玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

王 蓮, 張自輝，蔣 獻(xiàn)

玫瑰痤瘡是皮膚科常見(jiàn)的慢性、炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)為暫時(shí)性/持久性面部潮紅、丘疹、膿皰、毛細(xì)血管擴(kuò)張甚至增生肥厚等。根據(jù)不同的臨床表現(xiàn)，主要分為4種類型，Ⅰ型：紅斑毛細(xì)血管型玫瑰痤瘡（erythematotelangiectatic rosacea，ETR）；Ⅱ型：丘疹膿皰型玫瑰痤瘡（papulopustular rosacea，PPR）；Ⅲ型：肥厚型玫瑰痤瘡（phymatous rosacea，PHR）；Ⅳ型：眼型玫瑰痤瘡（ocular rosacea，OR）。少見(jiàn)的為肉芽腫性玫瑰痤瘡。

由于玫瑰痤瘡臨床表現(xiàn)多樣性，易與尋常性痤瘡、面部脂溢性皮炎以及面部糖皮質(zhì)激素依賴性皮炎混淆[1,2]。尋常性痤瘡主要與毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常、皮脂大量分泌、痤瘡丙酸桿菌增殖及性激素水平有關(guān)，皮損主要表現(xiàn)為粉刺、丘疹、膿皰、囊腫等，組織病理示毛囊口擴(kuò)張伴角化物質(zhì)，毛囊周圍有淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。面部脂溢性皮炎發(fā)病常與馬拉色菌的定植、皮脂分泌過(guò)多、遺傳易感性相關(guān)，出現(xiàn)面部紅斑、油膩性鱗屑，組織病理可見(jiàn)角化過(guò)度伴角化不全，棘細(xì)胞間水腫，毛囊口附近覆蓋灶性鱗屑痂，真皮淺層小血管擴(kuò)張，周圍有混合的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。面部糖皮質(zhì)激素依賴性皮炎是由于長(zhǎng)期外用糖皮質(zhì)激素引起的皮膚炎癥，臨床上可出現(xiàn)面部潮紅、皮膚變薄、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹、膿皰，伴灼熱、緊繃、干燥等不適，組織病理可見(jiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。因此了解玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制，可為玫瑰痤瘡的正確診斷及治療提供依據(jù)。玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制和誘發(fā)因素復(fù)雜，目前并不完全明確。公認(rèn)的是具有遺傳背景的個(gè)體，在外界刺激因素下，神經(jīng)血管功能失調(diào)、先天免疫及獲得性免疫紊亂共同參與導(dǎo)致。本文對(duì)其發(fā)病機(jī)制作一綜述。

1 遺傳因素

目前研究均發(fā)現(xiàn)遺傳在玫瑰痤瘡中可能起一定作用。Abram等[3]和Steinhoff等[4]進(jìn)行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡患者的家庭成員中，出現(xiàn)玫瑰痤瘡的幾率高達(dá)4倍以上。Chang等[5]通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)Ⅱ類主要組織相容性復(fù)合體（histocompatibility complex class Ⅱ，HLA Ⅱ）在玫瑰痤瘡中起重要作用，包括HLA-DRB1、HLADQB1、HLA-DQA1和rs763035。Yazici等[6]發(fā)現(xiàn)編碼谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶的mu基因家族純合基因缺失（glutathione-S-transferases mu1 null genotype，GSTM1）和編碼谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶的θ基因家族純合基因缺失（glutathione-S-transferases theta1 null genotype，GSTT1）與玫瑰痤瘡有重要相關(guān)性。Toll樣受體 2（Toll-like receptor-2，TLR2）基因位于4q32，與位于4q25的速激肽受體3（tachykinins receptors 3，TACR3）基因毗鄰，研究報(bào)道TACR3基因多態(tài)性可能會(huì)引起TLR2表達(dá)增加，從而上調(diào)激肽釋放酶5 （kallikrein5，KLK5），參與PPR的形成[7]。Karpouzis等[8]分別對(duì)128例玫瑰痤瘡患者和121例正常人群進(jìn)行基因分型，發(fā)現(xiàn)攜帶TACR3 rs3733631 G等位基因的男性患者可能易患PPR。此外，編碼核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域2（nucleotide-binding oligomerization domain 2，NOD2）蛋白的基因發(fā)生突變，可能與兒童肉芽腫性玫瑰痤瘡相關(guān)，該突變基因參與末端半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶蛋白結(jié)構(gòu)域家族的形成，后者參與了Toll樣受體轉(zhuǎn)導(dǎo)的炎癥刺激反應(yīng)[9]。

