘤來源的腹膜癌，若對原發(fā)灶能行根治性切除或最大程度進行CRS，術(shù)后無遠處廣泛轉(zhuǎn)移，符合下列情況的患者可行HIPEC：①年齡20～75歲；②功能狀態(tài)評分＞70分；③術(shù)中IFCCs檢測陽性；④腹膜轉(zhuǎn)移（PCI＜20）；⑤高危腹膜播散，如腫瘤穿孔、腫瘤穿透漿膜層或侵及臨近器官。目前，已有學(xué)者對CRS聯(lián)合HIPEC治療卵巢癌患者的預(yù)后影響因素進行研究，以篩選能從這一治療方法中獲益最多的患者。一項回顧性多中心研究［34］中復(fù)發(fā)性卵巢癌患者占55.8%，進展期患者占44.2%；多因素分析結(jié)果顯示，CRS的滿意情況、PCI和患者接受CRS聯(lián)合HIPEC治療的次數(shù)為影響患者預(yù)后的獨立因素。因此，滿意的CRS和PCI仍為篩選適合進行HIPEC的卵巢癌患者的重要條件。

《HIPEC技術(shù)臨床應(yīng)用專家共識（2016版）》［35］闡明了 HIPEC的不良反應(yīng)和禁忌證。HIPEC的不良反應(yīng)和處理方案：①可能出現(xiàn)低熱、惡心嘔吐或腹脹、腹痛等不適，予退熱、止吐、解痙、止痛等對癥處理后較易緩解；②溫?zé)崤c化療藥物聯(lián)合可能產(chǎn)生相互疊加的不良反應(yīng)，如骨髓抑制或胃腸道反應(yīng)等，應(yīng)密切觀察或監(jiān)測病情變化；③個別患者會出現(xiàn)胃排空障礙、腸麻痹等，多與患者本身的疾病因素或手術(shù)有關(guān)，經(jīng)對癥處理后多可恢復(fù)正常。HIPEC的禁忌證：①各種原因?qū)е碌母骨粌?nèi)廣泛粘連；②吻合口存在水腫、缺血、張力等愈合不良因素；③腸梗阻；④有明顯肝、腎功能不全；⑤嚴(yán)重心血管系統(tǒng)病變；⑥生命體征不穩(wěn)定；⑦惡病質(zhì)。

6 IP的爭議

在盆腔和腹腔惡性腫瘤的治療中，腹腔化療的療效可見一斑，但其不良反應(yīng)發(fā)生率有所升高。有研究［36］發(fā)現(xiàn)，較之靜脈化療，腹腔化療后的不良反應(yīng)（如胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性、代謝紊亂、疼痛、骨髓抑制、疲勞等）嚴(yán)重程度可能更高，且對患者生活質(zhì)量有較大影響。其原因可能為腹腔化療與靜脈化療聯(lián)合使用，藥物總劑量高于單純靜脈化療，導(dǎo)致藥物毒副反應(yīng)發(fā)生率升高。在晚期卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)靜脈化療聯(lián)合腹腔化療時，患者需完成6個周期的聯(lián)合治療。GOG172臨床試驗結(jié)果表明，83%的靜脈化療患者可完成6個周期的化療，僅42%的靜脈化療聯(lián)合腹腔化療患者可耐受并完成6個周期的化療［16］。

腹腔給藥的毒副反應(yīng)和腹腔置管引起的并發(fā)癥（如感染等）可能也是腹腔化療耐受性較差的主要原因。多次腹腔化療引起的化學(xué)性炎性反應(yīng)可能導(dǎo)致腹膜粘連，患者易發(fā)生腹部不適、腹痛和腸梗阻等。此外，由于腹膜粘連，腹腔化療藥物不能與粘連處有效接觸，影響化療效果，當(dāng)灌注大量液體時牽拉粘連處還可能引起劇烈疼痛。

臨床上腹腔化療的主要方式有術(shù)前化療、術(shù)中化療、術(shù)后早期化療和術(shù)后晚期化療［37］。目前強調(diào)術(shù)后腹腔化療的機會窗理論，從腫瘤生長的動力學(xué)角度看，術(shù)后殘留癌細胞處于增殖活躍期，腫瘤細胞由100個增殖至106個（1 mm3）的時間為1～2周，此間腫瘤細胞均進入增殖周期中的G1、S、G2期，進入G0期的比例幾乎為0；當(dāng)腫瘤體積＞10 mm3時，其生長速度將進入相對緩慢的平臺期，同時60%～90%的腫瘤細胞將停留在G0期，而G0期腫瘤對化療有抗藥性［38-39］。因此有學(xué)者認為，術(shù)中進行腹腔化療能獲得最佳的治療效果［38］。然而，術(shù)中進行腹腔化療將延長手術(shù)時間，可增高不良反應(yīng)發(fā)生率［23］。目前臨床上腹腔化療多應(yīng)用于術(shù)中或術(shù)后早期，需對其治療效果、毒副反應(yīng)等進行比較，以明確何種腹腔化療方式在盆腔和腹腔惡性腫瘤治療中更具優(yōu)勢。

7 結(jié) 論

腫瘤細胞腹腔種植是盆腔和腹腔惡性腫瘤治療失敗的重要原因，而腹腔化療具有靜脈化療無法比擬的藥物代謝動力學(xué)優(yōu)勢，使其成為盆腔和腹腔惡性腫瘤治療中的一種合理而可行的治療方式。HIPEC結(jié)合了熱療、化療和腹腔灌注的優(yōu)勢，通過有效清除腹腔內(nèi)游離癌細胞和微小癌灶等，減少腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生，從而提高惡性腫瘤患者的術(shù)后生存率。CRS聯(lián)合HIPEC治療的不良反應(yīng)發(fā)生率較高（如嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)、腸梗阻、吻合口瘺、腹腔內(nèi)感染、骨髓抑制、深靜脈血栓等）［23］，但未采用該方法治療的患者的預(yù)后可能更差。HIPEC治療卵巢癌、胃癌腹膜轉(zhuǎn)移癌仍需進行多中心、大樣本的前瞻性隨機臨床研究，以完善治療技術(shù)、提高療效。