中科院遺傳發(fā)育所等發(fā)現(xiàn)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病發(fā)病的表觀遺傳新機(jī)制

兒童急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）是兒童最常見(jiàn)的惡性腫瘤性疾病，位居兒童疾病致死率之首。淋巴細(xì)胞分化受阻是白血病重要的表型。但是，導(dǎo)致兒童白血病淋巴細(xì)胞分化障礙的發(fā)病機(jī)理目前還不清楚。

中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所鮑時(shí)來(lái)團(tuán)隊(duì)通過(guò)檢測(cè)上百例兒童B系前體細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙CP-ALL）患者的骨髓樣品，發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶家族成員PRMT5的表達(dá)量及其修飾的組蛋白H4R3的對(duì)稱性雙甲基化（H4R3sme2）水平顯著升高。疾病緩解后PRMT5及H4R3sme2水平顯著下降。在B系前體淋巴細(xì)胞白血病的細(xì)胞中降低PRMT5的表達(dá)不僅能夠促進(jìn)白血病細(xì)胞的凋亡，而且促進(jìn)白血病細(xì)胞向B淋巴細(xì)胞譜系的下游分化；而在成熟的B淋巴細(xì)胞中高表達(dá)PRMT5能夠使其去分化到未成熟階段。

為了進(jìn)一步研究PRMT5的體內(nèi)功能以及其異常表達(dá)是否能導(dǎo)致ALL，鮑時(shí)來(lái)研究組通過(guò)制作小鼠骨髓移植模型，發(fā)現(xiàn)移植了高表達(dá)PRMT5的骨髓細(xì)胞后，受體小鼠骨髓細(xì)胞中pro-B細(xì)胞占B系細(xì)胞的比例顯著升高，而其下游各個(gè)分化階段的B系細(xì)胞的比例均顯著下降，表明PRMT5的升高促使B系細(xì)胞分化阻滯在pro-B細(xì)胞階段，這與臨床中BCP-ALL的表型相一致。

該研究首次報(bào)道PRMT5表達(dá)的異常升高及其H4R3的異常甲基化是兒童ALL中的普遍現(xiàn)象。這種異常造成疾病是由于PRMT5及組蛋白異常的高甲基化導(dǎo)致PRMT5下游靶基因CLC和CTSB的沉默，進(jìn)而抑制B系前體細(xì)胞向成熟細(xì)胞的分化。這些研究表明，H4R3sme2和PRMT5作為白血病的敏感的表觀遺傳生物標(biāo)志物，不僅可用于白血病的診斷和預(yù)后評(píng)估，還將成為開(kāi)發(fā)新的治療白血病藥物的靶點(diǎn)，對(duì)實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)白血病細(xì)胞向正常細(xì)胞分化有重要意義。

該研究結(jié)果已于2019年1月12日在線發(fā)表。鮑時(shí)來(lái)研究組梅玫、北京兒童醫(yī)院鄭胡鏞研究組張瑞東為論文的共同第一作者。此外，該研究得到中科院先導(dǎo)專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金、北京市醫(yī)院管理局“登峰”人才計(jì)劃和首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)項(xiàng)目的支持。