嗎替麥考酚酯治療兒童紫癜性腎炎的研究進(jìn)展

廖建英，吳冬科

(南昌大學(xué) a.研究生院醫(yī)學(xué)部2015級(jí)； b.第一附屬醫(yī)院兒科，南昌 330006)

過敏性紫癜(HSP)是一種以全身彌漫性壞死性小血管炎為基本病理改變的炎癥性疾病，兒童時(shí)期最常見。有研究[1-2]認(rèn)為HSP是一種免疫性疾病，而IgA為主要介導(dǎo)物質(zhì)，據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)病率約為(10～20)/10萬兒童，大多見于3～9歲的兒童，發(fā)病時(shí)間常見于每年的10月至次年的1月。HSP發(fā)病率及復(fù)發(fā)率較高，其最主要的臟器損害及決定預(yù)后的關(guān)鍵在腎臟，大約40%初發(fā)過敏性紫癜患兒在4～6周內(nèi)會(huì)出現(xiàn)腎臟病變[3-4]。該病大多為急性、自限性發(fā)作，其臨床表現(xiàn)主要為雙下肢對(duì)稱性皮膚紫癜，常不伴瘙癢，常伴關(guān)節(jié)腫痛、腹痛等并發(fā)癥，其中紫癜性腎炎為其最嚴(yán)重的并發(fā)癥[5]。ANDERSENE等[6]研究發(fā)現(xiàn)影響紫癜性腎炎預(yù)后的一個(gè)重要因素是腎損害的嚴(yán)重程度，而表現(xiàn)為腎病綜合征的紫癜性腎炎易發(fā)展成終末期腎臟疾病(ESRD)。在既往治療上，盡管多種免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、他克莫司、環(huán)孢素A、來氟米特、嗎替麥考酚酯(MMF)等已用于紫癜性腎炎(HSPN)，但對(duì)于其選擇尚存在爭(zhēng)議。迄今為止，已有部分關(guān)于嗎替麥考酚酯治療紫癜性腎炎的報(bào)道，但臨床醫(yī)師對(duì)于其治療上的選擇各抒己見，目前尚缺乏大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究，本文就嗎替麥考酚酯治療紫癜性腎炎的研究進(jìn)展予以綜述。

1 MMF治療HSPN的作用機(jī)制研究

1.1 藥理作用

MMF是一種新型免疫抑制劑，經(jīng)口服后在體內(nèi)代謝為霉酚酸酯(MPA)，在鳥嘌呤核苷酸的合成中，MPA對(duì)具有高效性、可逆、選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性的次黃嘌呤核苷酸脫氫酶有特異性抑制作用，因此最終達(dá)到阻斷DNA合成的目的[7-8]。同時(shí)MMF可選擇性的作用于T、B淋巴細(xì)胞，對(duì)人T淋巴細(xì)胞針對(duì)有絲分裂的增殖反應(yīng)具有抑制作用,并且可有效抑制關(guān)于記憶B細(xì)胞所涉及抗破傷風(fēng)毒素的IgG抗體，因此可降低內(nèi)皮細(xì)胞及T細(xì)胞間的黏附力，減少因環(huán)磷酰胺的長期使用導(dǎo)致的肝損傷與骨髓抑制的發(fā)生，提高患兒的生活質(zhì)量[9-10]，但對(duì)于大多數(shù)非淋巴細(xì)胞則無抑制作用。除此之外，關(guān)于人體外培養(yǎng)的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖以及血管的生成，MMF對(duì)其有一定的抑制作用[11]。

1.2 藥代作用

MMF在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有活性的霉酚酸酯(MPA)，其在肝臟內(nèi)通過葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶代謝形成失活的麥考酚酸葡萄糖苷酸[12-13]。有研究[14]表明進(jìn)食不影響MMF的吸收，餐后和空腹口服MMF測(cè)定的MPA的AUC值(藥時(shí)曲線下面積：代表藥物的生物利用度)無顯著差異，但進(jìn)食后的Cmax前者比后者要降低25%～40%，故宜空腹給藥。MMF經(jīng)口服進(jìn)入體內(nèi)轉(zhuǎn)化為MPA后1 h達(dá)血藥濃度高峰，因體內(nèi)存在肝腸循環(huán)作用，在6～12 h將出現(xiàn)第二次血藥濃度高峰，在有效血藥濃度下，MPA與血漿蛋白的結(jié)合近乎完全。MMF大多以麥考酚酸葡萄糖苷酸的形式通過尿液排出。因體內(nèi)存在的腸肝循環(huán)，MMF的吸收與肝功能有著緊密的聯(lián)系，肝功能的好壞影響著該藥的吸收。

