復(fù)方骨肽注射液致過敏性休克及可疑肝功能損害1 例

舒 鶴，張 萍，劉繼鵬，谷 樂，高 瑞，段小菊，張 莉

［作者單位］ 250031 山東濟(jì)南，解放軍第九六○醫(yī)院（舒鶴，張萍，谷樂，高瑞，段小菊，張莉）；濟(jì)南市第四人民醫(yī)院（劉繼鵬）

復(fù)方骨肽注射液屬于多組分生化藥［1］，臨床上主要用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)增生和骨折的治療，近年來，隨著人們對(duì)中藥制劑安全性的認(rèn)識(shí)不斷提高，其不良反應(yīng)報(bào)道也越來越多。 在國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫中，骨肽和復(fù)方骨肽注射劑的安全性問題較為典型。 筆者報(bào)道了1 例因骨折術(shù)后使用復(fù)方骨肽注射液的患者，用藥當(dāng)日肝功能檢查轉(zhuǎn)氨酶急劇升高，4 d 后血壓下降至86/52 mmHg，遂即停用復(fù)方骨肽注射液，并給予抗過敏、抗休克、保肝治療，患者血壓及肝功能均恢復(fù)至正常水平。 該例報(bào)道為復(fù)方骨肽注射液臨床安全使用及藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供了依據(jù)。

1 病例資料

患者，男，35 歲，因“車禍致右髖關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限8．5 h”于2017-10-11 入院，入院時(shí)體溫36．6 ℃、脈搏90 次/min、呼吸20 次/min、血壓140/93 mmHg，診斷為“右髖臼骨折、右股骨頭撕脫骨折、右髖關(guān)節(jié)后脫位、右胸壁皮膚擦傷”，入院后給予右股骨髁上骨牽引，于10 月13 日在全麻下行右髖臼骨折切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)，術(shù)后病情穩(wěn)定轉(zhuǎn)入脊髓修復(fù)科接受康復(fù)治療。 2017-10-15 肝功能檢查示丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）57 U/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）54 U/L、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 （γ-GT）56 U/L、 總膽紅素（TBIL）19．8 mmol/L。 患者自2017-12-14 開始使用復(fù)方骨肽注射液 （南京新百藥業(yè)股份有限公司、 批號(hào)：21704051）150 mg+0．9%氯化鈉注射液250 ml 靜脈滴注1 次/d， 此外，2017-12-11 起使用金天格膠囊1．2 g 口服3 次/d、血府逐瘀口服液10 ml 口服3 次/d。至2017-12-17 上午9：50 復(fù)方骨肽注射液即將輸注結(jié)束（剩余5 ml 左右）時(shí)，患者訴心慌、胸悶、伴寒戰(zhàn)、頭暈、惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，非噴射狀，測(cè)血壓150/100 mmHg、體溫36．6 ℃，查體意識(shí)清楚，全身皮膚未見皮疹，雙肺聽診呼吸音稍粗，未聞及干濕性啰音，心率120～130 次/min，律齊，腹部無陽性體征。 考慮為藥物不良反應(yīng)，立即停用復(fù)方骨肽注射液，予以低流量吸氧、地塞米松注射液5 mg 靜脈推注。 患者仍訴心慌、胸悶，伴惡心、嘔吐。10：30測(cè)體溫39 ℃、血壓140/90 mmHg，繼續(xù)給予5%葡萄糖注射液100 ml+地塞米松注射液5 mg 靜脈滴注時(shí)，患者煩躁，拒絕繼續(xù)輸液，考慮患者平日有焦慮癥狀，給予地西泮注射液10 mg 肌肉注射，并囑放松平臥休息，給予物理降溫、鹽酸異丙嗪注射液25 mg 肌肉注射，進(jìn)一步抗過敏治療，患者不適感逐漸消失，無寒戰(zhàn)、惡心嘔吐，無胸悶，仍有心慌、頭暈。 13：00 左右患者再次訴胸悶加重，測(cè)血壓為86/52 mmHg，呼吸22 次/min、心率162 次/min、血氧飽和度96%，給予多巴胺靜脈滴注，血壓一度恢復(fù)至100/60 mmHg， 但20：00 血壓進(jìn)一步下降至78/42 mmHg，呼吸21 次/min、心率106 次/min、血氧飽和度95%，調(diào)整多巴胺靜脈滴注速度并加用腎上腺素后血壓逐漸恢復(fù)至正常。 且當(dāng)日查肝功能示轉(zhuǎn)氨酶急劇升高，ALT 1121 U/L、AST 959 U/L、γ-GT 263 U/L，TBIL 36．6 μmol/L。2017-12-18 患者一般情況好轉(zhuǎn)，無頭暈，體溫37．2 ℃、心率84～127 次/min，血壓100～127/64～84 mmHg，血氧飽和度95%～99%，CRP 42．2 mg/L，繼續(xù)給予抗過敏、保護(hù)胃黏膜等處理， 保肝藥加用硫普羅寧注射液0．2 g 靜脈滴注，1次/d。 至2017-12-22 患者無明顯不適，2017-12-29肝功能基本恢復(fù)正常，2018-01-01 停用保肝藥，2018-01-30 出院時(shí)，血壓130/85 mmHg、心率69 次/min、體溫36．5 ℃，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常。

