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    脂聯(lián)素對(duì)心血管保護(hù)作用的研究進(jìn)展

    2019-02-12 07:58:26梁家立
    實(shí)用醫(yī)藥雜志 2019年2期
    關(guān)鍵詞:脂聯(lián)素內(nèi)皮細(xì)胞硬化

    任 超,梁家立,張 勇

    隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活方式的改變,肥胖的發(fā)生率越來(lái)越高。 脂聯(lián)素是脂肪組織分泌的脂肪細(xì)胞因子,臨床和基礎(chǔ)科學(xué)研究已經(jīng)確定了其抗動(dòng)脈粥樣硬化、 促血管再生及心肌細(xì)胞保護(hù)等重要作用。在此,筆者回顧了脂聯(lián)素的多種生物學(xué)作用,探討目前其分子機(jī)制的研究熱點(diǎn)、方向和成果,并展望脂聯(lián)素未來(lái)研究方向和潛在的臨床應(yīng)用前景。

    1 脂肪細(xì)胞因子——脂聯(lián)素

    除了存儲(chǔ)能量外,脂肪組織還有重要的內(nèi)分泌功能,許多脂肪細(xì)胞因子都有抗炎功能[1]。隨著肥胖的增加,許多炎性脂肪細(xì)胞因子表達(dá)增多而抗炎因子減少,例如腫瘤壞死因子α(TNF-α)以及脂聯(lián)素。1995 年首次描述了脂聯(lián)素,被叫作Acrp30,分子量為30 kD,是一種脂肪細(xì)胞補(bǔ)體相關(guān)的蛋白質(zhì)[2]。 人類(lèi)脂聯(lián)素基因位于染色體3q26,與2 型糖尿病和代謝綜合征的敏感性相關(guān)。

    脂聯(lián)素含有244 個(gè)氨基酸殘基,一個(gè)信號(hào)序列和一個(gè)非保守的N 末端結(jié)構(gòu)域, 隨后是22 個(gè)膠原蛋白重復(fù)和C 末端球狀結(jié)構(gòu)域,與腫瘤壞死因子α(TNF-α)結(jié)構(gòu)相似。 其主要由脂肪細(xì)胞分泌,有不同的組成形式:三聚體(90 kD)(基本單元),低分子量六聚體(180 kD),和包括12 到18 個(gè)分子聚合的高聚合體(超過(guò)400 kD)。高分子量的異構(gòu)體被認(rèn)為是最具生物活性的[3]。

    脂聯(lián)素的循環(huán)濃度很高(0.5~30 μg/ml),占所有血漿蛋白質(zhì)的0.01%。 絕大多數(shù)的脂聯(lián)素是由白色脂肪組織產(chǎn)生的。 成骨細(xì)胞,骨骼肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞等也可表達(dá)脂聯(lián)素。 最新研究表明,源自心肌細(xì)胞的脂聯(lián)素具有生物活性和生理功能[4]。

    脂聯(lián)素在全身有包括心血管保護(hù)和代謝調(diào)控等不同的作用。 脂聯(lián)素通過(guò)結(jié)合和激活其特異受體來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞功能(脂聯(lián)素受體1,AdipoR1;脂聯(lián)素受體2,AdipoR2)。AdipoR1 在骨骼肌和血管內(nèi)皮細(xì)胞中 大 量 表 達(dá), 而AdipoR2 主 要 在 肝 臟 中 表 達(dá)[5]。AdipoR1 和AdipoR2 在成人心肌細(xì)胞都有表達(dá),但每個(gè)受體與脂聯(lián)素心肌保護(hù)信號(hào)的關(guān)聯(lián)的研究仍在進(jìn)行中。 T-鈣黏蛋白(T-cadherin)最近被確認(rèn)為脂聯(lián)素發(fā)揮心肌保護(hù)和再血管化作用的關(guān)鍵蛋白。脂聯(lián)素通過(guò)與T-鈣黏蛋白直接相互作用,廣泛存在于血管和肌肉組織表面。

    2 脂聯(lián)素與心血管疾病的相關(guān)性

    大量流行病學(xué)證據(jù)支持脂聯(lián)素在心血管中的保護(hù)作用。 在血管組織中,脂聯(lián)素具有抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用,并可促進(jìn)血管生成。 在心臟組織中, 脂聯(lián)素通過(guò)抗炎和調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝等途徑,調(diào)控心臟缺血再灌注損傷,抑制心臟肥厚性重構(gòu)等。

    2.1 脂聯(lián)素的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 現(xiàn)在普遍認(rèn)為, 糖尿病和肥胖狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致微循環(huán)慢性炎癥,其分泌的TNF-α 等細(xì)胞因子和高血糖會(huì)進(jìn)一步觸發(fā)炎癥信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng),誘導(dǎo)白細(xì)胞黏附,導(dǎo)致了動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程。 Ouedraogo 研究了在肥胖和2 型糖尿病患者中脂聯(lián)素水平下降之間的關(guān)系, 并觀察到了微血管炎癥的加重。在脂聯(lián)素基因敲除小鼠中,外源性給予脂聯(lián)素可以緩解微血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥[6]。