2 MMF在臨床上使用劑量及用藥時(shí)間監(jiān)測(cè)

目前臨床上嗎替麥考酚酯已成為治療HSPN舉足輕重的藥物，但由于機(jī)體對(duì)該藥的代謝存在著個(gè)體差異，因此該使用劑量需要個(gè)體化從而達(dá)到所需的療效。單丹妮等[15]在MMF聯(lián)合潑尼松治療HSPN的非隨機(jī)對(duì)照研究中，嗎替麥考酚酯起始劑量為15～20 mg·kg-1·d-1，最大劑量不超過1 g·d-1，口服，2～3次·d-1，待3個(gè)月后將劑量逐漸減至2.5～5.0 mg·kg-1·d-1，連續(xù)用藥3～6個(gè)月；潑尼松起始劑量為1 mg·kg-1·d-1，待患者尿蛋白出現(xiàn)轉(zhuǎn)陰(約4周左右)后逐漸減少藥物使用劑量，直至停藥，總共8周為一個(gè)療程，隨訪6個(gè)月，該組患兒血尿、蛋白尿等消失的時(shí)間等均較對(duì)照組(環(huán)磷酰胺組)短，治療后免疫功能指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組，依從性好，無發(fā)展成終末期腎臟病。除此之外，該研究中的免疫功能改善情況與李大軍等[16-20]有著相似的研究結(jié)果。王康等[21]研究MMF治療兒童難治性紫癜性腎炎中，MMF組(30例)起始劑量為20 mg·kg-1·d-1，口服2次·d-1，6個(gè)月后減量至15 mg·kg-1·d-1，繼續(xù)服用6個(gè)月，總療程12個(gè)月，臨床緩解后MMF組維持治療8例，16例采用TW(雷公藤多苷)維持治療，6例停用免疫抑制劑。趙德安等[22]關(guān)于MMF治療以蛋白尿?yàn)橹鞯腍SPN 19例中，MMF起始劑量為20～25 mg·kg-1·d-1，口服2次·d-1，半年后減至半量，維持3個(gè)月后停藥，19例中完全有效17例，部分有效2例，總有效率為100%，隨訪2年，患兒的各項(xiàng)腎功能指標(biāo)均維持正常。

3 MMF治療兒童HSPN的用藥研究

過敏性紫癜性腎炎的最基本的病理改變?yōu)閴乃佬孕⊙苎椎娜硌装Y性疾病，可累及全身多臟器，其中最嚴(yán)重的并發(fā)癥即腎損害，大多數(shù)在紫癜初發(fā)后6周內(nèi)出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為血尿和蛋白尿，有的可同時(shí)伴腹痛或者關(guān)節(jié)腫痛，甚至消化道出血。有研究[23]報(bào)道，VCAM-1(內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷的標(biāo)志性物質(zhì))在正常組織中一般不表達(dá)或者低表達(dá)，但在內(nèi)毒素或炎性因子等因素的作用下，腎小管上皮細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞中的VCAM-1表達(dá)呈現(xiàn)明顯上升的趨勢(shì)。故認(rèn)為VCAM-1參與兒童紫癜性腎炎發(fā)展的病理過程，因此VCAM-1的表達(dá)水平的檢測(cè)能夠有效反映疾病的變化情況。而MMF的的衍生物霉酚酸酯能夠降低內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)，減少對(duì)內(nèi)皮血管的損傷，最終起到保護(hù)腎臟的作用[24]。