2 討 論

該案例中復(fù)方骨肽注射液的適應(yīng)證及用法用量正確，患者無藥物食物過敏史，此次發(fā)生過敏性休克前復(fù)方骨肽已使用6 d。該例中關(guān)于復(fù)方骨肽注射液與休克之間的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)如下：（1）時(shí)間關(guān)聯(lián)性：復(fù)方骨肽注射液的使用與血壓下降之間有明確的時(shí)間關(guān)聯(lián)性；（2） 是否能排除其他因素如疾病等的影響：追問患者無過敏史，疾病方面因患者術(shù)后4 d，具有肺栓塞的高危因素，2017-12-17 出現(xiàn)心慌、胸悶至休克癥狀以來患者無明顯胸痛、無咳嗽、咯血等，當(dāng)日未測(cè)D-二聚體（2017-10-16 測(cè)D-二聚體2．29 mg/L、2017-12-29 D-二聚體0．59 mg/L）， 搶救過程中也未予以抗栓治療，病情也于2～3 d 內(nèi)恢復(fù)，肺栓塞證據(jù)不足；此次事件中患者體溫一度升高至39 ℃，2017-12-17 急查血常規(guī)示W(wǎng)BC 24×109/L、NEU%91．9%，需排除感染因素，考慮患者體溫升高呈一過性，在未予以抗感染治療的情況下，體溫2 d內(nèi)恢復(fù)至正常水平，2017-12-18 最高體溫37．6 ℃，2018-12-19 體溫降至37 ℃以下， 之后至出院未再出現(xiàn)體溫升高，且WBC、NEU%的升高可以用應(yīng)激、使用糖皮質(zhì)激素等解釋， 因此暫不考慮感染因素；追問病史后得知患者無明確心臟病史、無明顯的心臟瓣膜雜音，此次救治過程中僅給予抗炎、抗過敏、抗休克、保肝等對(duì)癥治療，患者病情在短時(shí)間內(nèi)好轉(zhuǎn)，血壓在48 h 內(nèi)恢復(fù)至正常，且其后的住院期間并未出現(xiàn)心臟疾病相關(guān)癥狀，因此也暫不予考慮此因素；（3）該事件屬于已知不良反應(yīng)：國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心對(duì)2004 年—2009 年底有關(guān)骨肽和復(fù)方骨肽不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)共計(jì)3855 例， 其中過敏性休克50 例［1-3］；（4）該例停藥后給予抗過敏處理及升壓等對(duì)癥處理，患者休克癥狀得到糾正；（5）沒有再激發(fā)。 綜上所述，Naranjo 計(jì)分推算法得分為6 分，判定過敏性休克很可能是由于復(fù)方骨肽注射液所致。復(fù)方骨肽注射液是在普通骨肽注射液（新鮮或冷凍的豬或胎牛四肢骨提取制成）基礎(chǔ)上添加全蝎多肽制成， 一方面全蝎多肽本身具有明顯的抗原性，另一方面鄧?yán)甑龋?］認(rèn)為骨骼離體后可能因組織出現(xiàn)自溶現(xiàn)象混入組胺、類組胺等致敏物質(zhì)，是引起過敏性休克的主要原因。