    頸動(dòng)脈中膜增厚是動(dòng)脈粥樣硬化的早期標(biāo)志,其與男性的脂聯(lián)素水平呈負(fù)相關(guān)。 實(shí)驗(yàn)研究顯示脂聯(lián)素可以預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。 離體實(shí)驗(yàn)證實(shí),脂聯(lián)素可抑制單核細(xì)胞/內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、髓樣分化和與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的成因密切相關(guān)的巨噬細(xì)胞細(xì)胞因子的產(chǎn)生。 脂聯(lián)素是直接抑制導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的分子,如細(xì)胞間黏附分子1、血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)和E-選擇蛋白[7]。 即使在脂聯(lián)素基因敲除的小鼠中,給予外源性脂聯(lián)素也可以降低其動(dòng)脈粥樣硬化的病變。

    2.2 脂聯(lián)素的血管生成作用 多個(gè)實(shí)驗(yàn)室證實(shí)脂聯(lián)素可以促進(jìn)外周動(dòng)脈疾病小鼠模型中的血運(yùn)重建。 在小鼠后肢缺血模型中,在2~4 周后可以監(jiān)測(cè)到血流恢復(fù);而脂聯(lián)素基因敲除小鼠,其恢復(fù)效果欠佳。 相反,給予基因敲除小鼠外源性的脂聯(lián)素可以促進(jìn)其血運(yùn)重建反應(yīng)。 其重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子包括5 腺苷磷酸活化蛋白激酶(AMPK)[8],內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)和環(huán)氧合酶-2(COX-2)。

    脂聯(lián)素通過(guò)增加內(nèi)皮細(xì)胞NO 的可用性來(lái)激活A(yù)MPK。 脂聯(lián)素對(duì)血管生成的影響通過(guò)依賴(lài)脂聯(lián)素介導(dǎo)的AMPK 和蛋白激酶B(Akt)的磷酸化作用。AMPK 處于Akt 的上游,破壞AMPK 的活化可以抑制脂聯(lián)素誘導(dǎo)的Akt 磷酸化[9]。 另外,在COX-2 基因敲除小鼠后肢缺血模型中,使用脂聯(lián)素并沒(méi)有改善其再血管化反應(yīng), 提示COX-2 分子在脂聯(lián)素信號(hào)通路中的重要作用。

    2.3 脂聯(lián)素的心肌保護(hù)作用 許多流行病學(xué)研究已經(jīng)表明脂聯(lián)素水平的降低與心血管事件危險(xiǎn)性的增高呈正相關(guān)[10-12]。 即使在糖尿病,血脂障礙、高血壓、吸煙及高體質(zhì)量指數(shù)等的狀態(tài)下,脂聯(lián)素依然發(fā)揮其功能[11]。 血液里的高脂聯(lián)素濃度降低了心肌梗死發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[11,13]。 急性心肌梗死后血液中的低脂聯(lián)素水平可預(yù)示有害心血管事件的發(fā)生。 總之,近年來(lái)的臨床觀察表明,心肌梗死后血漿中脂聯(lián)素水平與心肌射血分?jǐn)?shù)的恢復(fù)正相關(guān)[14]。 降低的脂聯(lián)素水平被認(rèn)為是心血管事件的危險(xiǎn)因素。

    實(shí)驗(yàn)室研究的大量證據(jù)證明了低脂聯(lián)素血癥與心肌細(xì)胞損傷的關(guān)系。 體外實(shí)驗(yàn)中,脂聯(lián)素可以促進(jìn)細(xì)胞存活、抑制細(xì)胞死亡。 這一實(shí)驗(yàn)表明脂聯(lián)素不僅可以通過(guò)保護(hù)血管間接避免心肌缺血再灌注損傷,還對(duì)心臟有直接的保護(hù)作用。 脂聯(lián)素基因敲除小鼠收到缺血再灌注損傷后,其心肌細(xì)胞壞死增加、心肌梗死面積增加、心功能減退[15]。 與對(duì)照組相比,雜合子的脂聯(lián)素基因敲除小鼠體內(nèi)脂聯(lián)素水平降低了一半,其缺血再灌注損傷更嚴(yán)重;而純合子脂聯(lián)素基因敲除小鼠會(huì)受到更嚴(yán)重的損傷。 這些發(fā)現(xiàn)表明,脂聯(lián)素水平不僅與缺血性心臟疾病發(fā)生的危險(xiǎn)程度呈負(fù)相關(guān),而且也與缺血再灌注損傷的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。 按照劑量給予外源性脂聯(lián)素可以改善脂聯(lián)素基因敲除小鼠缺血再灌注損傷的惡化[15]。 這些結(jié)果表明脂聯(lián)素作為一個(gè)新的治療性藥物可能用于缺血性心臟病。