HSPN的治療國內(nèi)外統(tǒng)一意見，應(yīng)根據(jù)病理診斷、臨床分型及患兒具體情況選擇合適的治療方案[25]，一般采取抗過敏與免疫抑制藥物治療，機(jī)體腎臟受累程度不同，臨床治療方案不盡相同[26]。DEDE等[27]的研究中是將MMF用于治療成人的HSPN，治療效果良好，無不良反應(yīng)。余詠文等[28]關(guān)于嗎替麥考酚酯治療兒童重癥紫癜性腎炎的研究中，所選患兒病理分級(jí)均在Ⅲ級(jí)以上，研究發(fā)現(xiàn)Ⅲ級(jí)療效優(yōu)于Ⅳ、Ⅴ級(jí)，HSPN臨床分型及病理分級(jí)較低者療效較好，較高者療效較差。DU等[29]將MMF用于治療兒童紫癜性腎炎，納入該治療的條件為平均年齡8.33歲，均達(dá)到腎病水平蛋白尿，激素治療無效，排外繼發(fā)性紫癜性腎炎，予以口服MMF，同時(shí)初始治療予以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療，結(jié)果表明，所有患兒尿蛋白均轉(zhuǎn)陰性，腎功能恢復(fù)正常，部分患兒有白細(xì)胞及肝酶升高，但在藥物減量后可自行緩解，無其他不良反應(yīng)。莫曉露[30]關(guān)于HSPN的治療研究表明MMF組較對(duì)照組(CTX組)蛋白尿、血尿消失時(shí)間均短，胃腸道反應(yīng)較對(duì)照組明顯減低。王康等[21]報(bào)道MMF聯(lián)合激素在治療難治性紫癜性腎炎中取得了進(jìn)步，該研究中口服MMF的患兒未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，與環(huán)磷酰胺(CTX)治療相比，MMF能更有效降低血尿和蛋白尿，并且臨床緩解率高于CTX，而且患兒的耐受性前者優(yōu)于后者，已逐漸被接受。

4 MMF治療HSPN的毒副作用

趙德安等[22]對(duì)19例以蛋白尿?yàn)橹鞯淖像靶阅I炎患者采用MMF治療，1例治療后2個(gè)月合并水痘，尿蛋白復(fù)發(fā)，經(jīng)抗病毒治療后病情緩解，尿蛋白轉(zhuǎn)陰；1例出現(xiàn)了腹痛、腹瀉等胃腸道癥狀，經(jīng)對(duì)癥處理后緩解；2例一過性白細(xì)胞數(shù)減少。嗎替麥考酚酯較環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素等其他免疫抑制劑毒副作用輕，但因存在個(gè)體差異，少數(shù)患者可能會(huì)出現(xiàn)副作用，治療過程中應(yīng)密切觀察[3]。

4.1 感染

大劑量MMF在治療過程中可合并各種細(xì)菌、病毒感染，須以相對(duì)應(yīng)的抗生素或抗病毒的藥物處理，嚴(yán)重者必要時(shí)減量或者停藥。

4.2 胃腸道癥狀

MMF在藥物代謝過程中存在肝腸循環(huán)，空腹可提高藥物利用濃度，但少數(shù)患者空腹服用可出現(xiàn)腹瀉、腹脹等不適，必要時(shí)可適當(dāng)減量。

4.3 骨髓抑制

極少數(shù)患兒在治療過程中可出現(xiàn)白細(xì)胞減少，當(dāng)白細(xì)胞<30 000 L-1時(shí)MMF應(yīng)減半，待其恢復(fù)后可考慮重新用藥，但當(dāng)白細(xì)胞<20 000 L-1時(shí)，必須停藥。

4.4 其他

個(gè)別患兒可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶一過性升高，可適當(dāng)加用保肝藥輔助治療，若該酶持續(xù)不降，需停用。

總的來說，嗎替麥考酚酯的不良反應(yīng)(骨髓抑制、肝功能異常、胃腸道反應(yīng)等)較環(huán)磷酰胺少，且環(huán)磷酰胺有性腺抑制、脫發(fā)等副作用，因此兒童應(yīng)慎重選擇該藥，并且環(huán)磷酰胺適宜靜脈給藥，需定期監(jiān)測(cè)血藥濃度，MMF口服給藥即可，相比之下，嗎替麥考酚酯更安全、簡便。

5 展望

MMF作為一種新型免疫抑制劑，其毒副作用較其他免疫制劑低，更為安全，在臨床上已較為廣泛地用于狼瘡性腎炎、、腎病綜合征、紫癜性腎炎等疾病，尤其是難治性紫癜性腎炎，但關(guān)于MMF治療HSPN的研究和認(rèn)識(shí)目前尚未統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，許多臨床醫(yī)生對(duì)于此藥也是各抒己見，如具體適應(yīng)證、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、藥物劑量及監(jiān)測(cè)以及在治療過程中的不良反應(yīng)等問題仍有待闡明，尤其是在治療過程中MMF對(duì)患兒的不良反應(yīng)需進(jìn)一步研究；與此同時(shí)該藥能否作為治療HSPN的常用藥，尚需多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以深入研究和驗(yàn)證。