2 誘發(fā)因素

紫外線（ultraviolet，UV）照射后，可以促進(jìn)活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生，ROS可以導(dǎo)致膠原降解并且直接損傷面部毛囊。UV還可激活角質(zhì)形成細(xì)胞中的維生素D，后者可促進(jìn)抗菌肽的大量釋放[10]。此外，UV和溫度的改變可以激活感覺(jué)神經(jīng)，出現(xiàn)灼熱不適感。暴露于中波紫外線（ultraviolet B，UVB）后，人角質(zhì)形成細(xì)胞中誘導(dǎo)型和內(nèi)皮型一氧化氮合成酶活性均增加，該合成酶可以上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的表達(dá)，抑制真皮基質(zhì)成分如膠原蛋白的合成，并且可以促進(jìn)血管擴(kuò)張，從而參與玫瑰痤瘡的形成?？诜返馔?，外用糖皮質(zhì)激素，均可以引起玫瑰痤瘡樣的皮損，煙酸可以刺激玫瑰痤瘡患者潮紅反應(yīng)[11]。進(jìn)食辛辣刺激食物、乙醇攝入、精神壓力或運(yùn)動(dòng)后，也可激活離子通道如瞬時(shí)受體電位辣椒素受體1 （transient receptor potential ion channels of vanilloid type1，TRPV1），從而參與神經(jīng)血管功能調(diào)節(jié)[12]。組織損傷以及不恰當(dāng)使用化妝品等外源性因素[13]，可能損傷先天免疫系統(tǒng)和表皮屏障，進(jìn)一步刺激抗菌肽、ROS等的釋放，誘發(fā)玫瑰痤瘡。

3 微生物菌群

毛囊蠕形螨（demodex folliculorum，DF）為人毛囊皮脂腺部位的正常腐生寄生生物，可作為誘因或充當(dāng)其他微生物的儲(chǔ)藏室而參與玫瑰痤瘡的發(fā)生，尤其是PPR[14]。Turgut Erdemir等[15]運(yùn)用共聚焦反射顯微鏡檢測(cè)7例PPR患者，與對(duì)照組比較，發(fā)現(xiàn)DF數(shù)量異常升高，DF釋放甲殼素，可激活TLR2，從而參與玫瑰痤瘡的形成。Lacey等[16]從1例PPR患者DF中，分離出奧氏芽孢桿菌（Bacillus oleronius，B. oleronius），后者為具有革蘭陽(yáng)性芽孢桿菌細(xì)胞壁成分的革蘭陰性菌。研究發(fā)現(xiàn)已經(jīng)死亡的DF釋放B. oleronius蛋白后，可能會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞聚集以及附近皮脂腺單位的活化[17]，甚至對(duì)OR患者的角膜造成損傷[18]。表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis，S. epidermidis） 是健康人皮膚中最常見(jiàn)的共生菌，TLR-2識(shí)別S. epidermidis抗原后，促進(jìn)抗菌肽的大量產(chǎn)生，尤其是抗菌肽37（37-amino acid C-terminal anti-microbial peptide, LL-37），可進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)。Whitfeld 等[19]從15例PPR患者皮損取出膿皰并進(jìn)行培養(yǎng)，其中13例患者分離出S.epidermidis，而對(duì)照組未見(jiàn)S. epidermidis生長(zhǎng)，提示S. epidermidis可能參與了PPR的形成。幽門螺桿菌（helicobacter pylori，HP）是一種厭氧性革蘭陰性螺旋形的細(xì)菌，定植在胃黏膜，通過(guò)釋放各種細(xì)菌性和宿主依賴性的細(xì)胞毒性物質(zhì)，引起強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。Szlachcic[20]分別對(duì)60例并發(fā)腸道癥狀的玫瑰痤瘡患者，和僅有腸道癥狀的患者進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)前者HP存在率高于僅有腸道癥狀的患者，清除HP治療后，玫瑰痤瘡癥狀有所改善。Drago 等[21]發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡患者中，小腸腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）明顯高于正常對(duì)照組，在接受利福昔明治療，消除SIBO后，玫瑰痤瘡患者皮損得到明顯緩解，而玫瑰痤瘡患者SIBO檢測(cè)陰性的患者，在接受抗生素治療后，皮損并沒(méi)有任何改善。究竟是微生物菌群失調(diào)誘發(fā)玫瑰痤瘡，還是玫瑰痤瘡改變了皮膚微環(huán)境，從而導(dǎo)致微生物菌群失調(diào)，仍需要進(jìn)一步研究。