關(guān)于復(fù)方骨肽引起消化道損傷已有報(bào)道，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評(píng)價(jià)中心、國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心下發(fā)的《關(guān)注骨肽和復(fù)方骨肽注射劑的安全性問題》中也通報(bào)過骨肽制劑（包括復(fù)方骨肽注射液）除致過敏性休克外，還可引起肝功能異常， 以及表現(xiàn)為粒細(xì)胞減少的血液系統(tǒng)損害；陸紅志等報(bào)道的19 例復(fù)方骨肽注射液引起的不良反應(yīng)中也有1 例表現(xiàn)為消化道損傷［4］，但根據(jù)文中描述不能確定是否為肝功能損害。 近年來中藥引發(fā)肝毒性問題日益受到關(guān)注， 文獻(xiàn)報(bào)道40．3%的藥物性肝損傷為中草藥所致［5］，朱磊等在162 例藥物性肝損害的不良反應(yīng)報(bào)告中發(fā)現(xiàn)中成藥以中藥注射劑引發(fā)例次最多，占8．92%［6］；而研究認(rèn)為中藥較化學(xué)藥引起的DILI 更為嚴(yán)重［7］。該例引起過敏性休克后轉(zhuǎn)氨酶急劇升高至＞1000 U/L，從肝功能損害與復(fù)方骨肽藥物的關(guān)聯(lián)性來看，因不能排除血壓下降灌注不足也可能造成肝功能的破壞，Naranjo 計(jì)分推算法得分為2 分，判斷為可能有關(guān)，即屬于不能夠被充分證實(shí)、又不能被完全否定的情況，今后在臨床應(yīng)用中應(yīng)給予重視并嚴(yán)密觀察， 建議及時(shí)復(fù)查肝功能、血常規(guī)等。

該案例在患者用藥教育方面也有可汲取的教訓(xùn)。 一是患者當(dāng)日在應(yīng)用復(fù)方骨肽注射液至一半時(shí)即出現(xiàn)胸悶癥狀，但當(dāng)時(shí)并未通知醫(yī)務(wù)人員，而是堅(jiān)持到輸液快結(jié)束剩余5 ml 左右時(shí)胸悶加重，并出現(xiàn)頭痛、頭暈等癥狀。 因此，應(yīng)提醒患者在用藥出現(xiàn)不適時(shí)，第一時(shí)間告知醫(yī)務(wù)人員，不可強(qiáng)行忍耐，以便及時(shí)處理。 二是在患者出現(xiàn)血壓降低時(shí)，已及時(shí)給予多巴胺升壓，開始并未得到及時(shí)糾正，可能與家屬因滴速過快自己調(diào)慢滴速，致使多巴胺未達(dá)到有效濃度所致；后反復(fù)交代家屬不可擅自調(diào)整輸液速度，并加用腎上腺素后，才使血壓逐漸恢復(fù)。

筆者認(rèn)為，在中藥及中藥注射劑的合理使用方面，應(yīng)嚴(yán)格按照說明書規(guī)定的適應(yīng)證、正確的用法用量使用，而且在綜合性醫(yī)院使用中藥注射劑由具有中醫(yī)職業(yè)資格的醫(yī)師開具處方也是保證辨證施治的一個(gè)手段。