    3 脂聯(lián)素與脂聯(lián)素受體

    內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、單核細(xì)胞等心血管相關(guān)細(xì)胞均表達(dá)AdipoR1 和AdipoR2。 許多離體實(shí)驗(yàn)研究提示AdipoR1 和AdipoR2 介導(dǎo)脂聯(lián)素的多種生理作用。 例如:其siRNA 靶向抑制脂聯(lián)素刺激的ERK1/2 激活;然而,分別單獨(dú)抑制AdipoR1 或AdipoR2 并不影響脂聯(lián)素的功能[16]。同樣,只有同時(shí)下調(diào)AdipoR1 和AdipoR2 的表達(dá)才會(huì)影響脂聯(lián)素誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)eNOS 的磷酸化能力,而單獨(dú)下調(diào)其中一個(gè)的表達(dá)并沒(méi)有影響[17]。 同樣在HUVECs,抑制AdipoR1 或AdipoR2 會(huì)影響脂聯(lián)素的血管生成作用[18]。 AdipoR1 和AdipoR2 的過(guò)表達(dá)也會(huì)增強(qiáng)脂聯(lián)素對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的抗炎作用 。 因此, 在細(xì)胞培養(yǎng)模型中,AdipoR1 和AdipoR2 與脂聯(lián)素相互作用發(fā)揮多種心血管作用。 然而,在體動(dòng)物模型的研究相對(duì)較少。

    T-鈣黏蛋白是缺乏胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的另一種脂聯(lián)素結(jié)合GPI 錨定蛋白。 在心臟、肌肉及血管細(xì)胞膜上高表達(dá)。 Denzel 等證明在體小鼠慢性和急性心肌損傷模型中,T-鈣黏蛋白缺陷與脂聯(lián)素基因敲除的小鼠其表型相似[20]。 在壓力超負(fù)荷的橫向主動(dòng)脈縮窄模型中,T-鈣黏蛋白缺陷小鼠會(huì)導(dǎo)致心肌肥厚以及心臟毛細(xì)血管密度降低。 在急性缺血再灌注模型中,T-鈣黏蛋白缺陷小鼠會(huì)導(dǎo)致更大的心肌梗死面積。 這些模型中的心肌損害程度,脂聯(lián)素基因敲除小鼠與T-鈣黏蛋白缺陷小鼠相似[20,21]。 而給予外源性的脂聯(lián)素可以修復(fù)脂聯(lián)素基因敲除小鼠,對(duì)T-鈣黏蛋白缺陷小鼠不起作用[20]。 從這些研究可以看出T-鈣黏蛋白在脂聯(lián)素心臟保護(hù)中的重要作用。

    在慢性肢體缺血模型發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果:T-鈣黏蛋白缺陷小鼠與脂聯(lián)素基因敲除小鼠類(lèi)似,均損害了血流恢復(fù)及肢體功能[22]。 而且給予脂聯(lián)素并不能促進(jìn)T-鈣黏蛋白缺陷小鼠的血流重建[23]。 提示T-鈣黏蛋白在脂聯(lián)素血管保護(hù)中的重要作用。

    多個(gè)實(shí)驗(yàn)室在離體實(shí)驗(yàn)中證實(shí),通過(guò)免疫共沉淀實(shí)驗(yàn),T-鈣黏蛋白與脂聯(lián)素直接作用[20,23]。脂聯(lián)素存在于野生小鼠內(nèi)皮細(xì)胞及心肌細(xì)胞表面,而在T-鈣黏蛋白缺陷小鼠中卻不存在[20,23,24]。 因?yàn)門(mén)-鈣黏蛋白缺乏典型鈣黏蛋白家族的跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū),其可能作為一個(gè)輔助受體介導(dǎo)脂聯(lián)素受體 (例如AdipoR1 和AdipoR2)以及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)功能。T-鈣黏蛋白可以將脂聯(lián)素吸附在心血管組織表面,也可能促進(jìn)脂聯(lián)素與多種其他蛋白相互作用[23]。 鑒于T-鈣黏蛋白在脂聯(lián)素心血管保護(hù)中的關(guān)鍵作用,未來(lái)針對(duì)潛在信號(hào)機(jī)制的研究將會(huì)極大促進(jìn)這一領(lǐng)域發(fā)展。

    綜上所述,脂聯(lián)素是一種內(nèi)源性的胰島素敏感激素,由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生,在血漿中以各種不同的多聚體分子循環(huán)。最近的研究發(fā)現(xiàn)T-鈣黏蛋白是將脂聯(lián)素定位在心血管組織中所必需的。 然而,由于T-鈣黏蛋白缺乏跨膜和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域,因此可能需要其他蛋白用于介導(dǎo)胞內(nèi)信號(hào)。 這可能是脂聯(lián)素信號(hào)通路的下一個(gè)研究熱點(diǎn)。

    越來(lái)越多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究證明了脂聯(lián)素的臨床應(yīng)用價(jià)值。 隨著其作用機(jī)制的進(jìn)一步研究,脂聯(lián)素以后將在心血管疾病的預(yù)防、診斷和治療方面發(fā)揮重要作用。

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