4 先天性免疫

在玫瑰痤瘡中，血管內(nèi)皮細(xì)胞能表達(dá)選擇素和細(xì)胞黏附分子的能力，促使白細(xì)胞向炎癥部位募集，角質(zhì)形成細(xì)胞通過(guò)釋放細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子、金屬蛋白酶、蛋白酶、調(diào)節(jié)整合素、緊密連接蛋白和閉合蛋白的表達(dá)，參與玫瑰痤瘡炎癥和纖維化過(guò)程。而成纖維細(xì)胞在玫瑰痤瘡早期被激活，其數(shù)量與肥大細(xì)胞數(shù)量增加有很好的相關(guān)性，后者可以調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的功能和調(diào)節(jié)纖維化，在PHR中起重要作用。此外，肥大細(xì)胞是抗菌肽的主要來(lái)源，同時(shí)也是KLK5的主要來(lái)源，后者與MMP作用后，可以選擇性裂解活動(dòng)前體蛋白，從而生成LL-37[22,23]。LL-37可以轉(zhuǎn)錄活化表皮生長(zhǎng)因子受體，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞遷移，刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子合成，參與血管舒張和血管生成[24]，還可再次激活肥大細(xì)胞，從而放大炎癥過(guò)程[25]。在玫瑰痤瘡患者中TLR2表達(dá)上調(diào)，該受體可識(shí)別病原體相關(guān)分子模式和危險(xiǎn)相關(guān)分子模式。被激活后，一方面可以促進(jìn)KLK-5表達(dá)上調(diào)，另一方面還可以作用于核因子κB （nuclear factor-kappa B，NF-κB）及其下游信號(hào)通路，參與玫瑰痤瘡炎癥反應(yīng)[26]。

5 神經(jīng)血管功能

血管舒縮不穩(wěn)定，促炎性神經(jīng)肽釋放，神經(jīng)受損均可導(dǎo)致神經(jīng)功能失調(diào)。在PPR患者中，遇熱刺激后，面部表淺血管血流明顯增加。通過(guò)對(duì)玫瑰痤瘡極早期患者進(jìn)行基因序列分析和逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（PCR），發(fā)現(xiàn)參與血管調(diào)節(jié)和神經(jīng)源性炎癥的促炎性基因大量上調(diào)，并且伴有大量的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。TRPV為神經(jīng)炎性遞質(zhì)的受體[27]，包括TRPV1-6，在玫瑰痤瘡中，前4種為研究熱點(diǎn)。TRPV1在血管調(diào)節(jié)和痛覺(jué)中起重要作用，在健康人群中，其活性增加可以導(dǎo)致短暫的潮紅和燒灼感，而在玫瑰痤瘡患者中，TRPV1極其活躍，尤其是在ETR患者皮膚中，表達(dá)TRPV1的神經(jīng)纖維密度和mRNA水平增加，臨床出現(xiàn)持續(xù)性潮紅，皮膚發(fā)燙，出現(xiàn)神經(jīng)源性炎癥，并伴有腫脹和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。TRPV2參與先天免疫，炎癥及痛覺(jué)。TRPV3參與溫度感知和角質(zhì)形成細(xì)胞分化。TRPV4可作為滲透感受器，促進(jìn)血管擴(kuò)張，并引起機(jī)械性和炎癥性痛覺(jué)過(guò)敏。Sulk等[27]發(fā)現(xiàn)在ETR患者中，TRPV2和TRPV3真皮免疫標(biāo)志和TRPV1基因表達(dá)均明顯增加，PPR患者TRPV2和TRPV4免疫活性增加，且存在TRPV2基因表達(dá)，而在PHR患者中，TRPV3和TRPV4真皮免疫標(biāo)志和TRPV1、TRPV3基因表達(dá)增加，但TRPV2免疫標(biāo)志減少。Mascarenhas等[28]發(fā)現(xiàn)在抗菌肽誘導(dǎo)的玫瑰痤瘡炎癥中，TRPV4能介導(dǎo)肥大細(xì)胞的活性，這是由于TRPV4的表達(dá)允許更多的陽(yáng)離子涌入，以便肥大細(xì)胞脫顆粒。

6 獲得性免疫

玫瑰痤瘡患者皮損含有高密度分布的CD4+T淋巴細(xì)胞，基因芯片和實(shí)時(shí)定量PCR表明玫瑰痤瘡中參與獲得性免疫的基因表達(dá)上調(diào)，以T輔助細(xì)胞1（T helper 1，Th1）和Th17細(xì)胞為主[29]，包括干擾素γ（interferon-γ，IFN- γ）和白細(xì)胞介素17（interleukin 17，IL-17）。IFN-γ可激活巨噬細(xì)胞，表明在玫瑰痤瘡中CD4+T淋巴細(xì)胞和先天性免疫網(wǎng)絡(luò)之間有一定聯(lián)系。IFN-γ還可誘導(dǎo)IL-18的產(chǎn)生，后者有很強(qiáng)的促炎活性。紅細(xì)胞分化調(diào)節(jié)因子1（erythrocyte differentiation regulator，erdr1）是一種自分泌因子，具有誘導(dǎo)血紅蛋白合成的作用，其在正常人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞、皮脂腺、汗腺、血管和神經(jīng)中均有分布，可參與細(xì)胞存活和生長(zhǎng)控制，在各種壓力條件下被釋放。erdr1可以負(fù)性調(diào)節(jié)IL-18， Kim等[30]發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡患者皮損組織中，IL-18表達(dá)上調(diào)，而erdr1表達(dá)下調(diào)，通過(guò)對(duì)由LL-37注射形成的玫瑰痤瘡鼠模型皮損免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)注射重組erdr1后，小鼠玫瑰痤瘡樣臨床表現(xiàn)明顯改善，且可以抑制浸潤(rùn)的CD4+和CD8+的T淋巴細(xì)胞，以及抑制由血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）介導(dǎo)的血管生成，表明erdr1表達(dá)下調(diào)在玫瑰痤瘡發(fā)病中起到一定作用。研究發(fā)現(xiàn)IL-17A和IL-22可以誘導(dǎo)LL-37的產(chǎn)生，而LL-37又可促進(jìn)Th1和Th2細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，促使免疫反應(yīng)持續(xù)進(jìn)行[31]。此外，在ETR、PPR和PHR患者皮損中也發(fā)現(xiàn)顯著表達(dá)于漿細(xì)胞表面的CD79+，尤其是PHR患者[29]，提示B淋巴細(xì)胞在玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制中也可能起一定作用。

7 表皮屏障功能

研究發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡患者表皮屏障功能受損，與正常對(duì)照組比較，ETR和PPR患者面中部經(jīng)表皮水分丟失增加，且乳酸反應(yīng)刺激實(shí)驗(yàn)呈高反應(yīng)性[32]。Ni Raghallaigh等[33]納入35例活動(dòng)期PPR患者和34例正常對(duì)照組，與對(duì)照組比較，PPR患者表皮水合減少，面中部區(qū)域皮膚更偏堿性，經(jīng)過(guò)6周米諾環(huán)素治療后，紅斑減少，且表皮水合增加。皮膚屏障受損后，會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞因子如IL-1和IL-6的釋放，參與表皮自我修復(fù)，但修復(fù)過(guò)程中可能會(huì)促進(jìn)玫瑰痤瘡樣皮炎發(fā)生，出現(xiàn)鱗屑和脫皮，皮膚緊繃感和燒灼感[34]。

8 小結(jié)

玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及遺傳、外界誘發(fā)因素，微生物菌群失調(diào)，神經(jīng)功能以及免疫系統(tǒng)紊亂等多個(gè)環(huán)節(jié)，臨床表現(xiàn)多樣，且不同類型常常并發(fā)或轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致玫瑰痤瘡治療困難，易復(fù)發(fā)。此外，玫瑰痤瘡易與尋常痤瘡、面部脂溢性皮炎以及面部糖皮質(zhì)激素依賴性皮炎混淆。通過(guò)研究玫瑰痤瘡致病機(jī)制，可為玫瑰痤瘡的診斷以及有效治療提供更多依據(jù)。